[学习]房室模型的确定及参数计算

r12 i1
i 1 n
Ci 2
(4-9)
i 1
12
4.F测验判断法
• F值按下式计算：
F

S w1 S w2 S w2

df 2 df1 df2
(df1df2 )
(4-10)
• Sw1及Sw2分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和 • df为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目，
由表4-1所列数据经最小二乘法分别按一室及二室模型拟合 曲线，得相应的药-时曲线方程式：
• C=235.170e－0.026t
（一室）
• C=210.86e－0.222t+164.36e－0.020t （二室）
按上述C-T方程式分别标出两种模型不同时间的血药浓度， 谓之血药浓度的计算值 ，结果见表4-3中的第3栏、第5栏 数值。
20

∑Ci2= 264588.15
(Ci C )2 33727 .03 i1
(CiCi2)2 1843.82
一室
r12

264588.15 33727.03 264588.15

0.8725
二室
r12

264588.15 1843.82 264588.15

0.9930
查F值表，相应自由度的F 界值（机率5%）为6.96，F计算值﹥F界值。 22
2. 磺胺异噁唑
• 图4-2为人静注磺胺异噁唑后的血药浓度-时 间曲线，该药-时曲线分别按一室、二室及 三室拟合，其药时方程式及所计算的Re， AIC 以及F测验值如图4-2所示，由图可知 三种模型中，二室模型的AIC最小，
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• 一室与二室比较后的F测验值F12为488 ，大于F界 值（F28（0.01）=8.65），具有显著性，而二室 与三室比较后的F测验值F23为0.741，小于F界值 （F26（0.05）=5.14），因此，由AIC值及F测验 值均表明该药-时曲线拟合二室模型，由图中数据 还可以看到，二室模型的Re值远小于一室模型但 较三室模型略大，按MAIC法，在以AIC值与Re值进 行判断时如有矛盾，以AIC法为准。由本例还可以 说明AIC法与F测验值结果相符，因此在用AIC法时 可不必进行F测验。
C Ae t Bet A B ekt （4-8）
7
应注意的是，一个静脉注射为二室模 型的药物，如果分布速率并不十分快，其 口服吸收曲线可能表现为口服一室模型， 这是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖； 如该药分布十分迅速，则可表现为口服二 室模型。
散点图法简单，但比较粗糙，不够准 确，需采用以下方法进一步确证。
• C=Ae-t + Be-t • C= Ae-t + Be-t + Ge-t
(4-5) (4-6)
Ｃ为血药浓度，t为时间， 、 在二室模型中分别为分布速率常数和消除速率常数，在三 室模型中分别为快分布相和慢分布相速率常数。为三室模型消除 相速率常数。 Ａ、 B、G为、和相延伸线在纵轴的截距。 e为自然对数的底 [( 1+ 1/n)n 的极限]
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[F62(0.05)=5.14] [F82(0.01)=8.65]
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第2节 主要药物代谢动力学参数的求算
药代动力学参数的计算主要是根据给药后血 药浓度测定数据以及尿药测定数据进行的，前者 资料可靠、结果准确，但需抽血测定，后者准确 性差，因尿排药速率受排尿量的影响很大。此外， 尚可应用唾液药物浓度计算药动学参数。
AIC=N㏑Re+2P
（4-11）
Ｎ为实验数据点的数目 Ｐ为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（P=2n，n为房室数） Re为加权残差平方和（与方程式4-3中Sw含义相同）
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• 在拟合的房室模型中，AIC小为好，AIC最 小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的 最佳表达，这种统计学方法谓之最低AIC测 定（minimum AIC estimation，MAICE）。 对于MAICE来说，不要求进行Ｆ测验及显著 水平测定。如按Re及AIC判断结果不一致， 而Re相差不大时，以AIC为判定标准。
10
权重系数的确定有不同的方法,可采用:
•１ • 1/C • 1/C 2 • 多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）进行
权重。
11
3.拟合优度r12值判断法
• 根据实验值与计算值按下式求得r12，在所 拟合的房室模型中，r12值大的为最佳房室 模型。
N
N

