TOC测定清洁方法验证方案

方案名称： TOC测定清洁方法验证方案方案登记号：MVa-P0012-00
****制药有限公司
验证方案目录
1.验证方案审批 (3)
2.验证概述 (4)
3.验证目的 (4)
4.验证范围 (4)
5.验证日期 (4)
6.验证组织及职责分工及资格确认 (4)
7.验证用仪器及校正 (5)
8.设备清洗残留微检查（总有机碳测定）方法验证准备 (5)
9.系统适用性实验 (6)
10.线性 (7)
11.准确度 (7)
12 重复性 (8)
13棉签擦拭法取样回收率试验 (9)
14 淋洗法取样回收率试验 (10)
15 验证过程偏差分析 (11)
16 验证结论与综合评价 (11)
17.再验证 (11)
1.验证方案审批起草：
审核：
批准：
2.验证概述
我公司中药提取车间、中药制剂车间，生产设备共线生产多个品种。

为保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，我公司根据GMP（2010年版）的要求，制定共线生产设备清洗验证方案。

根据设备的具体情况确定可操作的清洗方法（如淋洗法，擦拭法等），并根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。

设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。

通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。

3.验证目的
通过方法验证，确保该方法能够准确可靠的检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物符合预期的限度标准。

4.验证范围
本方案适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的方法验证。

5.验证日期
6.验证组织及职责分工及资格确认
的工作能力，并经过质量管理部负责人签字认可后方可进行验证工作。

7.验证用仪器及校正
7.1验证用仪器
验证工作开始前应准备好验证所需的仪器仪表，这些仪器仪表必须经过校验并且在有效期内，否则不能用于验证工作。

8. 设备清洗残留微检查（总有机碳测定）方法验证准备
8.1 总有机碳取样瓶
用白猫清洁剂10%溶液刷洗后，然后用去离子水清洗3次以上，24小时内使用，使用前使用样品溶液润洗至少2次。

8.2 总有机碳检查用水
取新制的超纯水，检测TOC＜0.10 mg/L，电导率＜1.0 µS/cm（25 ℃）即得。

结论：
检查人：复核人：日期：
8.3 蔗糖对照品溶液
取经105 ℃干燥至恒重的蔗糖对照品（批号：）适量，精密称定12.0 mg，用500 mL总有机碳检查用水溶解并定容（每升含碳10 mg），即得（批号：）。

将蔗糖对照品溶液贮备液（每升含碳10 mg），分别用总有机碳检查用水稀释200、100、50、20、10倍，得每升含碳量分别为0.05mg/L、0.1mg/L、0.3mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L、的蔗糖标准溶液。

8.4 1,4-对苯醌对照品溶液贮备液
取1,4-对苯醌对照品（批号：）适量，精密称定7.5 mg，用500 mL 总有机碳检查用水溶解并定容（每升含碳10 mg），即得（批号：）。

将1,4-对苯醌对照品溶液贮备液（每升含碳10 mg），用总有机碳检查用水稀释20倍，得每升含碳量为0.50 mg/L的1,4-对苯醌标准溶液。

9.系统适用性实验
9.1 实验方法
取总有机碳检查用水，含碳量为0.50 mg/L的蔗糖对照品溶液和1，4-对苯醌对照品溶液分别进样检测，依次记录总有机碳响应值，按照下式计算： [(rss－rw)/(rs－rw)] ×100%
rw为总有机碳检查用水的响应值；
rs为蔗糖对照品溶液的响应值；
rss为1，4-对苯醌对照品溶液的响应值
9.2判断标准
根据上式计算所得到的1，4-对苯醌对蔗糖的响应效率值应在85%～115%的范围内。

9.3测定结果及结论
结论：
检查人：复核人：日期：
10.线性
10.1 实验步骤
将总有机碳检查用水及含碳量分别为0.05mg/L、0.1mg/L、0.3mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L、的蔗糖标准溶液，分别进样检测，依次记录总有机碳响应值，将检测所得总有机碳值与其对应的浓度采用直线回归进行线性拟合，计算R2值。

