第十二章 缺血-再灌注损伤
第十二章 缺血-再灌注损伤(病理生理学)
三、小肠的IRI
1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤 黄嘌呤酶活性高
缺血时产生大量自由基
粘膜损伤为主要特征: 上皮细胞损伤、炎性细胞浸
润、出血和溃疡
其它器官IRI
1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤表现为线粒 体的损伤，导致急性肾小管坏死
1978年Modry报道了肺再灌注综合征 肺气肿、肺水肿 肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀 骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤
再灌注时细胞外H+降低：胞内H+外排，Na+内流， 随后Na+外流并伴随Ca2+ 内流
28
(3)蛋白激酶C（PKC）活化的影响
PIP2
PLCβ
Gq
IP3
DG
NE
α1受体
PKC
H+
Ca2+
Na+ 3Na+
肌浆网释放Ca2＋
2、生物膜损伤
细胞膜通透性增加 线粒体和肌浆网膜损伤
（三）钙超载引起细胞损伤的机制
细胞膜结构损伤和破坏
活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化
【细胞膜损伤形式】 ▲膜结构破坏 膜脂质过氧化 膜不饱和性异常 ▲膜蛋白功能抑制 受体失活、泵失灵
信号传递障碍 ▲线粒体功能受损
ATP生成减少
膜流动性↓、通透性↑
■细胞内Ca2+超载（Ca2+ overload）
■DNA损伤和染色体畸变
胸腺嘧啶 5，6-双键
RNS
一氧化氮（NO）OO-产生
【 活 性 氧 】 （ reactive oxygen species, ROS）
单线态氧(˙02)及过氧化氢(H2O2)虽不是自由基，但氧 化 作 用 很 强 , 与 氧 自 由 基 共 同 称 为 活 性 氧 (reactive oxygen species, ROS)。
缺血再灌注损伤
（三）OFR的损伤作用 OFR的损伤作用
生物膜脂质过氧化（ 1、生物膜脂质过氧化（lipid peroxidation) 增强 （1）破坏膜的正常结构及功能 ） （2）间接抑制膜蛋白功能 ） 3）促进OFR及其它生物活性物生成 （3）促进OFR及其它生物活性物生成 （4）减少ATP生成 ）减少 生成
（二）影响因素
1、 缺血时间 过长过短都不易发生 不同动物不同器官差异 、 缺血时间: 过长过短都不易发生;不同动物不同器官差异 2、 侧枝循环 易形成者不易发生 、 侧枝循环: 3、 需氧程度 心\脑易发生 、 需氧程度: 脑易发生 4、 再灌注条件 高温 高压 高钠 高钙可诱发 高压\高钠 、 再灌注条件: 高温\高压 高钠\高钙可诱发
间接激活Na （3）PKC间接激活 +-Ca2+交换蛋白 ） 间接激活
肾上腺素能受体激活G蛋白 如α1肾上腺素能受体激活 蛋白 肾上腺素能受体激活 蛋白-PLC →H /Na +交换激活
+
2. 生物膜损伤
（1）细胞膜损伤 → 钙内流↑ ） 钙内流↑ 膜屏障作用↓ 膜屏障作用↓ Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解 激活磷脂酶， FR使细胞膜脂质过氧化 使细胞膜脂质过氧化 （2）线粒体受损 → ATP↓ ） ↓ （3）肌浆网膜受损 → 摄取钙↓ ） 摄取钙↓
黄嘌呤氧化酶（XO） 1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
XO的作用： 的作用： 的作用 次黄嘌呤+O 次黄嘌呤 2
黄嘌呤+ 黄嘌呤 O·-2 +H2O2 ↓XO 尿酸+ 尿酸 O·-2 +H2O2 氧自由基的生成需要三个条件： 氧自由基的生成需要三个条件： XO OH· 次黄嘌呤 O2 XO
第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析
|第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。
本章为第十二章缺血-再灌注损伤。
本章考点剖析有重点难点、名词解释（13）、简述题（5）、填空题（7）。
适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。
目录第十二章缺血-再灌注损伤第一节原因及条件第二节发生机制第三节功能代谢变化^第四节防治的病理生理基础重点难点掌握：缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超载引起缺血再灌注损伤的机制。
熟悉：炎症反应过度激活引起缺血-再灌注损伤的机制；缺血-再灌注损伤时心脑功能代谢的变化。
了解：缺血-再灌注损伤时其他器官缺血-再灌注损伤的变化；缺血-再灌注损伤的原因及条件；缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础。
一、名词解释（13）1、缺血-再灌注损伤：|是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。
