β受体阻滞剂在高血压的应用
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中枢 效应
压力感受 器反射 颈动脉窦
窦性心律↓ 每搏输出量↓ 颈胸神经节 心输出量↓
肾脏
Angio Ⅰ Angio Ⅱ
末梢神经元
全身血管阻力
开始提高， 然后下降
6
Goodman and Gilman. Pharmacologic Basis of Therapeutics, 第十版，第十章. http://www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html http://www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html
冠心病高危
糖尿病 慢性肾病 预防再发中风
20
Hypertension. 2003 42:1206-52
关于β受体阻滞剂一线降压 药物地位的争论
21
关于β受体阻滞剂一线降压药物 地位的争论
近年来有荟萃分析质疑甚至否定β受体阻滞剂的降压效益
英国高血压协会2006年修订其高血压指南，把β受体阻滞 剂从原先的一线降压药物降级为第四线药物 这些荟萃分析有选择地收集分析资料，结论不很可靠
受体阻滞剂在高血压的应用
1
内 容
β受体阻滞剂治疗高血压的作用机制
β受体阻滞剂治疗高血压的循证证据 关于β受体阻滞剂一线降压药物地位的争论 β受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题
2
β受体阻滞剂治疗高血压的 作用机制
3
β受体阻滞剂治疗高血压： 作用机制（1）
交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高 和靶器官损害的重要机制
β受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降 压作用，主要降压机制涉及：
– 降低心排血量
– 通过减少肾素分泌而抑制RAAS
– 改善压力感受器的血压调节功能等
β受体阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺 的心脏毒性作用，通过抑制过度的神经激素和RAAS的激 活而发挥全面心血管保护作用
5
β受体阻滞剂治疗高血压机制
二级终点
– 心血管病死亡率降低11.4%（P=0.206） – 致死或非致死心肌梗死增高7.3%（P=0.491） – 致死或非致死脑卒中降低24.9%（P=0.001） – 总死亡率降低10%（P=0.128）
27
Dahlöf B, et al. Lancet. 2002;359(9311):995-1003
RR（95% CI） 0.60 (0.43 ~ 0.85) 0.87 (0.49 ~ 1.56) 0.53 (0.33 ~ 0.86) 0.30 (0.07 ~ 0.97) 0.57 (0.37 ~ 0.87)
94 (55.5)* 28 (16.5) 53 (31.3) 13 (7.7) 63 (35.4)
29
Wikstrand J, et al. JAMA 1988;259:1976
MAPHY：致死和非致死性冠脉事件
160 140 120 累计事件数 100 80 60 40 20 0 0
30
冠脉事件 利尿剂 (144/1625)
美托洛尔 (111/1609) 最大剂量 200mg/天 平均剂量 174mg/天 风险下降： 24% P=0.0010
平均随访25个月 主要终点：脑卒中、心肌梗死、其他心血管病死亡
11
Dahlöf B, et al. Lancet 1991;338:1281
STOP：主要终点和死亡率
安慰剂组 主要终点 心肌梗死 脑卒中 其他心血管病死亡 总死亡率
* 每1000病人年的事件发生率
治疗组 58 (33.5) 25 (14.4) 29 (16.8) 4 (2.3) 36 (20.2)
（95% CI）
1.01 (0.89 ~ 1.15) 0.99 (0.83 ~ 1.18) 0.99 (0.83 ~ 1.19) 0.85 (0.72 ~ 1.01)
25
Carlberg B, et al. Lancet 2004, 364:1684
英国老年高血压患者试验： 主要结果
治疗组 脑卒中 冠心病死亡 非致死心梗 心血管病死亡* 任何原因死亡 12.5 13.6 5.4 19.0 32.5 对照组 21.4 13.6 4.9 24.3 33.6 相对危险 0.58 1.00 1.11 0.78 0.97 95% CI 0.35~0.96 0.58~1.71 0.46~2.68 0.51~1.20 0.70~1.42 P值 <0.03 NS NS NS NS
12
Dahlöf B, et al. Lancet 1991;338:1281
降压治疗试验协作组 第二次的总体分析
Institute for International Health
13
不同积极治疗的比较：卒中
血压差异 (mm Hg) ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 2/0 1/0 1/1
1.05 (0.97,1.13) 1.03 (0.94,1.13)
1/0
1/1
0.5
1.0
相对风险
2.0
17
Lancet 2003; 362: 1527-35
不同积极治疗的比较：全因死亡