Ci 2 (Ci Ci )2
2
M
N
(Ci
X
e jti
j
)2
i1
j 1
i1
Cˆ i
(4-2)
M
N
Sw
(Ci
X
e jti
j
) 2 Wi
(4-3)
i1
j 1
N为房室数，ｊ为房室序数， M为采血时间次数，xj、j为待定参数， Ct为ｔ时刻血药浓度，Ci为第i次取样时的血药浓度实测值， 为第i次取 样时的血药浓度的理论计算值，S为残差平方和，Sw为加权残差平方和，
6
血管外给药后的房室模型可根据 C-T曲线中吸收 后相的曲线形状加以估计，如吸收后相曲线为一直线，则可 估计属于口服一室模型，拟合双指数方程（方程式4-7）。
C ka FX 0 (e kt e kat ) (ka k)V
（4-7）
如吸收后相的曲线形状表现为先快后慢的衰减曲 线，则可估计属于口服二室模型，拟合三指数方程式（方程 式4-8）。
• 一般来说，当k12+k21≥20ke，二室模型可作一室处理。 16
三、举例
1. 石吊兰素 表4-1及图4-1分别为石吊兰素给大鼠静脉注
射后的血药浓度及药-时曲线，由图可知，血药 浓度初期下降很快，后期下降缓慢，曲线在30 分钟有一转折，故可认为该药的药-时曲线可能 为符合方程式4-5的双指数衰减曲线，其药-时资 料可按二室开放模型处
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表4-1 大鼠尾静脉注射石吊兰素15mg.Kg-1后的血浆药物浓度
t（min）
0
5
10
15
30
45
60
90
c（g.ml-1） 411.92 198.73 161.48 122.15 83.64 65.19 49.84 26.28
图4-1 大鼠静脉注射石吊兰素后血浆药物浓度的衰减
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为验证房室数，曾用F 测验值、加权残差平方和Sw、 拟合度r12值，F 测验值及AIC等方法对于一室及二室的契合 程度进行了比较。具体步骤如下：
9
例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差 平方和分别为0.75和0.00513，后者比前者小146倍，说明患 者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。
在Sw的计算中需要对数据进行权重，权重的含义在于： 线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换
为对数浓度后对时间进行直线拟合(log C – t )，在计算中 常用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小， 不等于原来数据的残差平方和达最小。 在测得的一组血药浓度数值中，高低浓度相差较大（如相 差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重， 则在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被 忽视，而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分 重要的。由于以上原因， 在应用最小二乘法拟合药-时 曲线时，需先对数据进行权重。
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5. AIC 判断法（Akaike′s information criterion）
该法首次由日本统计学家赤池弘次（Akaike）提出， 该氏从信息理论出发，提出一种信息标准（information criterion），以便对信息量作出数字上的表达，并用统计学 方法确定拟合于一组实验数据的数学方程的参数数目，故 称AIC法。Akaike 及Tanabe 根据随机误差遵从Gaussion分 布的假设，以下列方程式定义AIC：
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2.残差平方和或加权残差平方和判断法
将C-T数据分别按一室、二室或三室模型拟合， 求出相应的C-T方程式），然后按此方程式计算出不 同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与 计算值之差称为残差，求出S或Sw和，S越小说明计 算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室 模型中，S或Sw最小者即为所求的房室模型。
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应说明的是：①房室模型的确定主要取决于该药本身的化学结构 及药动学性质，然而，由于实验目的以及实验设计（如采血时间，给 药途径，检测方法的灵敏度）等的不同，同一药物也可被判断为不同 的房室模型，如头孢孟多(cefamandole)，以往文献报道为二室模型， Aziz等缩短了取样间隔，延长了取样时间（6小时，取样15次）以及应 用高灵敏度的HPLC测定方法，结果证明还存在一个十分快速的分布 相（分布半衰期为5.2min，持续约20min），由于这一发现，Aziz认为 该药属三室模型。另如核黄素的房室数就是单室、二室及多室模型等 不同报道。Saunders建议，在采集血样的安排方面，峰浓度前应有3 个采样点，达峰时到二倍达峰时之间应不少于2点，此后到10倍达峰 时应不少于4点。②在具体确定某一药物的房室数时，有时用不同方 法得出不同的房室数，这时应采用上述几种方法综合判断。如石吊兰 素给猴静注石吊兰素后，分别拟合一室及二室模型，F测验值不显著， 但r12值以二室为大，另以两种模型的计算值与实测值直观比较，以二 室模型的符合程度较佳，故以二室开放模型来描述较为恰当。
• iv一室模型的C-T方程式需确2个参数 • iv二室: 4个参数
(C=C0e-kt) (C=Ae-t + Be-t )
• iv三室: 6个参数
(C= Ae-t + Be-t + Ge-t )
• 如某实验测得12个实验数据点，则上述三种模型的df分别为10、8、6。
• 如算得的F值比相应自由度的Ｆ界值（５％显著水平）大，便可认为将 参数的数目从i增至i+1是有意义的。
2
一、最佳房室数确定原则
1.希望测定值能够均匀而随机地分布在拟合曲线 的两侧。
2.适当地使残差平方和（S）或加权残差平方和 （SW）达到最小。
3
线性数学模型的血药浓度-时间曲线关系式一般为：
N
C(t)
X
e jt
j
(4-1)
j 1
S (C C M
) =
—
i
i
按方程式4-2和4-3分别求出两种模型血药浓度的测定值Ci与 计算值 的残差平方和S（表4-3中的第4栏，第6栏数值）以 及加权残差平方和Sw（见表4-4F测验值计算项下）。