2、缺血预适应：是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。
3、氧反常：是指预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。
4、钙反常：是指以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。
5、pH反常：.是指再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。
6、活性氧：是指由氧组成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质。
缺血-再灌注损伤
机制:
内皮素 （ET） ↑ 一氧化氮（NO）↓
血栓素A2（TXA2）↑
前列环素（PGI2）↓
后果:
有助于无复流现象的发生，加重组织损伤
（3）微血管通透性增高
机制：可能与白细胞释放的某些炎性介质有关
后果：①引发组织水肿
②导致血液浓缩，有助于形成无复流现象
③有利于中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，
直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤
(三)心肌超微结构变化
肌原纤维结构破坏 (出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解) 线粒体损伤 (极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、 基质内致密物增多)
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二、脑缺血-再灌注损伤的变化 (一)脑能量代谢变化
ATP等均在短时间内减少 cAMP含量增加
cGMP含量下降
（二）脑氨基酸代谢变化
诊断: 心肌梗塞 问题:
1、为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
2、如何防治？
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3、核酸及染色体破坏 染色体畸变
核酸碱基改变
DNA断裂
（四）判断指标
O2-、OH· 1O2、H2O2 、
XO
MDA ( LPO )
SOD、CAT、GSH-PX VitC、VitE、 VitA
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二、钙超载
（一）钙超载的概念
钙超负荷
calcium overload CO
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多 并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
膜磷脂降解→线粒体膜受损→ATP生成↓→细胞膜、 肌浆网Ca2+ 泵功能障碍→胞浆Ca2+↑
（三）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
1、激活XO→OFR生成↑ 2、激活ATP酶→加重细胞内酸中毒 3、激活PL→膜磷脂降解→直接造成生物膜受损
第十二章 缺血-再灌注损伤(2012级本科)
细胞膜分解 (+) 白三烯
再 灌 注 期
O2
O2
NADPH氧化酶
O2 O2
_.
O2
呼吸爆发
O2
3.线粒体膜损伤
缺血缺氧使ATP减少，Ca2+进入线粒体增多，氧化磷酸化功能 障碍，电子传递链受损，经4价还原形成的水减少，而经单电 子还原生成氧自由基增加。
二.细胞内钙超载
细胞内Ca2+的稳态调节
[Ca2+]i:10-7M
Ca 2+
Ca2+ 结合蛋白
Ca2+ Ca2+
Ca2+
[Ca2+]e：
10-3M
Ca2+泵
Ca2+
Ca2+泵
Ca2+泵
线粒体
肌浆网
Na+
Na +-Ca 2+ 交换蛋白
简史
认识就从这简单现象开始
1９５５年，Sewell 结扎狗冠状动脉后一 段时间，解除结扎， 恢复血流，动物室颤 而死亡.
１９６０年，Jennings第一次提 出心肌缺血-再灌注损伤的概念
在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重
心脏介入手术
经皮冠状动脉腔内
放置支架
成形术（PTCA）
冠脉支架置入前后
1967年，Bulkley 和 Hutchins发现冠脉血管再 通后的病人发生心肌细胞 反常性坏死。
ห้องสมุดไป่ตู้念
缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）：
2.蛋白质功能抑制 （1）直接抑制：
缺血-再灌注损伤
无复流
（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用 1. 阻塞微循环 恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无 复流现象。 2. 释放活性氧 在自由基学说中，白细胞呼吸爆发会释放超氧阴离子、过氧化 氢、次氯酸等活性氧。 3. 释放各种颗粒成分 白细胞活化后将释放许多颗粒成分，包括酶性成分和非酶性成分 4. 产生各种细胞因子