血压差异 (mm Hg) ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 ACEI vs. CCB
23
阿替洛尔疗效不佳的结论不能简 单类推至其他β受体阻滞剂！
24
阿替洛尔 vs. 安慰剂或不治疗
阿替洛尔组 安慰剂组 相对危险
（n=2625）
总死亡率 心血管病死亡率 心肌梗死 脑卒中 342 (13.0) 205 (7.8) 189 (7.2) 209 (8.0)
（n=3767）
502 (13.3) 302 (8.0) 273 (7.2) 310 (8.2)
5 随访时间（年）
10
Wikstrand J, et al. JAMA 1988;259:1976
美托洛尔与利尿剂相比显著降低高血压 患者总死亡和心脏猝死风险
MAPHY研究证实：
90 80 总死亡： 利尿剂 P=0.028 美托洛尔 总死 亡风 险降 低 22% 累计死亡率 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 随访时间（年） 10 美托洛尔： 最大剂量200mg/天 平均剂量174mg/天 心脏性猝死： 利尿剂 P=0.017 心脏 猝死 风险 降低 22%
β受体阻滞剂治疗高血压的 循证证据
7
β受体阻滞剂治疗高血压： 临床经验
抗高血压治疗的效益主要来自降低血压本身
β受体阻滞剂用于治疗高血压已有40多年的临床经验 β受体阻滞剂的降压效果与其他类别降压药物相似 临床试验表明，β受体阻滞剂能显著降低高血压患者的病 残率和死亡率
8
常用降压药物平均降压幅度(mmHg)
各剂量β受体阻滞剂24小时降压幅度与其他降压药相当
β 受体 利尿剂 阻滞剂 0 -2 ACEI ARB CCB 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 舒张压降低幅度 β 受体 利尿剂 阻滞剂 ACEI ARB CCB
收缩压降低幅度
-4 -6 -8 -10 -12 -14 半剂量 标准剂量 双倍剂量
n=884（60-79岁），随机非盲，平均随访4.4年
阿替洛尔100mg qd ± 苄氟噻嗪，血压平均降低18/11mmHg
26
Coope J, et al. Br Med J 1986;293: 1145-1151.
LIFE研究：主要结果
主要终点（心血管病死亡、心肌梗死、脑卒中）
– 氯沙坦组11% vs 阿替洛尔组13%（降13.0%，P=0.021）
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI) 0.98 (0.91,1.05)
ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂
CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 ACEI vs. CCB
2/0
1/0
1.01 (0.94,1.08) 0.96 (0.88,1.05)
1/1
0.5
1.0
相对风险
2.0
15
Lancet 2003; 362: 1527-35
抗高血压治疗的收益主要取决于血压水平降低本身 大多数国家的高血压指南把β受体阻滞剂、利尿剂、CCB 、ACEI、ARB并列为第一线的降压药物
19
β受体阻滞剂在降压方面的强适应证(JNC 7)
利尿剂 心力衰竭 心肌梗死后 β受体 ACE ARB CCB 醛固酮
阻滞剂
抑制剂
拮抗剂
10
Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431
瑞典老年高血压试验（STOP）
前瞻性、随机双盲临床试验（70~84岁老年高血压患者）
1627例患者（SBP 180~230 或 DBP 105~120mmHg）
– 治疗组（ 812例，选择β受体阻滞剂或利尿剂） – 安慰剂组（815例）
其他一些β受体阻滞剂能显著 减少心血管事件！
28
美托洛尔高血压一级预防试验(MAPHY)
多中心随机、开放、对照、平行组研究
3234例40~64岁男性高血压患者
– 倍他乐克（美托洛尔）组（平均174mg/d） – 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d 或 苄氟噻嗪4.4mg/d）
治疗目标：DBP<95mmHg 随访平均4.16年
不同积极治疗的比较：主要心血管事件
血压差异 (mm Hg)
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI)
ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂
CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 ACEI vs. CCB
2/0 1/0 1/1
1.02 (0.98,1.07) 1.04 (0.99,1.08)
0.97 (0.92,1.03)
0.5
1.0 相对风险
2.0
16
Lancet 2003; 362: 1527-35
不同积极治疗的比较：心血管死亡
血压差异 (mm Hg) ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 ACEI vs. CCB 2/0
