乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，随着化疗的广泛应用，乳腺癌患者出现耐药问题，限制了药物治疗的效果。
为了克服这一挑战，科研人员对乳腺癌的化疗药物耐药机制进行了深入研究。
化疗药物耐药是指乳腺癌细胞对药物的抗性增强，导致治疗效果降低或失效。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，目前研究主要集中在多种因素上，如基因突变、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等。
基因突变是乳腺癌药物耐药机制中的重要因素之一。
研究发现，某些细胞因子受体基因的突变会导致乳腺癌细胞对药物的耐药性增强。
例如，HER2阳性乳腺癌患者常常出现HER2基因突变，使得HER2受体对靶向药物的敏感性下降。
此外，BRCA1、BRCA2等基因的突变也与乳腺癌化疗药物耐药性相关。
肿瘤微环境也为乳腺癌细胞抵抗化疗药物提供了条件。
肿瘤组织中存在的低氧环境、富含细胞因子的炎症环境等都是导致耐药性产生的重要因素。
这些环境因素不仅促进了肿瘤细胞的生存和增殖，还引起了炎症反应，降低了化疗药物的疗效。
此外，肿瘤干细胞也是乳腺癌化疗药物耐药性的重要原因。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，能够在化疗过程中幸存下来，并通过激活特定的信号通路来产生抗药性。
乳腺癌患者中的肿瘤干细胞具有高度的耐药性，是导致药物治疗失败的主要原因之一。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，科研人员提出了一系列的应对策略。
首先，基于基因突变的耐药机制，研究人员开发出了新的靶向药物，如HER2抑制剂和PARP抑制剂，以增强对耐药乳腺癌的治疗效果。
其次，通过抑制肿瘤微环境中的炎症反应和肿瘤血管生成，可以增强化疗药物的疗效。
此外，研究人员还通过免疫治疗、肿瘤干细胞靶向治疗等方式来应对化疗耐药问题。
总之，乳腺癌的化疗药物耐药机制是一个复杂的问题，涉及多个因素的相互作用。
通过深入研究这些机制，可以为乳腺癌的治疗策略提供新的思路和方法。
未来，科研人员将继续努力，进一步揭示该领域的奥秘，为乳腺癌患者的治疗提供更为有效的方案。
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制引言肿瘤是世界范围内一大健康问题，对人类的生命造成了巨大威胁。
尽管现代医学取得了重大突破，但肿瘤的治疗仍然面临着困难和挑战。
其中一个主要问题就是抗肿瘤药物的治疗耐药性，即患者在接受抗肿瘤治疗后，药物对肿瘤细胞的有效杀伤作用降低或完全失效。
本文将深入探讨抗肿瘤药物的治疗耐药性机制。
一、遗传性耐药1.1 基因突变基因突变是导致抗肿瘤药物治疗耐药性形成的一个主要机制。
在患者接受化学治疗时，某些癌细胞中会发生基因突变，使得它们对特定抗癌药物失去敏感性。
比如，乳腺癌患者常见的HER2阳性转移癌，在使用赫赛汀进行靶向治疗时，可能会出现激酶结构域的突变，使得药物对HER2蛋白产生失去作用的影响。
1.2 基因放大除了基因突变外，肿瘤细胞中某些重要的抗癌基因也可能发生放大。
这种基因放大能够增加该基因表达，从而提供更多的靶点供抗肿瘤药物作用。
比如，HER2阳性乳腺癌患者往往存在HER2基因的放大现象，这意味着更多的受体可以与抗癌药物结合，从而导致治疗耐药性的发展。
1.3 药物转运通道异常在真核生物细胞中存在许多跨膜转运蛋白质，它们可以通过改变药物在细胞内外间的分布、代谢和泵出来调节抗肿瘤药物的有效浓度。
比如ABCB1 (MDR1/P-gp)是一种常见的跨膜转运蛋白，在肿瘤细胞内过度表达该蛋白后会导致许多结构不同、机制各异的化学类似物降低对该类药物的敏感性，最终导致耐药性的发展。
二、非遗传性耐药2.1 肿瘤微环境的改变除了遗传因素外，肿瘤微环境的改变也对抗肿瘤药物的治疗效果产生重要影响。
肿瘤微环境中存在许多细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等，在治疗过程中这些细胞可能分泌一系列因子与抗肿瘤药物相互作用并改变其药理学特性，从而减轻抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤作用。
2.2 癌基因启动子甲基化癌基因启动子甲基化是一种表观遗传调控机制，它通过永久性关闭基因转录来参与肿瘤发生和进展。
在某些情况下，这种启动子甲基化可以影响到一些依赖于该基因转录产物敏感性而发挥作用的抗癌药物。
乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此
乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此获得性耐药又称继发性耐药、适应性耐药、逃逸性耐药，是乳腺癌内分泌治疗的主要难题，其潜在的分子机制尚不明确。
2020年5月18日，英国《自然》旗下《细胞生物学》在线发表美国德克萨斯大学毕明君、张钊、刘志杰、陈丽珍、贝勒医学院、加利福尼亚大学、法国巴黎文理研究大学居里学院、复旦大学附属肿瘤医院江一舟、龚悦、邵志敏等学者的研究报告，探讨了乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子机制。
该研究利用现有的乳腺癌细胞模型，证实内分泌治疗耐药与表现型可塑性增强密切相关：•管腔样或上皮样（表现为激素受体阳性）分化基因表达减少•基底样或间质样（大多数表现为三阴性）浸润基因表达增加同样，对于临床乳腺肿瘤和内分泌治疗耐药患者来源异种移植肿瘤，发现相似的基因表达变化。
根据机制分析，雌激素受体α与GATA3和AP1等其他致癌转录因子对分化的相互作用，可以促进全基因组转录增强子重编程，获得或失去其分化前的功能，从而显著改变了乳腺癌的转录程序。
根据功能分析，通过多种乳腺癌细胞培养物和异种移植模型，证实了GATA3和AP1对于重组转录增强子染色质分布和调节乳腺癌表现型的协调作用。
因此，该研究结果表明，转录因子分化高级结构装配可以触发全基因组转录增强子重编程，从而引起基因转录发生转换，促进乳腺肿瘤表现型可塑性增强和内分泌治疗耐药。
