脑缺血与脑保护研究进展
中药及其提取物对脑缺血保护作用的实验研究进展
中药及其提取物对脑缺血保护作用的实验研究进展作者：尚远宏，徐晓玉来源：《中国中药杂志》2013年第08期[摘要]：综述了近10年来中药及其提取物对脑缺血保护作用的实验研究。
将已报道的中药按其来源分为植物药、动物药和矿物药共3大类，分别列举了其有效成分或提取物、及其制剂治疗脑缺血的现状。
[关键词]：中药；提取物；脑缺血；脑缺血保护作用；研究现状[稿件编号] 20120730006[基金项目] 重庆市科技攻关项目（CSTC，2010AC5011）[通信作者] *徐晓玉，教授，博士生导师，Tel：（023）68250765，E-mail：****************脑缺血是由于脑血流供应障碍引起缺血和缺氧而导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化的疾病[1]。
缺血性脑血管病具有发病率、致残率和致死率均高的特点，给社会、政府和家庭带来了巨大的负担，因而一直受到广大基础和临床工作者的重视。
中药治疗缺血性脑血管病历史悠久，积累了丰富的理论知识和治疗经验；并且随着研究方法和实验技术的发展，其对缺血性脑血管疾病治疗的机制研究也不断深化。
本研究按中药的来源不同，分为植物药、动物药和矿物药，并分别列举其有效成分或提取物、及其制剂的治疗缺血性脑损伤的实验研究现状。
1 脑缺血的病理生理机制脑缺血是一种严重的神经系统疾病，具有复杂的病理生理机制，主要涉及兴奋性神经毒性、酸中毒、炎症反应、氧化和硝化应激、围梗死去极化、细胞凋亡等方面。
中药保护缺血性脑损伤多通过降低兴奋性神经递质和酸的毒性作用、抑制脂质过氧化和硝化反应、减轻炎症反应和抑制细胞凋亡等途径来实现，具有多靶点、多层次、多环节的脑保护作用。
2 各类中药及其提取物对脑缺血保护作用的研究现状2.1 植物药2.1.1 银杏叶为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶。
用于研究和治疗脑缺血性疾病的银杏叶主要活性成分为黄酮苷类和萜烯内酯类。
Yang等[2]研究银杏内酯B对大鼠的大脑中动脉闭塞的纹状体细胞外氨基酸的影响。
脑缺血再灌注后血脑屏障损伤机制及药物保护作用的研究进展_李蕾
·专题·脑缺血再灌注后血脑屏障损伤机制及药物保护作用的研究进展李蕾1,许栋明2,王文1,王培昌1,艾厚喜1,张丽1,李林1[摘要]脑缺血再灌注导致血脑屏障破坏,从而引起脑出血和脑水肿。
与此同时机体内释放大量的细胞和化学因子可以调控血脑屏障的开放。
目前研究表明,脑缺血再灌注后血脑屏障损伤的主要机制为炎症因子的浸润,蛋白酶的水解作用以及水通道蛋白的开放等。
通过对以上机制的深入研究有助于开发新的脑保护药物,并进一步明确各种脑保护药物的治疗靶点和疗效。
[关键词]脑缺血再灌注;血脑屏障;药物;综述Advance in Damage Mechanism on Blood Brain Barrier after C erebral Ischemia-reperfusion and Neuroprotective Drugs(review)L I L ei,XU Dong-ming,WAN G Wen,et al.X uanwu Hospital o f Capital Medica l University;Torch Hi gh Technology Ind ustry Dev elopment Center,T he Ministry o f Science and T echnology o f the P.R.C.,Beij ing100038,ChinaA bstract:Cerebr al ischemia-reperfusio n results in breakdow n on co nst ruction and function o f blood brain bar rie r,leading to hemo rr hag e tra nsfo rmatio n and br ain edema.A t the same time,g ener ous cy tokines and chemokines r eleased after cerebra l ischemia-reperfusion can regula te the o pening o f the blood brain barrier.M any current studie s show ed that the majo r damag e mechanisms on bloo