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI)
1.03 (0.95,1.11)
22
权威高血压指南的观点
2007年欧洲高血压防治指南：
– 抗高血压治疗的主要获益来自降低血压本身 – 五大类主要降压药，即噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB和β受体 阻滞剂，都适用于抗高血压治疗的开始和维持，可单独使用或与其 他药物联合使用
中国高血压防治指南（2005年修订版）：
– 五类主要降压药，即β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI、ARB、CCB， 都可以作为降压治疗的起始用药和维持用药
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI) 1.00 (0.95,1.05) 0.99 (0.95,1.04) 1.04 (0.98,1.10)
2/0
1/0
1/1 0.5 1.0 相对风险 2.0
18
Lancet 2003; 362: 1527-35
循证医学资料的结论
β受体阻滞剂或利尿剂治疗对心血管病主要终点事件的降 低程度与CCB或ACEI相似
354项随机、双盲临床试验的荟萃分析显示：
利尿剂 β受体阻滞剂 CCB ACEI* ARB**
收缩压
8.8
9.2
8Βιβλιοθήκη Baidu8
8.5
10.3
舒张压
4.4
6.7
5.9
4.7
5.7
* 血管紧张素转换酶抑制剂；**血管紧张素受体拮抗剂
9
Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427
受体阻滞剂有效降压
交感神经系统激活后通过多种途径升高血压：
– 增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活RAAS – 促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留 – 使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质 的敏感性增加，从而增高外周血管阻力 – 增加心率和增强心肌收缩力作用而导致心排血量增加
4
β受体阻滞剂治疗高血压： 作用机制（2）
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI) 1.09 (1.00,1.18) 0.93 (0.86,1.01)
ACEI vs. CCB
1.12 (1.01,1.25)
0.5
1.0 相对风险
2.0
14
Lancet 2003; 362: 1527-35
不同积极治疗的比较：冠心病
血压差异 (mm Hg)
70
60 累计死亡率
50
40 30 20
美托洛尔
10
0
0
2 4 6 8 随访时间（年）
10
31
1、J Wikstrand, et al. Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347. 2、Olsson G et al. Am J Hypertens. 1991 Feb;4(2 Pt 1):151-8.
压力感受 器反射 颈动脉窦
窦性心律↓ 每搏输出量↓ 颈胸神经节 心输出量↓
肾脏
Angio Ⅰ Angio Ⅱ
末梢神经元
全身血管阻力
开始提高， 然后下降
6
Goodman and Gilman. Pharmacologic Basis of Therapeutics, 第十版，第十章. http://www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html http://www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html
冠心病高危
糖尿病 慢性肾病 预防再发中风
20
Hypertension. 2003 42:1206-52
关于β受体阻滞剂一线降压 药物地位的争论
21
关于β受体阻滞剂一线降压药物 地位的争论
近年来有荟萃分析质疑甚至否定β受体阻滞剂的降压效益
英国高血压协会2006年修订其高血压指南，把β受体阻滞 剂从原先的一线降压药物降级为第四线药物 这些荟萃分析有选择地收集分析资料，结论不很可靠
受体阻滞剂在高血压的应用
1
内 容
β受体阻滞剂治疗高血压的作用机制
β受体阻滞剂治疗高血压的循证证据 关于β受体阻滞剂一线降压药物地位的争论 β受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题
2
β受体阻滞剂治疗高血压的 作用机制
3
β受体阻滞剂治疗高血压： 作用机制（1）
交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高 和靶器官损害的重要机制
β受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降 压作用，主要降压机制涉及：
– 降低心排血量
– 通过减少肾素分泌而抑制RAAS
– 改善压力感受器的血压调节功能等
β受体阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺 的心脏毒性作用，通过抑制过度的神经激素和RAAS的激 活而发挥全面心血管保护作用