缺血造成细胞膜外板与糖被分离，使细胞膜对钙的通透性↑↑ ；
细胞内Ca2+ ↑又可激活磷脂酶，使膜磷脂降解，细胞膜通透性↑
疏松、膜磷脂降解、OFR
3. 线粒体受损 4.肌浆网膜损伤 5. 儿茶酚胺增多
通过α -R激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3），导致 内质网/肌浆网上钙通道开放，使细胞内钙库释放钙。
（2）膜蛋白功能受抑 间接抑制钙泵、钠泵及Na+/Ca2+交换系统
抑制膜受体、G蛋白与效应器的偶联，引起细 胞信号转导功能障碍
（3）促自由基及其他生物活性物质生成 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
2. 细胞成分交联 脂质-蛋白质-胶原
蛋白质-蛋 白质交联 二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
蛋白质 断裂
活性氧
2 .脂性自由基： 氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后 生成的中间产物 种类： 烷自由基（L· ） 烷氧基（LO· ） 烷过氧基（LOO· ） 3.其它: Cl· 、CH3 · 、NO ·
自由基性质活泼，具有强烈的引发 脂质过氧化作用
（二）氧自由基的生成与清除
- 的来源： 1. O· 2 （1）线粒体 （2）某些物质自然氧化 儿茶酚胺、血红蛋白等 （3）酶催化 黄嘌呤氧化酶 （4）毒物作用于细胞 CCL4 百草枯（除草剂）
经典：中国医科大学病理生理学第九版课件12-第十二章-缺血-再灌注损伤
细胞膜脂质过氧化，炎症介质生成增多，使细胞进一步损伤， 加重脑水肿、颅内高压
3. 钙超载的作用
激活多种蛋白酶可降解细胞骨架，磷脂酶破坏细胞膜，引起线 粒体损伤
第四节
防治的病理生理基础
病理生理学（第9版）
1. 尽早恢复血流与控制再灌注条件 2. 清除与减少自由基、减轻钙超载 3. 应用细胞保护剂与抑制剂 4. 激活内源性保护机制
病理生理学（第9版）
一、自由基生成增多
（三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
3. 黄嘌呤氧化酶形成增多
黄嘌呤氧化酶催化ROS生成增多
病理生理学（第9版）
一、自由基生成增多
（三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
4. 儿茶酚胺自身氧化增加
应激反应，交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺，自氧化可产生大量的氧自由基
1
第十二章
缺血-再灌注损伤
作者 : 张颖
单位 : 昆明医科大学
目录
第一节 原因及条件 第二节 发生机制 第三节 功能代谢变化 第四节 防治的病理生理基础
重点难点
掌握 缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、 钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超 载引起缺血再灌注损伤的机制
熟悉 炎症反应过度激活引起缺血-再灌注损伤的机制；缺血-再灌 注损伤时心脑功能代谢的变化
了解 缺血-再灌注损伤时其他器官缺血-再灌注损伤的变化；缺血再灌注损伤的原因及条件；缺血-再灌注损伤防治的病理生理 基础
第一节
原因及条件
病理生理学（第9版）
概述
➢ 缺血性损伤（ischemic injury） 由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤
缺血再灌注损伤机制
PARALLEL研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究。 PARALLEL研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究。该研究入 研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究 选903例稳定性心绞痛患者，在β受体阻滞剂的基础上随机加用曲美他 903例稳定性心绞痛患者， 例稳定性心绞痛患者 嗪或长效硝酸酯（硝酸异山梨酯）治疗12周 嗪或长效硝酸酯（硝酸异山梨酯）治疗12周，结果联合曲美他嗪组每周 12 心绞痛次数较基线时显著降低75.9%， 心绞痛次数较基线时显著降低75.9%，每周硝酸甘油用量较基线时显著 75.9% 降低78.8%，且显著低于联用硝酸酯组。 降低78.8%，且显著低于联用硝酸酯组。 78.8%
结
果