d brain bar rie r a re inflammatory infiltratio n,pr oteolysis,o pening aquapo rin and so o n.T he deep r esear ch on the mechanism con-tributes to explore new neuro pr otective dr ug s,and fur ther identify the targ et and therapeutic effec t o f drug trea tme nt.Key words:cer ebral ischemia-re perfusio n;bloo d brain bar rier;drug;review[中图分类号]R743.3[文献标识码]A[文章编号]1006-9771(2009)10-0901-04[本文著录格式] 李蕾,许栋明,王文,等.脑缺血再灌注后血脑屏障损伤机制及药物保护作用的研究进展[J].中国康复理论与实践,2009,15(10):901—904.缺血性脑血管病是临床常见的危重疾病,占脑卒中总数的75%～85%。
脑缺血半暗带的研究进展
综 述 脑缺血半暗带的研究进展刘士民 郭玉璞 自从A strup(1977)将半暗带(penum b ra)定义为围绕在不可逆性损伤之外的电生理活动消失,但尚能维持自身离子平衡的脑组织以后,半暗带便成了局灶性脑缺血中心坏死区以外可逆性损伤的代名词。
半暗带的特殊临床意义使它成为脑缺血和脑保护作用的研究热点之一。
近年来,半暗带的研究取得了不少进展。
现分几个方面综述。
一、半暗带的形态学特征半暗带的证实或确认通常是通过脑血流的测定结合电生理检测方法得出。
用组织病理学方法不能直接证明动物个体某区的脑组织是否为半暗带,但可以通过严格的动物实验以组间等位脑组织的变化取代个体同一脑组织的动态变化,间接证明某区脑组织缺血损伤的可挽救性。
M em ezaw a等[1]用大鼠大脑中动脉短暂性缺血(60分钟)再灌注模型研究发现,被再灌注拯救的缺血脑组织与脑梗塞区有很大的重叠,主要位于与大脑前动脉供血区的交界处,作者认为此区即为半暗带。
D eresk i等[2]的研究揭示了旁坏死区的组织病理学动态变化。
能帮助人们理解半暗带的组织病理学等值区。
他们利用F isher大鼠研究了局灶脑缺血不同时间脑组织的病理变化,发现缺血中心区周围仅在12小时后发现神经细胞轻度损伤,其损伤程度并不一致,随着时间的变化,有的神经细胞发展成坏死,有的神经细胞损伤减轻,但任何时间均无神经细胞数目的明显丢失。
提示旁坏死区可逆性损伤的存在,可能就是病理生理意义上的半暗带。
用该方法观察到的旁坏死区并不与病理生理上的半暗带完全等值,这时已有部分半暗带的区域与缺血核融合。
半暗带产生后一直处于一种动态变化之中,半暗带的范围在最初的数小时内变化最显著。
一般的组织病理学方法在这时不能发现形态改变。
尽管电镜能发现最早的形态结构改变,但由于取材方法的局限性,目前用于半暗带的研究尚有较大困难。
有一种特殊的染色,嗜银三染色法,能检出早期的缺血性改变[3],而作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经内科且稳定可靠,但尚未用于脑缺血半暗带的确定。
丹参酮ⅡA对脑缺血保护的作用机制研究进展
ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
·专论· ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＭｏｎｏｇｒａｐｈｓ
·专论·
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０１９．０９．００１
丹参酮ⅡＡ 对脑缺血保护的作用机制研究进展
王媛媛，陶娌娜，宋燕青，李 楠△
（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 １３００２１）
摘要：丹参是唇形科多年生草本植物，其脂溶性提取物中丹参酮ⅡＡ 含量最高，且有较高的药用价值，在脑缺血保护中具有抗炎、抗氧
化、抑制细胞凋亡等作用。该文综述了丹参酮ⅡＡ 对脑缺血的脑保护作用机制，为丹参酮ⅡＡ 进一步治疗脑缺血研究提供理论参考依据。
基金项目：２０１５年度吉林省自然科学基金项目 犤２０１５０１０１２１３ＪＣ犦。 第一作者：王媛媛，女，大学本科，药师，研究方向为药理学，（电子信箱）ｌｍ５６ｙｙ＠１２６．ｃｏｍ。
抑制 Ｃａｓｐａｓｅ－３表达：半胱氨酸 －天冬氨酸蛋白