10.2结果判定标准
R2应≥0.999。

10.3测定结果及结论
附：线形图
结论：
检查人：复核人：日期：
11. 准确度
11.1实验步骤
将总有机碳检查用水、含碳量分别为0.20mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L的蔗糖标准溶液，分别进样检测，按照下式计算各浓度样品的回收率。

回收率=（T−K）/B ×100%
T：标准溶液测量值；
K：总有机碳检查用水测量值；
B：标准溶液理论值。

11.2 结果判定标准
各浓度样品的回收率应在85%～115%的范围内。

11.3测定结果及结论
结论：
检查人：复核人：日期：
12 重复性
12.1 实验步骤
将总有机碳检查用水、含碳量分别为0.20mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L的蔗糖标准溶液，分别进样检测，每个浓度的样品进样6次，考察不同浓度的样品的TOC检测值，验证重复性。

12.2 结果判定标准
单个浓度精密度的RSD应≤2.0%。

结论：
检查人：复核人：日期：
13棉签擦拭法取样回收率试验
13.1实验步骤
取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm2的区域。

用在TOC检查用水中清洗过的无菌棉签擦拭25cm2的表面，置100mlTOC检查用水中，超生处理5分钟，精密量取10ml，加TOC检查用水中稀释至100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；
取1ml含碳量分别10.0 mg/L的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的25cm2区域，晾干，用在TOC检查用水中清洗过的无菌棉签擦拭该25cm2的区域，置100mlTOC检查用水中，超生处理5分钟，得擦拭法取样回收率样品溶液。

重复配制6份取样回收率样品溶液。

取TOC检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。

按下式计算回收率
回收率=（T−K）/0.1×100%
T：；取样回收率样品溶液测量值；
K：取样回收率空白样品溶液测量值；
0.1: 100ml取样回收率样品溶液的理论值。

13.2 结果判定标准
平均回收率应大于70% 。

结论：
检查人：复核人：日期：
14 淋洗法取样回收率试验
取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm2的区域。

取1ml含菌数为50～100cfu的枯草芽孢杆菌菌悬液，均匀涂敷在划出的25cm2区域，晾干，用无菌注射用水得淋洗法取样回收率样品溶液。

重复配制6份取样回收率样品溶液，分别进行薄膜过滤法计数培养。

计算回收率，平均回收率应大于70% 。

14.1实验步骤
取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm2的区域。

用TOC检查用水淋洗该区域，接受淋洗液100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；
取1ml含碳量分别10.0 mg/L的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的25cm2区域，晾干，用100mlTOC检查用水淋洗该区域，接受淋洗液，得淋洗法取样回收率样品溶液。

重复配制6份取样回收率样品溶液。

取TOC检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。

按下式计算回收率
回收率=（T−K）/0.1×100%
T：；取样回收率样品溶液测量值；
K：取样回收率空白样品溶液测量值；
0.1: 100ml取样回收率样品溶液的理论值。

14.2 结果判定标准
平均回收率应大于70% 。

结论：
检查人：复核人：日期：
15 验证过程偏差分析
清洗验证工作结束后，由验证组长对验证的结果和可能出现的偏差进行分析和总结，得出具体结论。

如果存在偏差应提出解决方案，报验证小组领导批准后进行整改，并重新进行验证。

验证过程是否存在偏差：是□否□。

偏差描述及评价：
评价人：日期：
16 验证结论与综合评价
整个验证工作结束后，验证小组负责收集各项验证结果及记录，根据验证试验结果起草验证报告，拟定修改方案，报质量管理部审批。

质量管理人员对验证报告进行系统审查，评价验证工作的可靠性，并根据验证报告的内容和结果得出验证结论和最终评价及建议。

17.再验证
17.1再验证条件
17.1.1对检验方法进行了修订或检测条件发生了变化。

17.1.2周期性再验证。

17.2再验证周期
每五年进行一次再验证，以证实验证的状态没有发生漂移。