1.显著降低心绞痛发作次数(75.9％ 61.6％，p<0.0001） ％，p<0.0001 1.显著降低心绞痛发作次数(75.9％比61.6％，p<0.0001） 2.减少硝酸甘油用量(78.8％ 63.2％，p<0.0001） ％，p<0.0001 2.减少硝酸甘油用量(78.8％比63.2％，p<0.0001） 3.联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强，尤其对60岁以 3.联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强，尤其对60岁以 联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强 60 上的患者及糖尿病患者 4.曲美他嗪组对稳定型心绞痛患者的生活质量的 4.曲美他嗪组对稳定型心绞痛患者的生活质量的 改善更佳 5.曲美他嗪组不良反应发生率显著降低。 5.曲美他嗪组不良反应发生率显著降低。 曲美他嗪组不良反应发生率显著降低
因缺血、 生成减少， 因缺血、缺氧使 ATP 生成减少，钙离子进入细胞 增多，使细胞膜损伤，以及线粒体功能受损。 增多，使细胞膜损伤，以及线粒体功能受损。 1.再灌注时，氧气的增多，就会生成大量的氧自由 1.再灌注时，氧气的增多，就会生成大量的氧自由 再灌注时 基。由于线粒体功能此时尚未恢复，所以对于氧自由基 由于线粒体功能此时尚未恢复， 的 清除能力不足，导致氧自由基增多。氧自由基的增 清除能力不足，导致氧自由基增多。 多，就会对膜磷脂造成损伤，包括细胞膜，细胞器膜 就会对膜磷脂造成损伤，包括细胞膜， 如线粒体膜，溶酶体膜，内质网膜等等的损伤， 如线粒体膜，溶酶体膜，内质网膜等等的损伤，会进 一步损伤细胞。同时氧自由基的增多还会对蛋白质， 一步损伤细胞。同时氧自由基的增多还会对蛋白质， 核酸及细胞外基质造成损伤，从而加重了细胞的凋亡 加重了细胞的凋亡。 核酸及细胞外基质造成损伤，从而加重了细胞通透性增强， 2.再灌注时，由于细胞膜的损伤，通透性增强，使大量的 再灌注时 钙离子顺浓度梯度内流，造成细胞内钙超载 钙超载； 钙离子顺浓度梯度内流，造成细胞内钙超载；同时线 粒体功能的障碍，ATP生成减少， 粒体功能的障碍，ATP生成减少，肌膜及肌浆网膜钙泵 生成减少 功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙，致使 功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙， 细胞浆中游离钙浓度增加而进一步造成钙超载。 细胞浆中游离钙浓度增加而进一步造成钙超载。而钙 超载会进一步加重细胞的凋亡。 超载会进一步加重细胞的凋亡。 加重细胞的凋亡
第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析
第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。
本章为第十二章缺血-再灌注损伤。
本章考点剖析有重点难点、名词解释（13）、简述题（5）、填空题（7）。
适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。
目录第十二章缺血-再灌注损伤第一节原因及条件第二节发生机制第三节功能代谢变化第四节防治的病理生理基础重点难点掌握：缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超载引起缺血再灌注损伤的机制。
熟悉：炎症反应过度激活引起缺血-再灌注损伤的机制；缺血-再灌注损伤时心脑功能代谢的变化。
了解：缺血-再灌注损伤时其他器官缺血-再灌注损伤的变化；缺血-再灌注损伤的原因及条件；缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础。
一、名词解释（13）1、缺血-再灌注损伤：是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。
2、缺血预适应：是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。
3、氧反常：是指预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。
4、钙反常：是指以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。
5、pH反常：是指再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。
6、活性氧：是指由氧组成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质。
7、自由基：指外层电子轨道上含有单个未配对电子的原子、原子团或分子的总称。
缺血-再灌注
基底膜部分缺失、质膜破坏，肌原纤维结构 破坏，线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形 成等 ，甚至出血、坏死(不可逆损伤)
二. 脑缺血-再灌注损伤变化
缺血→ATP↓→乳酸↑→细胞内酸中毒
钠、钙内流→细胞水肿
自由基↑、兴奋性氨基酸↑、钙超载
机制：
炎症反应过度激活
脑水肿、 脑细胞
坏死
(二)自由基（OFR）的生成与清除 1. OFR生成
（1）氧化磷酸化过程中单电子还原：生理情况下
O2·-其他活性氧或氧自由基产生的基础