其中，GATA3和AP1有望成为逆转乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的潜在靶点。
Nat Cell Biol. 2020 May 18. [Epub ahead of print]Enhancer reprogramming driven by high-order assemblies of transcription factors promotes phenotypic plasticity and breast cancer endocrine resistance.Mingjun Bi, Zhao Zhang, Yi-Zhou Jiang, Pengya Xue, Hu Wang, Zhao Lai, Xiaoyong Fu, Carmine De Angelis, Yue Gong, Zhen Gao, Jianhua Ruan, Victor X. Jin, Elisabetta Marangoni, Elodie Montaudon, Christopher K. Glass, Wei Li, Tim Hui-Ming Huang, Zhi-Ming Shao, Rachel Schiff, Lizhen Chen, Zhijie Liu.University of Texas Health Science Center at San Antonio, SanAntonio, TX, USA; Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA; University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX, USA; Institut Curie, PSL University, Paris, France; University of California at San Diego, La Jolla, CA, USA; University of California, Irvine, Irvine, CA, USA.Acquired therapy resistance is a major problem for anticancer treatment, yet the underlying molecular mechanisms remain unclear. Using an established breast cancer cellular model, we show that endocrine resistance is associated with enhanced phenotypic plasticity, indicated by a general downregulation of luminal/epithelial differentiation markers and upregulation of basal/mesenchymal invasive markers. Consistently, similar gene expression changes are found in clinical breast tumours and patient-derived xenograft samples that are resistant to endocrine therapies. Mechanistically, the differential interactions between oestrogen receptor α and other oncogenic transcription factors, exemplified by GATA3 and AP1, drive global enhancer gain/loss reprogramming, profoundly altering breast cancer transcriptional programs. Our functional studies in multiple culture and xenograft models reveal a coordinated role of GATA3 and AP1 in re-organizing enhancer landscapes and regulating cancer phenotypes. Collectively, our study suggests that differential high-order assemblies of transcription factors on enhancers trigger genome-wide enhancer reprogramming, resulting in transcriptional transitions that promote tumour phenotypic plasticity and therapy resistance.DOI: 10.1038/s41556-020-0514-z。
乳腺癌内分泌治疗药物
乳腺癌内分泌治疗药物乳腺癌内分泌治疗药物：抗癌新进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，对女性的身心健康造成了严重威胁。
随着医学研究和进展的不断推进，内分泌治疗成为乳腺癌治疗中的重要一环。
本文将介绍乳腺癌内分泌治疗药物的研发历程、作用机制以及应用情况。
一、内分泌治疗药物的研发历程内分泌治疗药物是指通过干扰雌激素的作用来达到抗癌作用的药物。
早在20世纪60年代，医学界就发现乳腺癌患者中存在着雌激素受体阳性的情况。
于是，科学家们开始尝试寻找能够影响雌激素生物合成和效应的药物来治疗乳腺癌。
经过数十年的研究和发展，内分泌治疗药物逐渐从抗雌激素药物扩展到激素代谢调控药物和靶向治疗药物。
美国食品药品监督管理局（FDA）相继批准了多种内分泌治疗药物，为乳腺癌患者带来曙光。
二、内分泌治疗药物的作用机制内分泌治疗药物主要通过以下几种机制来抑制乳腺癌的生长和扩散：1. 阻断雌激素合成：雌激素合成是乳腺癌生长的重要驱动力之一。
通过使用雌激素合成抑制剂，可以有效降低体内雌激素水平，从而防止乳腺癌的生长和进展。
2. 抑制雌激素受体：乳腺癌细胞中出现的雌激素受体阳性使得细胞对雌激素过度敏感，导致乳腺癌发生和发展。