酶（Ｃａｓｐａｓｅｓ）以无活性的结构酶原的形式广泛存在于细 胞 中 。目 前 ，已 知 １４种 哺 乳 动 物 的 Ｃａｓｐａｓｅｓ中 ，约 有 ８种被认为参与着细胞凋亡的过程，其中最关键的凋亡 蛋白酶被认为是 Ｃａｓｐａｓｅ－３，在凋亡程序中占据枢纽 地 位 犤１０犦。缺血性脑卒中所致缺氧和缺糖细胞环境可上 调 Ｃａｓｐａｓｅ－３前体的表达，引发 Ｃａｓｐａｓｅ－３前体去磷 酸化，使 Ｃａｓｐａｓｅ－３活化，加速细胞凋亡进程 犤１１犦。韩若 东等 犤１２犦研究发现，大鼠脑缺血造模完成后，经染色后发 现神经细胞 Ｃａｓｐａｓｅ－３阳性表达率升高，细胞凋亡数 目增加，脑部梗死体积较急性发作期进一步扩大。给予 丹参酮ⅡＡ 后，Ｃａｓｐａｓｅ－３阳性表达率降低，细胞凋亡数 目减少。多项证据均支持丹参酮ⅡＡ 通过抑制 Ｃａｓｐａｓｅ－ ３阳性表达而保护脑缺血后的受损神经元。
脑缺血后适应对缺血再灌注脑组织保护作用的研究进展
神经病学与神经康复学杂志2010年12月第7卷第4期J N e u r ol N eur or ehabi l，D ecem ber2010，V01．7，N o．4脑缺血后适应对缺血再灌注脑组织保护作用的研究进展王泽祥综述刘诗翔审校(云南省昆明市成都军区昆明总医院神经内科，昆明650032)缺血后适应是一种普遍现象，存在于心脏、脑、肝脏、肾脏和小肠等各种组织，它是组织对缺氧的耐受，能够明显减轻缺血再灌注所导致的损伤。
现今的研究大多局限于心脏方面，其他脏器的研究比较少，本文就脑缺血后适应的研究做一综述。
1缺血后适应的概念缺血后适应(i s chem i c post-con di t i on)是相对于先前所提出的缺血预适应(i sc he m i c pr econdi t i on)而言，由Zha o等…在2003年提出。
他们发现将犬的左侧冠状动脉前降支结扎1h后，给予开通30S一结扎30s的连续3次循环，然后恢复冠状动脉血流，发现可以使梗死范围较对照者减小44％，与缺血预适应所导致的梗死范围减少的程度相当；同时，组织水肿、缺血区心肌中性粒细胞的聚集、反映脂质过氧化指标的丙二醛(m a l ondi a l de hyde，M D A)水平、使用二氢乙啶(D i hydr oet hi di um，D H E)荧光染色确定的超氧化物阴离子水平等均减少。
与缺血预适应相比，这种方法是在冠状动脉再灌注开始时进行短暂、重复的开通及再闭，随后恢复冠状动脉血流，故这种保护作用被命名为缺血后适应。
之后，缺血后适应在急性心肌梗死患者介入治疗中保护心肌、改善患者预后的临床价值被证实C23。
由于缺血事件存在太多的不可预见性，在缺血预适应得不到广泛临床应用的情况下，缺血后适应的研究就显得颇为重要。
后适应的干预时间在缺血事件发生以后，这就为临床治疗缺血事件提供了很大的可能性。
2缺血后适应对脑组织的保护2008年，朱榆红等¨o应用线栓法制作大鼠脑缺血／再灌注损伤模型，采用夹闭单侧颈总动脉和夹闭双侧颈总动脉的后处理方法，观察脑梗死体积、神经功能及脑血流等指标，探讨缺血后适应对大鼠脑缺血／再灌注损伤的影响，结果显示缺血后适应能够明显减小梗死体积，改善大鼠术后l h神经功能评分，【作者简介】王泽样(1986～)，男，河南鹤壁人。
中药抗脑缺血细胞凋亡治疗的研究进展
ｌ 中 国社 区 医师 ・ ６ 医学专 业 ２ １ 年第 ２ ００ ５期 （ ２ 总 第２Ｏ 第１卷 ５ 期
４ 王伟 ， 为 伟 ． 风 藤 酮 对 缺 血 鼠脑 Ｐ Ａ 、 董 海 Ｌ ２
Ｉ３及 自由基形成 的影响 ［ ］ 中华神经科 Ｐ Ｊ．
杂 志 ，９ ７，９ ６ ３ ５—３８ １９ ２ （ ）：２ ２．
有关。从而减少神经 细胞 凋亡 ， 发挥神经 保 护作 用。
海 风藤 提取 物 海风藤 为 天 然 植 物 类 特 异 性 Ｐ Ｆ Ａ
的 表 达 ， 时 上 调 ｂｌ ２的 表 达 ， 示 川 同 ｃ一 提
有统计学意义 （ Ｐ＜００ ） 给药 组大 鼠脑 ．５ ，
细胞凋亡率低于缺血对照组 ， 亦有统计学 意义 （ ０ ０ ） 表 明红花注射 液可抑制 Ｐ＜ ．５ ， 脑缺 血 再 灌 注 损 伤后 的 细 胞 凋 亡 。赵
（ 血小板活 化 因子 ） 体拮 抗 剂 ， 受 其提 取
物中以海风藤酮 的活性 为最强 ， 能有效抑
制由 Ｐ Ｆ诱导的血小板 聚集 。海 风藤还 Ａ 能明显抑制 缺血 灌注期 鼠脑组 织磷脂 酶
７ 赵晴 ， 杜建 时， 韩雪 梅 ， 大 鼠急性全脑 缺 等． 血再灌注损 伤后 细胞 凋亡及红花 保护作用 的研究 ［］ 中国实验诊 断学 ，０４， （ ）： Ｊ． ２０ ８ １