病理情况下：
Fe2+ Cu2+，O·2-与H2O2反应— OH·，Fenton型Haber Weiss反应
(二)自由基（OFR）的生成与清除 ·
1. OFR生成 （2）其他反应中 生成：
认识最早、研究最多的是心脏。
第一节 原因及条件
一. 原因
1.组织器官缺血后恢复血液供应； 2.某些医疗技术的应用：
冠脉搭桥、溶栓疗法等； 3.体外循环下心脏手术，心、脑复苏等
归纳
1、严重病理过程（综合征）
（1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等 （2）休克、ARDS、挤压综合征等
2、新医疗技术的应用
二. 常见条件
ATP↓ ↓
钙泵↓ ↓
胞内钙↑
3）内质网膜损伤
自由基、膜磷脂分解→内质网膜损伤→钙泵↓ →胞内钙↑
(二) 钙超载引起机体损伤的机制★
1、能量代谢障碍
钙超载→线粒体大量摄取Ca2+→形成磷酸钙 沉积→ATP↓，又损伤膜→加重能量代谢障碍
2、细胞膜及结构蛋白分解
钙超载引起缺血-再灌注损伤
(二) 钙超载引起机体损伤的机制★
缺血-再灌注损伤及预处理的保护机制
（2）缺血-再灌注时氧自由 基生成增多的机制
线粒体 (Mitochondria) 黄嘌呤氧化酶 (Xanthine Oxidase) 中性粒细胞 (Neutrophils)
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
cells and neutrophils)
1.自由基 (Free radicals)
指在外层电子轨道含有一个或 多个不配对电子的原子、原子团或 分子的总称 。
为表达不配对电子，常常在其 分子式后上方加一个点如(R·) 。
(1)自由基的种类
氧自由基(oxygen free radical) 脂质自由基(lipid radical, L•) -· 氯自由基 (Cl•) 气体自由基 (一氧化氮nitric oxide, NO) 甲基自由基(CH3•) 过氧亚硝基(ONOO-)
缺血不但减少了细胞的氧供应， 而且造成糖酵解底物缺乏和乳酸等代 谢产物清除减少。
急性缺血期
心脏pH从7.2降到6.5
酸中毒加重细胞代谢紊乱和功能 障碍，并促进细胞坏死和凋亡。
4. 心肌舒缩功能障碍
正常： 心肌能量的85% 心肌收缩
15% 膜的离子转运 和蛋白质合成
缺血： ATP生成减少 心肌钙转运异常 蛋白磷酸化障碍 心肌舒缩功能降低
Becker LB. Cardiovas Res 61 (2004)： 461– 470
研究历史
1955年Sewell报道结扎狗冠状动脉后，如突 然解除结扎恢复血流出现室颤
1960年Jennings提出心肌再灌注损伤的概念 1968年Ames报道脑缺血-再灌注损伤 1972年Flore报道肾缺血-再灌注损伤 1978年Modry报道肺缺血-再灌注损伤 1981年Greenberg报道肠缺血-再灌注损伤
病理生理学总结：缺血-再灌注损伤
缺血-再灌注损伤一、概述1.缺血性疾病心脏：冠心病、心肌梗死脑：脑血管痉挛、脑血管狭窄，脑梗塞四肢：血栓，骨折，长期卧床，血栓闭塞性脉管炎外伤：骨折，休克，DIC手术：止血带（骨科手术，整形手术）2.骨折骨折使某一骨折段的血液供应被破坏，而发生该骨折段的缺血性坏死。
由于股骨头动脉血供缺乏丰富的侧枝循环，当股骨头颈骨折移位明显、血管损伤后常引起股骨头缺血性坏死。
3.骨筋膜室综合征骨筋膜室内的肌肉和神经因急性缺血而产生的一系列早期症状和体征。
常由创伤骨折的血肿和组织水肿使其室内内容物质体积增加或外包扎过紧，局部压迫使骨筋膜室容积减小而导致骨筋膜室内压力增高所致。
4.治疗手段改进溶栓治疗介入：PCI动脉搭桥术休克治疗的进步体外循环断肢再植器官移植eg 心脏介入治疗股动脉或桡动脉穿刺，将带有球囊的导管放入血管，将球囊送到冠状动脉狭窄病变合适位置，加大球囊内压力，使其扩张并压迫动脉壁上的粥样硬化斑块。
经预扩张后，将金属支架送到病变处，支撑在冠状动脉内的狭窄病变处，使狭窄或塌陷的血管向外扩张，达到血管重建的目的。
5.缺血再灌注历史1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡1960年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后病人发生心肌细胞反常性坏死1968年，Ames报道了脑缺血-再灌注损伤现象1972年，Flore报道了肾缺血-再灌注损伤现象1978年，Modry报道了肺缺血-再灌注损伤现象1981年，Greenberg报道了肠缺血- 再灌注损伤现象二、缺血-再灌注损伤的原因和影响因素缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血-再灌注损伤1.原因1.1 组织器官缺血后恢复血液供应如休克治疗后微循环的再灌注、心脏骤停后心肺复苏等1.2 新医疗技术的应用如PCI（经皮冠状动脉介入手术）、溶栓疗法、断肢再植等2.影响因素2.1 缺血时间（首要因素）过短——功能恢复过长——坏死不同动物、不同器官发生IRI的缺血时间不同阻断狗冠状动脉左旋支15-20min，心肌IRI的发生率很高；而在15min以内或40min以上再灌注，心肌IRI均较少发生。