内分泌治疗药物可以阻断雌激素受体的活性，减少乳腺癌细胞对雌激素的依赖性，从而达到抗癌的效果。
3. 靶向其他信号通路：除了雌激素受体，乳腺癌的发生和发展还与其他多种信号通路有关。
新一代的内分泌治疗药物可以通过靶向这些信号通路来进一步抑制乳腺癌的生长和扩散。
三、内分泌治疗药物的应用情况内分泌治疗药物在乳腺癌的治疗中起到了至关重要的作用。
目前，内分泌治疗药物主要应用于雌激素受体阳性的早期和转移性乳腺癌的治疗。
应用内分泌治疗药物的患者可以明显延长无复发期和总生存期。
常用的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、选择性雌激素降解酶抑制剂（SERDs）以及雌激素合成抑制剂（AI）。
SERMs类药物包括依西美坦和多柔比星，通过与雌激素受体结合来阻断雌激素的作用。
第3代芳香化酶抑制剂耐药机制及相应对策
有关 。此 外 Ｂ ｒｎ ａ ｅ等发 现 Ｅ 上 ９ ８核 苷酸 突 ｏ Ｒ一 ０
变 ， 致 Ｅ — ｄ ３ ３ 残 基 上 的 Ｌ ｓ ０ Ａｒ ， 通 过 导 Ｒ ０ ｙ３ ３ ｇ 可
Ｐ３ ／ ｋ 通 路 引起 对 阿那 曲唑 的耐 药 。这 一发 现提 ＩＫ Ａ ｔ
示 Ｅ —Ｏ 上 Ｋ ０ Ｒ 变 异 可 能 是 预 测 ＡＩ 否 有 效 的 Ｒ Ｌ ３３ ｓ是
—
过芳 香化 作用 转化 成 雌 酮 和 雌 二 醇 。绝 经 后 妇 女 的
雌 激 素 主 要 通 过 卵 巢 以外 的 组 织 如 脂 肪 、 脏 、 肉 、 肝 肌 毛 囊 等 经 芳 香 化 酶 将 雄 激 素 转 化 而 成 。 Ａ ｓ主 要 通 Ｉ
ｒｓｓａ ｔｔｍｏｓａｔｒ５ ｅ ｓｏ ｅ ｔ ｎ ） 发 现 该 ｅｉｔｎ ｕ ｒ ｆ ６ ｗｅ ｋ ｆ ｒａｍｅ ｔ ， ｅ ｔ
（ ｒ３ Ａ ｇ Ｔ ｒ０ Ｍｅ、 ｒ２ ４ ｙ Ｔ ｐ ９ ｒ 、 ｈ２ １ ｔ Ａ ｇ ６ Ｃ ｓ和 Ｍｅ ６ Ｔ ｒ ｔ ４ ｈ ）中 ， ３
第 ３代 芳香 化酶 抑 制 剂 和促 性 腺 激 素 释 放 激 素类 似 物（Ｈ Ｈ ） Ｌ Ｒ ａ 的问世 ， 金标 准 的地 位 有 所 动摇 ， 仍 其 但
获 得性 耐 药 。原 发 耐 药 是 指 在芳 香 化 酶 阳性 和 Ｅ Ｒ 阳性乳腺 癌 患者 身上初 次使 用 Ａｓ 疗就 缺 乏反 应 。 Ｉ治
继 发 耐 药 则 是 最 初 对 内 分 泌 有 效 的 患 者 逐 渐 产 生 的 耐药。
是 激素受 体 阳性 患 者 得 以长 期 生 存 的主要 因素 。绝
经 前 妇 女 ， 激 素 主 要 由 卵 巢 分 泌 ， 绝 经 后 患 者 的 雌 而
乳腺癌的药物耐药机制研究
乳腺癌的药物耐药机制研究乳腺癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，而药物治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，乳腺癌的耐药性问题一直困扰着医学界，使得部分患者无法获得有效的治疗效果。
为了解决这一问题，科学家们对乳腺癌的药物耐药机制进行了广泛的研究。
近年来，多项研究表明，乳腺癌的药物耐药主要与以下几个机制相关。
1. 靶向药物抵抗性突变：乳腺癌患者常常会被给予靶向治疗药物，如HER2抑制剂或激素受体拮抗剂。
然而，乳腺癌细胞存在着突变的倾向，使得它们对药物的作用产生变异。
这些突变可以导致靶向药物的结合位点发生改变，从而使得药物无法正常与肿瘤细胞结合，丧失治疗效果。
2. 药物外排泵增加：乳腺癌细胞往往通过上调药物外排泵，如P-gp 泵，来主动排出药物，减少药物在细胞内的积累。
这种细胞对药物的主动排出导致了药物浓度降低，使得有效治疗难以实现。
3. DNA修复机制增强：乳腺癌细胞的DNA修复机制是维持其正常生长和功能的一个重要环节。
然而，在药物治疗过程中，这些细胞会通过激活DNA修复途径来修复被药物破坏的DNA，减少药物对其的杀伤作用。
这就造成了药物治疗效果的降低。
4. 转录因子的改变：乳腺癌细胞的转录因子在癌细胞的生长和分化过程中发挥着重要的调节作用。
某些转录因子的改变可以导致乳腺癌细胞对药物的敏感性降低，从而产生耐药性。
针对以上机制，科学家们正在不断努力寻找乳腺癌耐药性的解决方案。
基于对乳腺癌细胞耐药机制的理解，新的药物设计和研发正在不断进行。
例如，研究人员正在致力于设计新型的靶向药物，以克服乳腺癌细胞突变导致的耐药问题。
此外，结合药物外排泵抑制剂的应用也被提出作为一种可行的解决方案。
另外，研究人员还通过抑制DNA修复途径，增加药物对乳腺癌细胞的杀伤作用。
通过抑制转录因子的活性，也有望恢复乳腺癌细胞对药物的敏感性。
这些新的治疗策略为乳腺癌的药物治疗提供了新的希望。
尽管乳腺癌的药物耐药机制研究已经取得了不少进展，但目前仍存在许多挑战。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
一、背景介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界上也是不断上升的。
内分泌治疗是乳腺癌治疗的最常用方法之一，它抑制肿瘤增生，降低肿瘤的恶变潜力，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。
然而，在治疗过程中可能出现耐药现象，因此，研究乳腺癌内分泌耐药机制，有助于改善乳腺癌内分泌治疗的有效性。
1.受体结构和功能异常
乳腺癌细胞表面有一种名为雌激素受体（ER）的蛋白，它可以识别雌激素，并且可以与它发生反应从而调节细胞的生长和凋亡。
ER的结构和功能异常会导致对内分泌治疗的耐药。
2.转录调节因子
乳腺癌细胞中还存在一些其他的受体，如抗原受体，皮质醇受体，这些受体可以通过调节基因转录来调节细胞生长。
如果这些转录因子失去了对内分泌药物的敏感性，也会导致对内分泌治疗的耐药。
3.外源性因子
乳腺癌细胞中还存在一些外源性因子，包括抗生素，炎症及其它免疫细胞，它们可以与内分泌治疗药物发生反应干扰治疗效果，从而导致内分泌治疗的耐药。
4.细胞代谢异常
乳腺癌细胞中的细胞代谢异常也会导致对内分泌治疗的耐药。
乳腺癌术后辅助内分泌药物治疗
乳腺癌术后辅助内分泌治疗进展内分泌治疗有其毒副反应较小，且能长期应用的优点，主要适用于雌或/和孕激素受体阳性的乳腺癌患者。
内分泌治疗中最常用的药物是三苯氧胺（TAM），是非甾体类的雌激素受体拮抗药物。