２ 曲友直 ， 国栋 ， 高 赵振 伟． 川芎 嗪、 黄芪对脑
缺血再灌注后神经 细胞凋亡及 Ｆｓ蛋 白表 ｏ
达的影 响 ［ ］ 卒 中 与 神经 疾病 ， ０４ ｌ Ｊ． ２０ ， 】
（ ） ｌ１—１２ ２ ：１ １．
减少神经细胞凋 亡。 吕少 平等 研 究发 现川 芎嗪可下调 脑缺 血再灌 注时 ｃ ｏ —Ｆ ｓ
慢性脑供血不足研究进展_王磊
·综述·慢性脑供血不足研究进展王磊1,陈新龙2,王华1,郑虎1,黄伟1[摘要]慢性脑供血不足(CCCI)是国内外近10年提出的较新病名。
CCCI可使脑组织产生慢性缺血,引起不同程度的病理损伤,从而导致认知功能下降,进而发展为痴呆,现已引起海内外学者的高度关注。
笔者就近年来国内外CCCI的实验研究、临床辅助诊断及治疗的研究状况做一综述。
[关键词]慢性脑供血不足;认知功能;综述Advance in Chronic Cerebral Circulation Insufficiency(review)WA N G Lei,C HE N X in-long,WA N G Hua,et al.The Depart-ment o f N eurology,Taihe Hospital of Y uny ang Medical College,S hi yan442000,Hubei,ChinaA bstract:Chro nic cerebra l circula tion insufficiency(CCCI)wa s prefer red as a new disea se name in recent y ears.It can cause is-chemic and different degr ee s patho-damage in brain tissue.A cco rdingly,it lead to decrease the functio n in perceptio n and cause aphro ne sia.It had a ttracted g rea t a tte ntion for native and fo reig n resea rche rs.In this article,the author s will summarize recent re-search pro vince on em pirical research,clinic aux iliary diagno sis and treatment status in the CCCI.Key words:chr onic ce rebral circulatio n insufficiency;co gnitive function;rev iew[中图分类号]R743[文献标识码]A[文章编号]1006-9771(2009)04-0335-04[本文著录格式] 王磊,陈新龙,王华,等.慢性脑供血不足研究进展[J].中国康复理论与实践,2009,15(4):335—338.目前,我国已进入老龄化社会,65岁以上的老年人已达1.35亿,占全国人口的10%,且13.6%的老人患有脑血管疾病。
中药治疗脑缺血及对脑保护作用的研究
关 键 词 ：中 药 ； 脑 缺 血 ； 脑 保 护 ； 研 究
中 标 识 码 ：Ａ
文 章 编 号 ：１００９—５２７６（２００２）０３—０３７１—０２
脑 血 管 病 是 临 床 常 见 病 ，但 脑 缺 血 的 损 伤 机 制 十 分 复 杂 。 已知 的 缺 血 性 脑 损 害 的 机 制 有 ：能 量 代 谢 障 碍 、超 载 及 兴 奋 性 氨 基 酸 的 神 经 毒 性 、自 由基 与 再 灌 注 损 伤 、磷 脂 膜 降 解 和 脂 类 介 质 的 毒 性 作 用 ，缺 血 性 脑 水 肿 。 另 外 ，缺 血 区 半 暗 带 迟 发 性 细 胞 死 亡 。缺 血 区 细 胞 凋 亡 的研 究也 取 得 一 定 的 进 展 。 实验 证 实 上 述 病 理 生 理 变 化 存 在 一 定 的 药 物 可 干 预 性 ，这 也 是 药 物 性 脑 保 护 的理 论 依 据 。 脑 保 护 是 指 预 料 可 能 发 生 脑 损 害 前 采 取 的 保 护 性 措 施 ｕ］。用 药 物 的 方 法 来 减 轻 或 避 免 损 伤 因 素 对 脑 细 胞 的 损 害 。达 到 保 护 的 目 的 ，称 为 药 物 性 脑 保 护 ，许 多 中 药 具 有 这 些 作 用 。 １ 抗 自由 基 作 用
维普资讯
２ ０ ０ ２年 ６月 第 ２ ０卷 第 ３期
中 医 药 学 刊
·３７１ ·