5
β受体阻滞剂治疗高血压机制
二级终点
– 心血管病死亡率降低11.4%（P=0.206） – 致死或非致死心肌梗死增高7.3%（P=0.491） – 致死或非致死脑卒中降低24.9%（P=0.001） – 总死亡率降低10%（P=0.128）
27
Dahlöf B, et al. Lancet. 2002;359(9311):995-1003
RR（95% CI） 0.60 (0.43 ~ 0.85) 0.87 (0.49 ~ 1.56) 0.53 (0.33 ~ 0.86) 0.30 (0.07 ~ 0.97) 0.57 (0.37 ~ 0.87)
94 (55.5)* 28 (16.5) 53 (31.3) 13 (7.7) 63 (35.4)
29
Wikstrand J, et al. JAMA 1988;259:1976
MAPHY：致死和非致死性冠脉事件
160 140 120 累计事件数 100 80 60 40 20 0 0
30
冠脉事件 利尿剂 (144/1625)
美托洛尔 (111/1609) 最大剂量 200mg/天 平均剂量 174mg/天 风险下降： 24% P=0.0010
平均随访25个月 主要终点：脑卒中、心肌梗死、其他心血管病死亡
11
Dahlöf B, et al. Lancet 1991;338:1281
STOP：主要终点和死亡率
安慰剂组 主要终点 心肌梗死 脑卒中 其他心血管病死亡 总死亡率
* 每1000病人年的事件发生率
治疗组 58 (33.5) 25 (14.4) 29 (16.8) 4 (2.3) 36 (20.2)
（95% CI）
1.01 (0.89 ~ 1.15) 0.99 (0.83 ~ 1.18) 0.99 (0.83 ~ 1.19) 0.85 (0.72 ~ 1.01)
25
Carlberg B, et al. Lancet 2004, 364:1684
英国老年高血压患者试验： 主要结果
治疗组 脑卒中 冠心病死亡 非致死心梗 心血管病死亡* 任何原因死亡 12.5 13.6 5.4 19.0 32.5 对照组 21.4 13.6 4.9 24.3 33.6 相对危险 0.58 1.00 1.11 0.78 0.97 95% CI 0.35~0.96 0.58~1.71 0.46~2.68 0.51~1.20 0.70~1.42 P值 <0.03 NS NS NS NS
12
Dahlöf B, et al. Lancet 1991;338:1281
降压治疗试验协作组 第二次的总体分析
Institute for International Health
13
不同积极治疗的比较：卒中
血压差异 (mm Hg) ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 2/0 1/0 1/1
1.05 (0.97,1.13) 1.03 (0.94,1.13)
1/0
1/1
0.5
1.0
相对风险
2.0
17
Lancet 2003; 362: 1527-35
不同积极治疗的比较：全因死亡
血压差异 (mm Hg) ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 ACEI vs. CCB
23
阿替洛尔疗效不佳的结论不能简 单类推至其他β受体阻滞剂！
24
阿替洛尔 vs. 安慰剂或不治疗
阿替洛尔组 安慰剂组 相对危险
（n=2625）
总死亡率 心血管病死亡率 心肌梗死 脑卒中 342 (13.0) 205 (7.8) 189 (7.2) 209 (8.0)
（n=3767）
502 (13.3) 302 (8.0) 273 (7.2) 310 (8.2)
5 随访时间（年）
10
Wikstrand J, et al. JAMA 1988;259:1976
美托洛尔与利尿剂相比显著降低高血压 患者总死亡和心脏猝死风险
MAPHY研究证实：
90 80 总死亡： 利尿剂 P=0.028 美托洛尔 总死 亡风 险降 低 22% 累计死亡率 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 随访时间（年） 10 美托洛尔： 最大剂量200mg/天 平均剂量174mg/天 心脏性猝死： 利尿剂 P=0.017 心脏 猝死 风险 降低 22%
β受体阻滞剂治疗高血压的 循证证据
7
β受体阻滞剂治疗高血压： 临床经验
抗高血压治疗的效益主要来自降低血压本身
β受体阻滞剂用于治疗高血压已有40多年的临床经验 β受体阻滞剂的降压效果与其他类别降压药物相似 临床试验表明，β受体阻滞剂能显著降低高血压患者的病 残率和死亡率
8
常用降压药物平均降压幅度(mmHg)
各剂量β受体阻滞剂24小时降压幅度与其他降压药相当
β 受体 利尿剂 阻滞剂 0 -2 ACEI ARB CCB 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 舒张压降低幅度 β 受体 利尿剂 阻滞剂 ACEI ARB CCB
收缩压降低幅度
-4 -6 -8 -10 -12 -14 半剂量 标准剂量 双倍剂量
n=884（60-79岁），随机非盲，平均随访4.4年
阿替洛尔100mg qd ± 苄氟噻嗪，血压平均降低18/11mmHg
26
Coope J, et al. Br Med J 1986;293: 1145-1151.