1986年通过美国FDA论证成为激素受体阳性、淋巴结阴性、不论绝经状态的乳腺癌患者均可用作术后辅助治疗。
亦可用于淋巴结阳性患者在化疗结束后的内分泌治疗。
长期以来TAM已作为激素受体阳性病例内分泌治疗的金标准。
1998年EBCTCG总结临床研究的结果，雌激素受体阳性乳腺癌患者术后口服TAM5年可使5年复发率和死亡率分别降低47%和26%，在辅助化疗结束后再用TAM 可进一步降低死亡率。
其中50岁以下组序贯应用化疗及TAM较单用化疗组的复发或死亡危险分别下降40%和39%，与单用TAM相比分别下降25%和21%。
50岁以上组则分别下降54%和49%，及19%和11%。
对淋巴结阴性的乳腺癌应用TAM五年的辅助治疗可使10年绝对生存率提高5.6%，局部复发率降低14.9%，对淋巴结阳性病例分别为10.9%及15.2%。
对TAM应用的时间EBCTCG的临床研究的结果是术后应用二年或一年可使肿瘤危险性下降28%或21%。
如果应用5年的辅助治疗可降低50%的复发危险性，超过5年以上未能证实其能进一步提高疗效。
NSABP B-14的研究证实TAM用药超过5年反而降低无病生存率及总生存率，可能是由于TAM长期应用所获得的耐药性所致。
TAM的常见副反应有潮红（39.7%）、肌肉、关节酸痛（21.3%）、乏力（15%）。
此外可增加血栓性疾病、子宫内膜增厚，及子宫内膜癌等危险。
但发生率均低于2%-3%。
其他的雌激素受体竞争抑制剂有托瑞米芬（Toremifene法乐通）和雷洛昔芬（Raloxifene）等。
这些药物疗效与TAM相似。
但其副反应略低。
近年来第三代芳香化酶抑制剂的发现是乳腺癌内分泌治疗上又一重大的进展。
芳香化酶抑制剂的作用不同于TAM，而是抑制外周组织及肿瘤细胞中的雄激素转化成雌激素时所需的芳香化酶。
乳腺癌的靶向治疗与耐药机制
乳腺癌的靶向治疗与耐药机制乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，对女性的健康造成了严重威胁。
过去，乳腺癌的治疗主要依赖传统的化疗和放疗，而自从靶向治疗的出现，乳腺癌患者的治疗效果有了显著的改善。
然而，乳腺癌的靶向治疗也面临着耐药机制的困扰，这对于临床的治疗提出了新的挑战。
靶向治疗是通过针对肿瘤细胞特异性靶点来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
乳腺癌的靶向治疗主要包括内膜上皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗和雌激素受体（ER）靶向治疗。
HER2阳性是乳腺癌中常见的一种亚型，它是由HER2基因的过度表达或基因扩增引起的。
针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗主要是通过使用单克隆抗体药物舍曲塞单抗（trastuzumab）来抑制HER2信号通路的过度激活。
舍曲塞单抗与HER2阳性乳腺癌细胞表面的HER2受体结合，阻断其信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
此外，还有一些其他的靶向药物如曲妥珠单抗（pertuzumab）和卡培他滨（lapatinib）也可以用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
ER阳性乳腺癌是乳腺癌的另一常见亚型，大约70%的乳腺癌患者的肿瘤是ER阳性的。
针对ER阳性乳腺癌的靶向治疗主要是通过使用抗雌激素药物来干扰雌激素的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
目前常用的抗雌激素药物包括泛素蛋白酶降解抑制剂（fulvestrant）、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如依替莫司汀（tamoxifen）和无酮体邻蒿产后单抗（anastrozole）等。
然而，靶向治疗并非完美无缺，耐药机制限制了其长期疗效。
耐药是指肿瘤细胞对特定药物的敏感性下降，从而导致治疗效果减弱或完全失效。
乳腺癌的靶向治疗也存在耐药问题，包括初期抗药和后期抗药两种。
初期抗药主要是由于乳腺癌细胞表面相关的靶点减少或突变，导致靶向药物失去针对目标的效果。
例如，HER2阳性乳腺癌患者在接受舍曲塞单抗治疗后，肿瘤细胞中的HER2受体表达水平可能下降，这使得舍曲塞单抗对肿瘤的抑制作用减弱。
乳腺癌的化疗耐药机制与治疗方案优化
乳腺癌的化疗耐药机制与治疗方案优化乳腺癌是目前威胁女性健康的重要疾病之一，化疗作为常用的治疗手段之一，对乳腺癌的治疗具有重要意义。
然而，乳腺癌患者在接受化疗过程中往往会出现耐药现象，降低治疗效果。
本文将重点探讨乳腺癌的化疗耐药机制，并提出优化的治疗方案。
一、乳腺癌的化疗耐药机制乳腺癌的化疗耐药机制非常复杂，主要包括药物转运、DNA损伤修复、细胞凋亡通路调控、癌干细胞等方面的变化。
1. 药物转运：细胞内药物转运蛋白（MDR transporters）在乳腺癌细胞中的活性增强，会导致化疗药物的外排增加，从而减少药物在肿瘤细胞内的积累，降低药效。
2. DNA损伤修复：乳腺癌细胞常常通过增强DNA损伤修复能力来增强对化疗药物的耐药性。
例如，乳腺癌细胞通过促进碱基切除修复（BER）和非同源末端连接（NHEJ）等机制来修复DNA损伤，从而减少细胞死亡率。
3. 细胞凋亡通路调控：乳腺癌细胞通过上调凋亡通路的抗凋亡蛋白，如Bcl-2家族成员，来抵抗化疗药物诱导的细胞凋亡。
此外，对于靶向性药物，乳腺癌细胞也可通过上调抗凋亡信号通路来获得耐药性。
4. 癌干细胞：癌干细胞是一小部分高度耐药的肿瘤细胞群体，具有自我更新和分化的能力。
乳腺癌癌干细胞的存在导致了肿瘤的复发和转移，并且这些癌干细胞通常对化疗药物具有很强的耐药性。
二、乳腺癌化疗方案的优化针对乳腺癌的化疗耐药机制，我们可以通过优化治疗方案来解决耐药问题。
1. 联合应用多种化疗药物：联合应用多种不同机制的化疗药物可以降低肿瘤细胞对某一特定药物的耐药性，提高治疗效果。
同时，药物联用还可以干扰细胞内的多个信号通路，增加细胞凋亡的机会，抑制肿瘤生长和转移。
2. 靶向治疗的应用：靶向治疗是通过干扰癌细胞的特定靶点从而抑制肿瘤生长和转移的治疗方法。