中药 治 疗 脑 缺 血 及 对 脑 保 护 作 用 的研 究
王 瑜 指 导 ：阎 也 主 任 医 师 （辽 宁省 阜新 市 中 医院 ，辽宁 阜新 １２３０００）
在 中药 复 方 制 剂 中 ，翁 氏 以 芳 香 开 窍 法 用 醒 脑 静 注 射 液 对 脑 梗 死 患 者 进 行 研 究 ，证 明其 可 以 降 低 大 脑 海 马 区组 织 中 ＭＤＡ 含 量 ，提 高 ＳＯＤ 活 性 。有 效 地 清 除 自 由基 。 雷 氏 等 自拟 复 圣 散 ，动 物 实 验 证 实 也 有 上 述 作 用 。参 芪 扶 正 注 射 液 可 使 脑 缺 血 大 鼠 ＳｏＤ 活性 增 加 。 过 氧 化 脂 质 （ＬＰＯ）含 量 下 降 ｕ 。 参 麦 注 射 液 也 有 相 似 疗 效 。 ２ 抗 钙 超 载 及兴 奋 性 氨 基 酸 的 神 经 毒 性
脑缺血再灌注损伤及阿片类物质脑保护作用的研究进展
的多个丝氨酸／ 苏氨 酸残基 被 ＣＭ 等蛋 白激酶磷 化 ， ａ ＫＩ Ｉ 导致胞
外 Ｍ “ 对 受 体 的阻 滞 作 用 降 低 ， 启 更 容 易 ， Ｃ “ 内 流 增 加 ， ｇ 开 使 ａ
在麻醉过程 中麻 醉药物对脑缺 ｍ再灌注损伤的影 响 ， 尤其作
为围术期 的常用药 ， 阿片类镇痛药对于缺血性脑保护 的影响 已引
起 了极 大 的 关 注 ， 同时 也 进 行 了一 些 有 关 方 面 的研 究 ， 文 对 近 本 几 年 的这 两 方 面 的研 究进 展 作 一 简 要 综 述 。 １ 脑 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 机 制
处 理 中 起重 要作 用 。
白质翻译的激酶 ， 使基因的翻译 能力丧失 。 研究表明 ， 细胞凋亡与脑缺 血性 损伤关 系密切 ， 血再 灌注 缺
最近研 究发现 ， Ｊ 阿片 ８ 受体激动剂预处理离体培养 的原代
皮质神经元 可激 活细胞 外调 节蛋 白激酶 （ Ｒ ， Ｅ Ｋ） 使其磷 酸化 增 多， 进而使 Ｂ ｌ ｃ 一２活性增 高 ， 消或抑 制 了致 死性 缺 血 低氧 期 抵 ／
脑缺Ｊ 可导致脑内高能磷酸物质快速消耗 ， 『 Ⅱ 不足 以维持细胞
内外的正常离子梯度 ， 导致 神经元与胶质 细胞全 面去极化 ； 易损 神经元 内谷氨酸盐释放 ， 过激活 Ｄ一天冬 氨酸 （ ＭＤ 受 体 ， 通 Ｎ Ａ）
从而使 电压依赖和谷氨酸盐调控的钙离子通道开放 ， 细胞 内钙超 载 ，ａ ｃ 增 加 可激 活 一 系 列瀑 布 样病 理 生 理 过 程 造 成组 织 损 伤…； 腺苷降解产物或 内质 网池 内 Ｃ ２ ａ 消耗可激 活一种 通过磷
后细胞凋亡介 导神经 细胞损伤坏死 ， 尤其 迟发性神 经元 死亡 。
葛根素对脑缺血保护作用及其机制的研究进展
第59卷 第1期2023年02月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .1F e b r u a r y2023[收稿日期]2021-10-02; [修订日期]2023-01-12[第一作者]金明睿(2000-),女㊂[通信作者]张梅(1982-),女,硕士,讲师㊂E -m a i l :133612779-57@163.c o m ㊂葛根素对脑缺血保护作用及其机制的研究进展金明睿,张梅(青岛大学基础医学院,山东青岛 266071)[摘要] 葛根素是葛根总黄酮的主要单体成分之一,是一种异黄酮类植物雌激素,具有重要的药理作用,且不良反应小㊁安全性高㊂据报道,葛根素具有多种药理活性,包括抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡㊁抗自噬等作用,有益于缓解脑缺血再灌注损伤以及缺血性脑血管疾病的治疗㊂本文主要对近些年来葛根素在脑缺血再灌注损伤中的保护作用机制研究进行综述,以期为葛根素的进一步研究提供依据和思路㊂[关键词] 葛根素;脑缺血;神经保护;综述[中图分类号] R 285.5;R 743.31 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)01-0155-04d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.038[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s /d e t a i l /37.1517.R.20230308.1035.010.h t m l ;2023-03-09 17:01:49R E