将以上数值代入有关公式计算r12值、F值及AIC
值，结果见 19
表4-2。
⑸由以上计算结果可知，单室与二室模型比较后 SW值以二室为小 r12值以二室为大， F计算值大于F界值，差异显著 AIC值以二室为小 故四种方法均表明大鼠静脉注射石吊兰素后的药-时数据属二室模型。
二室r12﹥一室 r12
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Sw1 (Ci Ci1)2Wi 0.4097

Sw2 (Ci C i2 )2Wi 0.0298
F Sw1 Sw2 df2 0.4097 0.0298 4 25.4966
Sw2 df1 df2
0.0298
64
15
6.其他
多数药物属于二室模型 其速率常数具有下列特征： • 且相差较大， • k12、k21、ke（药物自中央室消除的一级速率常数）均为
正值， • k12+k2120ke。
• 如 或 = ，可视为一室模型加以处理。属于前者的 药物，向组织的分布相当迅速，分布相比消除相快得多， 以致在药动学处理中，分布相可以忽略。属于后者的药物， 分布相和消除相速率几乎相等，故可认为药物在机体内瞬 即达平衡，因而也可作一室处理。
第4章 房室模型的确定 及参Leabharlann Baidu计算
大连医科大学药学院临床药理教研室 韩国柱
1
第1节 房室模型的确定
药代动力学系通过“速率类型”和“数学模 型与隔室”这两大要素来分析药物体内动态规律 的，这里十分重要的问题是要建立一个合适的房 室模型，亦既房室数的确定问题，同样一组血药 浓度资料，房室模型确定不当，将导致错误的结 果。
Wi为权重系数
4
二、确定房室数的具体方法
1. C- t散点图判断法
iv后血药浓度（C）对时间（t）在半对数坐标纸上 绘出散点图，由散点图形估计房室数。如各数据点可 用一条直线拟合，可初估为一室模型，拟合单指数方 程（方程式4-4）:
C=C0e-kt
(4-4)
5
如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的 衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数 方程（方程式4-5或4-6）