对于乳腺癌，目前已经有一些针对HER2和雌激素受体（ER）的靶向药物可供选择。
这些靶向药物能够针对癌细胞的特定变异基因或者表面受体进行干预，从而提高治疗效果。
乳腺癌的内分泌治疗进展
乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。
随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。
其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。
本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。
雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。
因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。
1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。
他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。
他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。
他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。
2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。
氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。
3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。
常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。
芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。
三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。
根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。
芳香化酶抑制剂的耐药机制
芳香化酶抑制剂的耐药机制王殊【摘要】内分泌治疗耐药其实是一个很古老的话题,从最经典的EBCTCT试验发现,应用他莫西酚(tamoxifen,TAM)5年,乳腺癌的复发率为15％,随访15年中,有33.2％的患者出现复发[2,3].Meta分析结果显示,芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AI)在疗效上优于TAM,但是仍然有10％的患者在5年内复发,8年的复发率达到15％;一线解救治疗,AI的反应率为21％～33％,临床获益率为49％～59％;二线解救治疗,AI的反应率为10％～24％,临床获益率为24％～37％;而在新辅助治疗中,AI的反应率为34％～55％.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2012(009)006【总页数】4页(P10-12,15)【关键词】内分泌治疗;乳腺癌;芳香化酶抑制剂;耐药机制【作者】王殊【作者单位】北京大学人民医院乳腺中心【正文语种】中文【中图分类】R737.9内分泌治疗耐药其实是一个很古老的话题，从最经典的EBCTCT试验发现，应用他莫西酚(tamoxifen, TAM) 5年，乳腺癌的复发率为15%，随访15年中，有33.2%的患者出现复发[2,3]。
Meta分析结果显示，芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AI)在疗效上优于TAM，但是仍然有10%的患者在5年内复发，8年的复发率达到15%；一线解救治疗，AI的反应率为21%～33%，临床获益率为49%～59%；二线解救治疗，AI的反应率为10%～24%，临床获益率为24%～37%；而在新辅助治疗中，AI的反应率为34%～55%。
从前述的临床试验的结果，以及我们的临床经验中发现并不是每一个激素受体阳性的绝经后女性都能从AI的治疗中受益。
对部分患者一开始就无效，而另一部分刚开始有效，之后又变成无效，也就是所谓的原发性耐药和继发性耐药。
1 原发性耐药的机制1.1 雌激素受体 (estrogen receptor, ER)表达和功能缺失 ER的表达水平与内分泌治疗的反应性早有研究，随着ER表达水平的升高，有效率明显升高。
乳腺癌内分泌耐药
建立个体化治疗数据库，为临床医生 和科研人员提供数据支持和实践经验 总结。
针对不同耐药机制的患者，采用不同 的药物治疗方案，以提高治疗效果和 患者的生存率。
THANK YOU
肿瘤细胞中某些信号转导通路异常激 活，干扰激素治疗的正常信号传递。
细胞凋亡调节异常
肿瘤细胞凋亡调节机制的异常，导致 细胞对激素治疗的死亡诱导信号不敏 感。
肿瘤微环境影响
肿瘤微环境中存在的炎症、免疫等因 素，也可能影响激素治疗的疗效。
临床特点
治疗无效
乳腺癌内分泌耐药时，激素治 疗无法有效控制肿瘤的生长和
控制体重
肥胖会增加乳腺癌风险， 保持健康体重有助于降低 乳腺癌发生风险。
05
研究展望
新药研发
针对乳腺癌内分泌耐药机制， 研发新型靶向药物，以克服耐 药性问题。
探索新型内分泌药物作用机制 ，提高药物疗效和降低副作用 。
开发新型内分泌药物剂型，如 口服制剂、长效制剂等，提高 患者用药便利性和依从性。
肿瘤微环境
肿瘤微环境是影响乳腺癌内分泌耐药性的另一个重要因素。肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的组织环境 和细胞成分，包括基质细胞、血管、免疫细胞等。
肿瘤微环境的异常可以导致乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性降低。例如，肿瘤微环境中的某些细胞 成分可以分泌生长因子、炎症因子等，从而促进肿瘤细胞的生长和增殖，降低内分泌治疗的效果。
通过高能射线对肿瘤进行照射，破坏 肿瘤细胞DNA，导致肿瘤细胞死亡。 放疗常用于局部控制肿瘤生长，减轻 症状。
04
乳腺癌内分泌耐药的 预防与监测