LIFE研究：主要结果
主要终点（心血管病死亡、心肌梗死、脑卒中）
– 氯沙坦组11% vs 阿替洛尔组13%（降13.0%，P=0.021）
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI) 0.98 (0.91,1.05)
ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂
CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 ACEI vs. CCB
2/0
1/0
1.01 (0.94,1.08) 0.96 (0.88,1.05)
1/1
0.5
1.0
相对风险
2.0
15
Lancet 2003; 362: 1527-35
抗高血压治疗的收益主要取决于血压水平降低本身 大多数国家的高血压指南把β受体阻滞剂、利尿剂、CCB 、ACEI、ARB并列为第一线的降压药物
19
β受体阻滞剂在降压方面的强适应证(JNC 7)
利尿剂 心力衰竭 心肌梗死后 β受体 ACE ARB CCB 醛固酮
阻滞剂
抑制剂
拮抗剂
10
Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431
瑞典老年高血压试验（STOP）
前瞻性、随机双盲临床试验（70~84岁老年高血压患者）
1627例患者（SBP 180~230 或 DBP 105~120mmHg）
– 治疗组（ 812例，选择β受体阻滞剂或利尿剂） – 安慰剂组（815例）
其他一些β受体阻滞剂能显著 减少心血管事件！
28
美托洛尔高血压一级预防试验(MAPHY)
多中心随机、开放、对照、平行组研究
3234例40~64岁男性高血压患者
– 倍他乐克（美托洛尔）组（平均174mg/d） – 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d 或 苄氟噻嗪4.4mg/d）
治疗目标：DBP<95mmHg 随访平均4.16年
不同积极治疗的比较：主要心血管事件
血压差异 (mm Hg)
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI)
ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂
CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 ACEI vs. CCB
2/0 1/0 1/1
1.02 (0.98,1.07) 1.04 (0.99,1.08)
0.97 (0.92,1.03)
0.5
1.0 相对风险
2.0
16
Lancet 2003; 362: 1527-35
不同积极治疗的比较：心血管死亡
血压差异 (mm Hg) ACEI vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 CCB vs. 利尿剂/β受体阻滞剂 ACEI vs. CCB 2/0
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI)
1.03 (0.95,1.11)
22
权威高血压指南的观点
2007年欧洲高血压防治指南：
– 抗高血压治疗的主要获益来自降低血压本身 – 五大类主要降压药，即噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB和β受体 阻滞剂，都适用于抗高血压治疗的开始和维持，可单独使用或与其 他药物联合使用
中国高血压防治指南（2005年修订版）：
– 五类主要降压药，即β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI、ARB、CCB， 都可以作为降压治疗的起始用药和维持用药
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI) 1.00 (0.95,1.05) 0.99 (0.95,1.04) 1.04 (0.98,1.10)
2/0
1/0
1/1 0.5 1.0 相对风险 2.0
18
Lancet 2003; 362: 1527-35
循证医学资料的结论
β受体阻滞剂或利尿剂治疗对心血管病主要终点事件的降 低程度与CCB或ACEI相似
354项随机、双盲临床试验的荟萃分析显示：
利尿剂 β受体阻滞剂 CCB ACEI* ARB**
收缩压
8.8
9.2
8Βιβλιοθήκη Baidu8
8.5
10.3
舒张压
4.4
6.7
5.9
4.7
5.7
* 血管紧张素转换酶抑制剂；**血管紧张素受体拮抗剂
9
Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427
受体阻滞剂有效降压
交感神经系统激活后通过多种途径升高血压：
– 增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活RAAS – 促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留 – 使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质 的敏感性增加，从而增高外周血管阻力 – 增加心率和增强心肌收缩力作用而导致心排血量增加
4
β受体阻滞剂治疗高血压： 作用机制（2）
有利于 前者
有利于 后者
RR (95% CI) 1.09 (1.00,1.18) 0.93 (0.86,1.01)
ACEI vs. CCB
1.12 (1.01,1.25)
0.5
1.0 相对风险
2.0
14
Lancet 2003; 362: 1527-35
不同积极治疗的比较：冠心病
血压差异 (mm Hg)
70
60 累计死亡率
50
40 30 20
美托洛尔
10
0
0
2 4 6 8 随访时间（年）
10
31
1、J Wikstrand, et al. Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347. 2、Olsson G et al. Am J Hypertens. 1991 Feb;4(2 Pt 1):151-8.