病毒生理学练习题第12章缺血再灌注损伤
第12章缺血-再灌注损伤一、选择题【Ａ型题】1．缺血-再灌注损伤是指．Ａ．缺血后引起的损伤 D．缺血基础上恢复血流后损伤反而加重Ｂ．在灌注后引起的损伤E．以上都不是Ｃ．缺血后恢复血流引起的后果[答案] Ｄ[题解] 缺血基础上再灌注以恢复血流，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤，这称为缺血—再灌注损伤。
2．下列哪一种情况不会发生缺血-再灌注损伤？Ａ．输血输液后D．冠脉搭桥后Ｂ．溶栓疗法后E．体外循环后Ｃ．器官移植后[答案] A[题解] 缺血-再灌注损伤发生在先缺血后灌注的情况，输血输液前可有缺血或不缺血情况，而其余4种均有先缺血后再灌注的情况，因此可发生缺血-再灌注损伤。
3．下列哪一种因素不会影响缺血-再灌注损伤的发生？Ａ．缺血时间的长短D．组织的营养状态Ｂ．组织侧枝循环有无E．电解质浓度Ｃ．对氧需求的高低[答案] D[题解] 缺血时间长短、侧枝循环有无、对氧需求高低和电解质浓度均能影响缺血-再灌注损伤的发生。
组织的营养状态与缺血-再灌注损伤发生无明显相关。
4．下列哪一种因素是缺血-再灌注损伤发生的主要机制？Ａ．钙超载D．高能磷酸化合物缺乏Ｂ．自由基作用E．无复流现象Ｃ．白细胞作用[答案] Ｂ[题解] 上述5种都参与缺血-再灌注损伤的发生机制，但其中最重要的机制为自由基作用，因自由基可促进钙超载，胞浆内游离钙增加又可加速自由基的产生，血管内皮细胞和中性粒细胞又可作为缺血-再灌注时自由基的重要来源。
5．自由基是指Ａ．极易被电离的原子、原子团和分子。
Ｂ．极易起氧化还原反应的原子、原子团和分子。
C．具有单价的原子、原子团和分子。
Ｄ．外层轨道上具有配对电子的原子、原子团和分子。
Ｅ．外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。
[答案] E[题解] 自由基是指外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。
6．自由基不包括A．O2-．D．Cl•B．OH•E．LOO•C．1O2[答案] C[题解] O2-．属氧自由基，Cl•为氯自由基，LOO•为烷过氧自由基；1O2为单线态氧，是一种激发态氧，易氧化不饱和脂肪酸，与H2O2均属活性氧。
经典：中国医科大学病理生理学第九版课件12-第十二章-缺血-再灌注损伤
病理生理学（第9版）
二、钙超载
生理情况下，细胞内游离Ca2+浓度 约为0.1µmol/L，细胞外游离Ca2+浓度约 为1.0mmol/L， 细胞膜内外Ca2+浓度相 差1万倍
细胞Ca2+转运模式图
①电压依赖性钙通道；②细胞膜钙通道；③Na+/Ca2+交换； ④胞质结合钙；⑤线粒体；⑥内质网；⑦细胞膜结合钙
3.体外循环条件下的心脏手术、肺血栓切除术，心肺复苏、脑复苏等
病理生理学（第9版）
二、常见条件
1.缺血时间 2.侧支循环 3.需氧程度 4.再灌注的条件
第二节
发生机制
病理生理学（第9版）
1
自由基 生成增多
缺血-再灌注损伤的 发生机制
2
钙超载
3
炎症反应 过度激活
病理生理学（第9版）Βιβλιοθήκη 一、自由基生成增多1
第十二章
缺血-再灌注损伤
作者 : 张颖
单位 : 昆明医科大学
目录
第一节 原因及条件 第二节 发生机制 第三节 功能代谢变化 第四节 防治的病理生理基础
重点难点
掌握 缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、 钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超 载引起缺血再灌注损伤的机制
病理生理学（第9版）
一、自由基生成增多
（三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
3. 黄嘌呤氧化酶形成增多
黄嘌呤氧化酶催化ROS生成增多
病理生理学（第9版）
一、自由基生成增多
（三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
4. 儿茶酚胺自身氧化增加
应激反应，交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺，自氧化可产生大量的氧自由基
缺血-再灌注损伤
白细胞介导IRI的分子机制
微血管损伤
微血管内血液流变学改变 — 无复流现象
是指解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流 灌注的反常现象。
炎症反应失控 机械阻塞作用
第三章 IRI的机体功能和代谢变化
➢ 心肌IRI的变化 ➢ 脑IRI的变化 ➢ 其他脏器IRI的变化
1.心肌IRI的变化
心肌IRI主要包括心律失常、心肌发生可逆性收缩功能 的异常改变以及心肌细胞结构与代谢的异常变化。
缺血-再灌注损伤的概念
多数情况下，血液再灌注可使缺血的组织器 官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病 情好转康复；但某些情况下，血液再灌注不仅不 能使缺血的组织器官功能恢复，反而加重组织、 器官的功能障碍和结构损伤，甚至发生不可逆性 损伤,尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血再灌注损伤。