定期筛查与诊断
01
02
03
定期乳腺X线检查
对于高危人群，建议每年 进行一次乳腺X线检查， 以便早期发现乳腺癌。
雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌耐药机制的研究进展
雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌耐药机制的研究进展何悦铭;康丽花;王倩;王迦南;宋艳秋【摘要】内分泌治疗在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌治疗中占有重要地位.随着内分泌治疗的发展,内分泌治疗耐药(原发性耐药和继发性耐药)成为亟待解决的问题.国内外均对乳腺癌内分泌耐药进行了大量的基础研究和临床实验,亦有较多综述报道,但均纵向介绍某一种耐药机制或某一类药物的耐药机制.本文对ER+乳腺癌内分泌耐药机制的研究现状进行全面综述,探讨ER+乳腺癌内分泌耐药治疗的最新进展.【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》【年(卷),期】2017(043)002【总页数】5页(P454-458)【关键词】乳腺肿瘤;内分泌耐药;临床试验;雌激素受体【作者】何悦铭;康丽花;王倩;王迦南;宋艳秋【作者单位】吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021【正文语种】中文【中图分类】R730.5乳腺癌是性激素受体依赖的肿瘤之一，约有70%的乳腺癌患者为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。
在这部分乳腺癌患者的治疗中，内分泌治疗占有重要地位[1-2]。
内分泌治疗在ER+乳腺癌患者治疗中不可或缺，但是经过内分泌治疗失败的患者，其后续内分泌治疗的反应率无明显提高，并且随着时间的推移，即使初始内分泌治疗有效的患者，最终也会出现耐药[3]。
内分泌耐药分为原发性耐药和继发性耐药。
一些基础研究[4-7]表明：内分泌原发性耐药可能与ER表观沉默、ER基因突变以及ER基因多态性有关；继发性耐药的主要机制与相关信号通路的异常激活有关。
这些异常的信号转导通路包括生长因子受体信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路(PI3K-AKT-mTOR)、有丝分裂原活化蛋白激酶通路(Ras-Raf-MEK-MAPK)[6]和细胞周期调控通路(cyclinD1-CDK4/6)等。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
PK
mT
OR
Protein sythesis
Proliferation
Survival
E
ER target gene transcription Invasion
ERRE
9
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
10
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pat Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538
BC II AKT inhibitors
I
AKT inhibitor
II
AKT Ant i sense
ATP-competitive AKT inhibitors
Triciribine phosphate
VioQuest Pharmaceuticals / BC II AKT inhibitor
乳腺癌耐药基因
乳腺癌耐药基因
乳腺癌耐药基因是导致乳腺癌细胞对治疗药物产生耐药性的基因。
这些基因通过多种机制导致乳腺癌细胞对常规化疗药物或靶向治疗药物不敏感，从而使乳腺癌治疗变得更加困难。
目前已经发现多种与乳腺癌耐药有关的基因，其中一些基因与HER2受体蛋白的表达和功能有关。
例如，p95HER2是一种全长p185HER2的截短形式，可以自发形成同源二聚体，导致细胞增殖。
此外，HER2突变也是HER2治疗耐药的机制之一。
除了HER2基因外，其他与乳腺癌耐药有关的基因还包括：p53基因、Bcl-2基因、MDR1基因等。
多药耐药现象是多个耐药基因异常表达造成的，这些基因包括但不限于：多药耐药基因1（MDR1）、多药耐药相关蛋白基因（MRP）、肺耐药相关蛋白基因（LRP）、谷胱苷肽S转移酶基因（GST-π）、DNA拓扑异构酶Iαl基因（TOPOⅡa）以及乳腺癌耐药蛋白基因（BCRP）等。
以上信息仅供参考，建议咨询专业医生或研究人员获取更详细和准确的信息。
乳腺癌ER相关内分泌耐药机制的研究进展
乳腺癌ER相关内分泌耐药机制的研究进展逄晓玲;王一丁;朱杰;汪茜【期刊名称】《转化医学电子杂志》【年(卷),期】2017(4)9【摘要】内分泌治疗是目前术后乳腺癌及晚期转移性乳腺癌的重要治疗手段.然而雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者一旦发生内分泌耐药,其生存期明显缩短.影响内分泌耐药的机制复杂,一些ER通路中某种成分的失调、生长因子信号通路相关分子的信号传导及ER转录因子的共调节剂、乳腺癌肿瘤微环境、上皮间质转化(EMT)及相关microRNAs(miRNA)等都是导致乳腺癌内分泌耐药的重要因素.在这些影响因素中,生长因子通路表达的增加,特别是EGFR/HER2通路与内分泌治疗耐药的关系是近来研究的热点.阻断ER及生长因子受体信号通路间串话,减少逃离通路的新治疗手段被证实在临床前模型中有较高的有效性.【总页数】5页(P62-65,69)【作者】逄晓玲;王一丁;朱杰;汪茜【作者单位】中国医科大学附属第四医院急诊内科,辽宁沈阳 110032;辽宁省肿瘤医院中国医科大学肿瘤医院泌尿外科,辽宁沈阳110042;中国医科大学附属第四医院急诊内科,辽宁沈阳 110032;辽宁省肿瘤医院中国医科大学肿瘤医院内科,辽宁沈阳110042【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展 [J], 尹碧蓉2.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展 [J], 刘程;刘伟光;陈波3.雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌耐药机制的研究进展 [J], 何悦铭;康丽花;王倩;王迦南;宋艳秋4.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展 [J], Yan Jia;Zhongsheng Tong5.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展 [J], 阿迪莱·艾萨;赵菁;袁瑛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