S E A R C HA D V A N C E S I NT H EP R O T E C T I V EE F F E C T O FP U E R A R I N A G A I N S TC E R E B R A LI S C H E M I A A N DI T S M E C H A -N I S M J I N M i n gr u i ,Z HA N G M e i (S c h o o l o fB a s i cM e d i c i n e ,Q i n g d a oU n i v e r s i t y ,Q i n g d a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] P u e r a r i n ,o n e o f t h em a i nm o n o m e r c o m p o n e n t s o f t o t a l f l a v o n o i d s i nR a d i xP u e r a r i a e ,i s a n i s o f l a v o n e p h y-t o e s t r o g e nw i t h i m p o r t a n t p h a r m a c o l o g i c a l a c t i o n s ,f e wa d v e r s e r e a c t i o n s ,a n dh i g h s a f e t y .I t h a s b e e n r e p o r t e d t h a t pu e r a r i nh a s a v a r i e t y o f p h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t i e s ,i n c l u d i n g a n t i -i n f l a mm a t o r y ,a n t i -o x i d a t i v e s t r e s s ,a n t i -a p o p t o s i s ,a n d a n t i -a u t o p h a g y ef f e c t s ,a n dm a y h e l p w i t ht h ea l l e v i a t i o no f c e r e b r a l i s c h e m i a -r e p e r f u s i o n i n j u r y a n dt h e t r e a t m e n to f i s c h e m i cc e r e b r o v a s c u l a rd i s e a s e s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e s e a r c ha d v a n c e s i n t h em e c h a n i s mo f t h e p r o t e c t i v e e f f e c t o f p u e r a r i nag a i n s t c e r e b r a l i s ch e mi a /r e pe rf u -s i o n i n j u r yi n r e c e n t y e a r s ,i no r d e r t o p r o v i d e ab a s i s a n d i d e a s f o r f u r t h e r r e s e a r c ho n p u e r a r i n .[K E Y W O R D S ] p u e r a r i n ;b r a i n i s c h e m i a ;n e u r o pr o t e c t i o n ;r e v i e w 脑缺血是指大脑各部分血液供应不足导致脑组织缺血低氧,进而导致脑组织发生不可逆的损伤,具有高发生率㊁高致死率和高致残率的特点,严重影响了人类的生命健康㊂脑缺血是一个宽泛的术语,其相关疾病包括缺血性脑卒中㊁短暂性脑缺血发作㊁烟雾病等㊂其中缺血性脑卒中的特征是大脑某个区域的血液循环突然丧失,导致相应的神经功能丧失,临床上常用组织性纤溶酶原激活剂(T P A )静脉给药进行溶栓㊂但是当脑缺血持续时间较长时,恢复血流再灌注会加重脑损伤的程度[1]㊂因此,许多学者将目光移向新型神经保护药物的开发,以减少脑缺血以及随后再灌注引起的损伤㊂葛根素是豆科植物葛根中的一种黄酮苷,一项涉及3224名缺血性脑卒中参与者的m