第一章 原因和影响因素
O2
2e 2H+
O2
4e 4H+
H2O2 2H2O
▲ O2·的生成
e
O2
-
线粒体
自然氧化 酶氧化
O2·
毒物 电离辐射
▲OH•的生成
O2·+ H2O2
H2O 均裂
Fe2+
O2 + OH• + OH+
OH• + H• ； H2O 异裂
H+ + OH‒
自由基的清除
酶性清除剂
▲ 超氧化物岐化酶（SOD） ▲ 过氧化氢酶(CAT)
DNA损伤和染色体畸变
其他：
介导一系列促使IRI发生的重要事件，比如：炎症因子的释放；一氧化氮 降低；促进黏附分子的表达，从而进一步增加中性粒细胞和血管内皮的 黏附作用。
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第十二章缺血-再灌注损伤
一、名词解释
1. 缺血性损伤：因组织血液灌流量减少造成的细胞损伤。
2. 缺血再灌注损伤：指在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象，简称再灌注损伤。
3. 氧反常：组织器官或培养细胞经过定时间的低氧后，再恢复正常氧供应，反而使组织细的损伤更趋严重的现象。
4. 钙反常：用无钙溶液灌流组织器官后，再用含钙溶液壠流,组织细胞损伤反而加重的现象。
5. 自由基: 是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。
6. 氧自由基：指由氧诱发的自由基，例如超氧阴离子( )和羟自由基(0H· )。
7. 活性氧：指一类由氧形成的、化学性质较基态氧活发的含氧物质，包括氧自由基和非自由基含氧物质。
8. 呼吸爆发: 再灌注组织重新获得氧供应的短时间内，微活的中性粒细胞耗氧量显著增加,产生大量氧自由基,又称为氧爆发，这是再灌注时自由基生成的重要途径之一。
9. 膜脂质过氧化: 自由基与膜内多价不饱和脂肪酸作用使之发生过度氧化，造成不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调从而使磷脂膜的功能与结构发生改变。
10. 钙超载: 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多,并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。
11. 无复流现象: 缺血组织恢复血流后，部分缺血区并不能得到充分血液施流的现象。
12. 再灌注性心律失常: 在心肌再灌注过程中出现的心律失常，以室性心律失常如心动过速和心室颤动最为多见，是造成猝死的重要原因。
13. 心肌顿抑: 遭受短时间可逆性缺血损伤的心肌,在流恢复或基本恢复后一段时间内出现的暂时性收缩功能降低。
二、简答题
1、简述缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制?
①黄嘌呤氧化酶的形成增多，催化次黄嘌岭、黄嘌呤产生氧自由基；
②中性粒细胞聚集及激活，摄入的氧经细胞内NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化形成氧自由基；
③线粒体功能受损，氧经单电子还原形成氧自由基；
④儿茶酚胺增加和氧化产生氧自由基。
2、简述缺血与再灌注受损细胞内钙超载的机制？
缺血-再灌注时的钙超载主要发生再灌注早期，主要是由于钙内流增加，其机制为:
①Na' /Ca''交换反向转运增强:缺血再溜注时细胞内高Na'高H'、PKC激活可直接或间接激话Na' /Ca''交换蛋白反向转运，可将大量Ca''运入胞浆；
②生物膜损伤:细胞膜、线粒体及肌浆网膜损伤，导致膜通透性增加、ATP生成减少和肌浆网Ca''泵失灵，可使钙内流增加和细胞膜、肌浆网Ca''转运功能障碍，促进钙超载的发生。
3、为什么再灌注时纠正酸中毒的速度不宜过快?
再灌注时纠正酸中毒的速度过快，组织间液H'浓度迅速下降，而细胞内H'浓度仍然很高，使细胞内外形成PH梯度差，由于Na'-H'交换，使细胞内Na'增加，后又通过Na' -Ca"交换而使细胞外钙大量内流，造成细胞内钙超载。
所以，再灌注时纠正酸中毒的速度不宜过快。
4、简述白细胞介导缺血-再灌注时微血管损伤的机制?
①微血管内血液流变学改变:激活的中性粒细胞表达粘附分子，使其流动减慢甚至与内皮细胞发生粘附，极易嵌顿、堵塞微循环血管，易形成无复流；
②微血口径的改变:血管内皮细胞肿胀和缩血管物质(内皮素、血栓素A2等)释放，可导致管腔狭窄；
③微血管通透性增高:白细胞产生和释放自由基和炎症介质，可造成微血管通透性增高。
5、简述心肌无复流现象的发生机制?
①激活的中性粒细胞表达粘附分子，使其流动减慢甚至与内皮细胞发生粘附，极易嵌顿、堵塞微循环血管，易形成无复流；
②血管内皮细胞肿胀和缩血管物质(内皮素、血栓素A2等)释放，导致微血管管腔狭窄；
③血小板栓子和微血栓形成，阻碍血流灌注；
④自由基和炎症介质造成微血管通透性增高，引起的间质水肿和血液浓缩，进一步压迫微血管，加重无复流。
6、应如何控制再灌注条件才能减轻再灌注损伤?