乳腺癌的药物耐药性
乳腺癌的药物耐药性乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，药物治疗是其主要的治疗手段之一。
然而，随着乳腺癌患者对药物治疗的长期使用，药物耐药性的问题逐渐凸显出来。
本文将就乳腺癌药物耐药性的原因和对策展开探讨。
一、药物耐药性的原因1. 靶点突变：乳腺癌细胞通过基因突变改变药物的结合环境或者消除药物的作用，从而使药物失去对乳腺癌细胞的抑制作用。
2. 突变信号通路：乳腺癌细胞的生长和繁殖受到多个信号通路的调节，当某个信号通路突变导致失去对药物的敏感性时，乳腺癌细胞就会发展出耐药性。
3. 表观遗传修饰：表观遗传修饰的改变可以影响基因的表达模式，也能够导致乳腺癌细胞对药物的耐药性。
4. 肿瘤微环境的改变：肿瘤微环境中存在着多种细胞类型，如肿瘤相关巨噬细胞、成纤维细胞等，它们通过释放细胞因子来影响乳腺癌细胞的生长和治疗效果。
二、药物耐药性的对策1. 多靶点的药物设计：开发多靶点的药物可以减少靶点突变引起的耐药性问题，增加治疗的有效性。
2. 联合用药治疗：通过同时使用具有不同机制的药物，可以抑制多个信号通路的活性，减少耐药性的发生。
3. 增强免疫治疗：乳腺癌细胞的免疫逃逸是导致耐药性的原因之一，通过增强免疫治疗可以提高治疗效果。
4. 个体化治疗：根据患者肿瘤的特征，选择适合患者个体差异的治疗方案，增加治疗的精准性和有效性。
5. 阻断肿瘤微环境：通过抑制肿瘤微环境中的相关细胞类型或细胞因子的活性，可以影响乳腺癌细胞的生长和治疗效果。
三、未来研究方向1. 探索新的治疗靶点：通过深入研究乳腺癌细胞的分子机制，发现新的治疗靶点，为开发新的治疗药物提供依据。
2. 加强个体化治疗策略：通过深入了解乳腺癌患者的个体差异，发展出更加精准的个体化治疗策略。
3. 结合免疫疗法：利用免疫疗法的优势，结合药物治疗，提高抗乳腺癌的疗效和耐药性问题的解决。
4. 探索药物联合治疗：寻找不同药物的协同作用，通过联合应用可以降低剂量，减少副作用的同时增加治疗效果。
乳腺癌内分泌治疗耐药机制探讨
乳腺癌内分泌治疗耐药机制探讨程少萍;韦伟【摘要】@@ 乳腺癌内分泌治疗(eclnocrine therapy,ET)在临床面临的主要问题是原、继发性耐药.即使雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progestogen receptor,PR)均为阳性,也只有70%左右的患者治疗有效.即约有3 0%的受体阳性患者存在内分泌治疗原发耐药,并且几乎所有初治有效的患者在应用ET药物一段时间后会出现治疗无效,即继发耐药.有关ET治疗耐药机制及逆转的研究已成为临床亟待解决的主要问题.【期刊名称】《罕少疾病杂志》【年(卷),期】2010(017)001【总页数】5页(P42-46)【关键词】乳腺肿瘤;药物疗法;雌激素拮抗剂;芳香酶/拮抗剂和抑制剂;耐药性【作者】程少萍;韦伟【作者单位】北京大学深圳医院乳腺外科,广东,深圳,518036;北京大学深圳医院乳腺外科,广东,深圳,518036【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌内分泌治疗（ednocrine therapy，ET）在临床面临的主要问题是原、继发性耐药。
即使雌激素受体（estrogen recep tor，ER）和孕激素受体（progestogen receptor，PR）均为阳性，也只有70%左右的患者治疗有效。
即约有30%的受体阳性患者存在内分泌治疗原发耐药，并且几乎所有初治有效的患者在应用ET药物一段时间后会出现治疗无效，即继发耐药。
有关ET治疗耐药机制及逆转的研究已成为临床亟待解决的主要问题。
根据对ER的依赖性，乳腺癌内分泌耐药机制分为ER依赖的内分泌耐药机制及ER 非依赖的内分泌耐药机制，下面将从此两方面对乳腺癌内分泌治疗耐药机制进行综述。
ER与生长因子GF（Growth Factor）通路串话调节机制。
ER通路乳腺癌细胞生长机制为：雌激素通过与ER作用促进乳腺癌细胞生长。
ER分为核受体和膜受体两种，其中核受体是起主要作用的转录因子。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
? ER 表达缺失或 ER 相关转录因子及协同活化因子的过表达
? 代偿通路 RTKs 及其下游生长信号通路的激活
? 细胞周期和凋亡调控分子的改变
? 上述通路及其靶点的转录或翻译调控（ 化等）
microRNA ，甲基化，乙酰
24 24
3、合理的内分泌治疗联合靶向治疗，可能通过克服信号交联或代偿途
径，成为克服内分泌耐药的新希望。
Novartis Exelixis /Sanofi-Aventis Semafore Pharmaceuticals Roche/Piramal Pfizer Pfizer
BC I BC II
I
I I
I I
PI3K-mTOR inhibitor PI3K-mTOR inhibitor
PI3K-mTOR inhibitor
35
31.40%
23
65.20%
15
80.00%
20.00% 39.10% 73.30%
5
二、内分泌治疗可能耐药机制
6
一、 ER 的改变
ER表达水平下降，突变或磷酸化
二、RTKs （ receptor tyrosine kinases ）及其下游通路的激活
? 跨膜酪氨酸激酶受体通路
表皮生长因子受体
development
Exelixis/Sanofi-Aventis
Oncot hyreon Novartis Roche Bayer Schering Pharma GlaxoSmithkline Roche