e t a 分析表明,葛根素注射液治疗缺血性脑卒中临床效果较好,且相对安全[2]㊂本文对葛根素的抗脑缺血作用及其机制进行综述,以期为葛根素治疗和预防脑缺血相关疾病的基础和临床研究提供理论依据㊂1 葛根素的临床抗脑缺血作用血管狭窄㊁闭塞所致的脑供血不足会导致相应供血区的脑组织发生不可逆损害改变,脑缺血所致的脑梗死致残率和致死率极高,在我国已经成为危害人们健康的一大疾病㊂传统西医疗法使用阿替普酶等溶栓药进行治疗难以达到预期疗效㊂葛根素作为传统中药,具有活血化瘀及下调炎症反应的作用,可改善脑供血㊂有临床研究结果显示,接受常规抗血小板药物奥扎格雷联合葛根素治疗后,急性脑梗死病人日常生活活动能力量表(A D L )评分升高,美国国立卫生研究院卒中量表(N I H S S)评分降低,同时血清炎性因子及血小板活化因子水平降低[3]㊂有相似研究表明,葛根素注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗能有效改善脑梗死病人的预后[4]㊂还有临床研究结果表明,对于脑动脉硬化所致脑缺血的病人,盐酸氟桂利嗪胶囊联合葛根素注射液治疗能够改善脑血流动力学和血管内皮功能,从而提高治疗效果[5]㊂以上研究均表明,葛根素注射液联合临床常用药治疗脑缺血及其相关疾病有较好的疗效,具有一定的临床推广价值㊂2 葛根素抗脑缺血的作用机制2.1 抗炎脑缺血会引发显著的炎症反应,包括脑内小胶质细胞和巨噬细胞的激活以及促炎细胞因子的上调㊂因此,抗炎可能是治疗缺血再灌注脑损伤的一种可行的潜在策略㊂有动物实验研究表明,在大鼠大脑中动脉阻塞模型中,葛根素可能是通过抑制T o l l 样受体4(T L R 4)介导的和髓样分化因子88(M y D 88)依赖性的信号通路抑制核因子k a p p aB (N F -κB )的活化,进而降低促炎因子基因的表达;葛根素还可通过下调早期生长反应因子1(E g r -1)及激活AM P K 通路抑制炎性Copyright ©博看网. All Rights Reserved.156青岛大学学报(医学版)59卷反应,从而减少脑梗死面积,改善大鼠术后神经功能,起到保护作用[6-8]㊂此外,葛根素还可以通过激活J A K2/S T A T3通路,增加磷酸化S T A T3的表达,与N F-κB竞争结合胆碱能抗炎途径中的D N A,降低N F-κB基因的表达,从而部分调节炎症反应[9]㊂最近,伍忠根等[10]应用散峰度成像技术进一步证实,葛根素可通过降低J A K的磷酸化水平抑制下游炎症反应㊂此外,还有很多研究提出葛根素可与许多药物配伍使用发挥抗炎作用㊂L I N G等[11]的研究证实,葛根素与丹参中的主要活性成分丹酚酸B配伍,能协同抑制T L R4和M y D88蛋白表达,从而降低炎症分子基因的表达,达到抑制炎症的效果,并提出7ʒ10的比例是它们的最佳组合㊂刘钊等[12]的研究表明,葛根素和栀子苷㊁川芎嗪合理配伍,能有效抑制炎症因子的释放,起到抗炎㊁促进脑部血流恢复的作用,三者的最佳配伍比为4ʒ3ʒ1㊂上述研究提示,葛根素临床应用前景广泛,具有较大的开发潜能㊂2.2抗氧化应激氧化应激被认为是脑缺血引起脑组织损伤的重要因素[13]㊂葛根素可提高脑内超氧化物歧化酶(S O D)活性,降低线粒体丙二醛(M D A)含量,从而降低自由基含量,减弱其对脑组织造成的损伤[14]㊂郑王巧等[15]的实验进一步证明了以上结论,并提出葛根素可能是通过抑制线粒体氧自由基的产生,恢复A T P酶活性,对缺血再灌注损伤发挥保护作用㊂此外,氧化应激还通过激活基质金属蛋白酶(MM P,特别是MM P-9)和损伤内皮细胞增加血-脑脊液屏障的通透性[16],而葛根素可以通过下调MM P-9的表达发挥抗氧化应激作用[17]㊂尚远宏[18]使用梓葛冻干粉(由梓醇和葛根素组成)进行动物实验,进一步验证了葛根素的上述作用㊂以上研究结果提示,葛根素作为一种异黄酮类化合物,具有缓解氧化应激㊁保护受损脑组织的作用㊂2.3抑制细胞凋亡和自噬研究证实,P I3K/A k t信号通路是参与细胞增殖调控的重要通路之一,A k t在P I3K调控下通过多种途径调控细胞的凋亡,主要途径包括:①调节B c l-2家族成员的活性,通过抑制磷酸化B a d㊁增加游离的B c l-2发挥抗凋亡作用;②通过磷酸化叉头蛋白O1F K H R,抑制促凋亡基因的转录,抗细胞凋亡;③促进环磷腺苷效应元件结合蛋白(C R E B)的表达;④增强M d m2转录因子的活性,促进p53的失活,负调控细胞凋亡;⑤直接抑制c a s p a s e-9磷酸化而使其失活,抑制细胞凋亡;⑥通过抑制糖原合成酶激酶3(G S