再流注时采用低压、低流、低温、低pH、低钠和低钙可减轻再灌注损伤。
其机制是：
①低压、低流速灌注可避免原缺血组织中氧和液体量急剧增高而产生大量自由基及引起组织水肿；
②适当低温灌注有助于降低缺血组织代谢率，减少耗氧量和代谢产物的堆积；
③低钙液灌注可减轻因钙超载所致的细胞损伤；
④低钠液灌注有利于细胞肿胀的减轻；
⑤高钾液滥注能减轻因再灌注引起的原缺血组织大量钾的丢失程度。
三、论述题
1. 试述缺血再灌注时由黄嘌呤氧化酶系统产生氧自由基增多机制。
缺血一再灌注:指在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。
机制:
缺血是由于ATP减少，钙泵功能障碍，Ca''进入细胞激活，Ca''依赖性蛋白水解酶使XD（黄嘌呤脱氢酶）大量转变为XO （黄嘌呤氧化酶）另一方面因氧分压降低，ATP依次为ADP 、AMP和次黄嘌呤，以致缺血组织内次黄嘌呤大量堆积，再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄飘亮转变为尿酸的两步反应中，都以分子氧为电子接受体，从而产生大量的尿酸和过氧化氢。
因此，再灌注时，组织内OH·、过氧化氢等活性氧大量增加。
2、试述自由基引起缺血再灌注损伤的机制。
（p158）
自由基是在外层电子轨道上含有单不不配对电子的原子、原子团和分子的总称。
机制:
⑴. 膜脂质过氧化：细胞膜脂质双分子层对于维持膜结构完整及功能正常至关重要，自由基与不饱和脂肪酸作用引发脂质过氧化反应，使膜结构受损、功能障碍，引起以下损伤：①细胞及细胞器膜结构破坏：脂质过氧化使不饱和脂肪酸减少，以致不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调，细胞膜及线粒体、溶酶体等细胞器膜的液态性、流动性降低及通透性升高，可使细胞外Na'与Ca''内流增加，引起细胞水肿及钙超载。
②生物活性物质生成增多: 膜脂质过氧化可激活磷脂酶C和磷脂酶D，进一步分解膜磷脂，催化花生四烯酸代谢反应，生成多种生物活性物质如前列腺素、血栓素A2、LT等促进再灌注损伤；
③ATP生成减少: 线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制, ATP生成减少，细胞能量代谢障碍加重。
⑵. 蛋白质功能抑制：自由基与活性氧可与细胞结构蛋白和酶的疏基氧化形成二硫键，使氨基酸残基氧化，胞质及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物，直接损伤蛋白质
的功能，如离子通道蛋白或转运体功能抑制。
同时膜磷脂微环境的改变共同导致跨膜离子梯度异常，Na'、Ca''内流，细胞肿胀与Ca''超载。
脂质过氧化可抑制膜受体、G蛋白与效应器的耦联，引起细胞信号转导功能障碍。
③核酸破坏与DNA断裂：自由基可使核酸碱基羟化及DNA断裂，这种作用80％为OH·所致。
3.细胞内钙超载怎样引起再灌注损伤?（详见p161）
钙超载是指各种原因引起的细胞内钙含量异常增多，并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。
机制：
①能量代谢障碍；
②细胞膜及结构蛋白分解；
③加重酸中毒。
4、心脏缺血-再灌注后最易发生的心律失常类型是什么?试述其可能的机制。
（详见163）心脏缺血-再灌注后发生的心律失常称为再潜注性心律失常，最常见的类型是室性心律失常，如室性心动过速和室颤。
机制：
①再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性；
②延迟后除极，可造成传导减慢，触发多种心律失常；
③自由基及活性氧增多，改变心肌细胞膜的流动性，其离子的通透性，导致细胞离子通道发生改变，诱发心律失常；
④再灌注时内源性儿茶酚胺增多，激活心肌细胞α受体，Ca''进入细胞，自律性增高；
⑤K ATP激活；
⑥颤动阈降低。
5、试述心肌顿抑的发生机制?（详见p163）
心肌顿抑是指遭受短时间可逆性缺血损伤的心肌，在血流恢复或基本恢复后一段时间内出现的暂时性收缩功能降低的现象。
机制:①自由基爆发性生成；②细胞内钙超载；③炎症反应过度激活；④ATP减少；⑤心肌收缩蛋白的损伤。
ps : 文档为手打+识图可能出现错别字论述部分为自作答案仅供参考。