Silence Therapeutics
BC II
II
BC III BC I
I I I
I
Class I PI3K/EGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
RAS
MAPK
精品课n件ucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferatio n Survival Invasion
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs
activation Growth factor
乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
精品课件
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
精品课件
临床对策概括（一）
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimu Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway
(MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)
精品课件
1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
精品课件
（1）PI3K inhibitors
Generic name
PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors
XL-147/EXEL6147
PX866 BKM120 RG7321/GDC0941 BAY806946 GSK2126458 CH5132799
精品课件
一、内分泌“耐药”的患者比例调查
精品课件
1、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子 IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479） HER-2 blocking therapy (trastuzumab） EGFR inhibitors FGFR inhibitors
精品课件
临床对策概括（二）
精品课件
The Breast 20 (2011) S3, S42–S49
ER signaling and cross talk with RTKs
Estrogen
ห้องสมุดไป่ตู้
Growth factor
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FG
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
538
7.00% 12.60% 35.70%
3.90% 9.10% 30.90%
精品课件
2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率 即超过三分之一
华西医院 1989-今 转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共91例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
ATU027
Company
Stage of developmen Target t
Exelixis/Sanofi-Aventis
Oncot hyreon Novartis Roche Bayer Schering Pharma GlaxoSmithkline Roche
Silence Therapeutics
PI3K isoform-specific inhibitors
CAL精1品0课1件
Calistoga Pharmaceuticals
II
PI3K delta inhibitor
Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue
（2）AKT inhibitors
AI
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FG
TAM
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS
MAPK
精品课n件ucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferatio n Survival Invasion
岛素样生长因子受体 (IGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2) ➢ 第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEKMAPK通路
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc）
细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
3、阻滞细胞周期进程 Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991） 4、加强对ERα的抑制作用 （1）抑制ERα去乙酰化活化 组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat) （2）抑制ERα的磷酸化
Src inhibitors (dasatinib）
BC II
II BC III BC I
I I I
I
Class I PI3K/EGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent )
35
31.40%
23
65.20%
15
80.00%
20.00% 39.10% 73.30%
精品课件
二、内分泌治疗可能耐药机制
精品课件
二、RTKs（ 内rec分ept泌or 治tyr疗osi可ne 能kin耐ase药s）机及其制下游通路的激
活 ➢ 跨膜酪氨酸激酶受体通路 表皮生长因子受体 (EGFR)、胰