K-3)活性抑制细胞凋亡,同时加快糖酵解的速度,使A T P的生成增加,抑制细胞凋亡;⑦抑制线粒体释放细胞色素C㊁凋亡诱导因子,抑制凋亡[19-21]㊂见图1㊂已知缺血低氧以及缺血再灌注后产生的大量自由基可以下调抗凋亡蛋白B c l-2的水平,上调凋亡相关基因B a x㊁B i m㊁c a s p a s e-3等的表达,激活c a s p a s e通路发生级联反应,加速细胞凋亡㊂相关研究表明,葛根素一方面可以通过上调B c l-2的水平,降低B e c l i n1的表达和L C3-Ⅱ/L C3-Ⅰ的比例,抑制自噬及凋亡;另一方面,葛根素可通过调节凋亡相关因子㊁脑源性神经营养因子(B D N F)㊁P I3K/A k t信号通路和MA P K/E R K信号通路等减少脑缺血损伤星形胶质细胞的凋亡[22-23]㊂同时,葛根素还可以增加尼氏小体和胶质纤丝酸性蛋白质(G F A P)阳性的细胞数目,上调B D N F和X染色体连锁凋亡抑制蛋白质(X I A P)的表达[24]㊂此外,葛根素和辛醇配伍使用可通过激活E R K和P I3K/A k t/m T O R途径,上调低氧诱导因子1α(H I F-1α)表达,下调细胞凋亡水平[25]㊂众所周知,AM P K能够促进自噬,而m T O R抑制自噬㊂葛根素可能通过激活A P MK/m T O R/U L K1信号通路,降低AM P K和U L K1S e r317的磷酸化,从而解除激活的AM P K 对m T O R的抑制作用,使m T O R水平上调,而m T O R通过磷酸化U L K1S e r757并破坏U L K1和AM P K之间的相互作用来防止U L K1活化,减轻自噬[26-27]㊂有相关研究表明,葛根素在神经元间的分布比在星形胶质细胞间的分布更广,保留时间更长;葛根素对脑缺血损伤的神经保护作用是通过减弱缺血诱导的神经元自噬实现的,而不是通过减弱星形胶质细胞的自噬[28-29]㊂最近L I U等[30]的研究也发现,经葛根素处理后的K562/A D R(耐阿霉素)细胞表现出A k t和J N K 磷酸化水平的降低,因此推断葛根素可以通过A k t途径诱导细胞自噬㊂对于自噬激活在脑缺血中是有益还是有害仍有争议,但大多数学者认为调节自噬水平是脑卒中的潜在治疗靶点㊂图1葛根素抑制细胞凋亡和自噬的作用机制2.4扩张脑血管及改善血流葛根素可以扩张血管㊁降低血液黏稠度,改善微循环㊂有临床研究结果显示,葛根素治疗可以提高病人血浆中一氧化氮(N O)㊁内皮素-1(E T-1)㊁前列环素(P G I2)㊁血栓素B2 (T X B2)㊁6-酮-前列腺素1α水平,升高大脑中动脉平均血流速度,改善脑灌注[31]㊂还有研究显示,葛根素具有β肾上腺素能受体阻滞作用,能够对抗垂体后叶素引起的动脉血管痉挛[25]㊂葛根素与辛醇配伍使用,可上调H I F-1α表达,进而促进t i p细胞形成和内皮祖细胞归巢,从而促进大鼠脑缺血后新血管的生成㊂葛根素还可抑制血小板聚集,增加P G I2合成,降低血栓素A2(T X A2)水平,从而降低T X A2/P G I2比值[31-32]㊂葛根素具有封闭C D18㊁C D11a抗原作用,可抑制白细胞表面黏附因子蛋白表达[32]㊂综上所述,葛根素可通过扩张血管㊁抑制血小板聚集㊁降低血液黏稠度㊁抑制白细胞Copyright©博看网. All Rights Reserved.1期金明睿,等.葛根素对脑缺血保护作用及其机制的研究进展157表面黏附因子表达等途径改善脑灌注和微循环[32-33]㊂2.5发挥植物类雌激素样作用有研究表明,葛根素可能作为一种植物类雌激素,通过与雌激素受体结合和C a MKⅡ依赖性途径刺激P I3K/A k t 和AM P K活化,进而激活内皮型一氧化氮合酶,促进N O的生成,扩张血管;葛根素还能抑制肿瘤坏死因子α(T N F-α)诱导的N F-κB的活化,从而抑制炎症[34-35]㊂已知髓样细胞白血病-1(M c l-1)是一种属于b c l-2家族的抗凋亡蛋白,经葛根素-雌激素受体途径激活的A k t可以通过磷酸化G S K-3β,上调M c l-1蛋白表达水平,阻断c a s p a s e-3激活,从而促进大鼠海马细胞存活㊂2.6增强低氧诱导的m i R-214的表达m i R-214与神经组织的发育和再生有关,最近有研究证实,m i R-214在脑缺血再灌注损伤的发病机制中起着关键作用,可能会成为潜在的治疗靶点[36]㊂已知低氧会诱导m i R-214的表达,改善细胞的代谢活动,而葛根素可以通过调节微小R N A(m i R N A)来调节特定基因的表达[37-38]㊂WA N G 等[39]的研究表明,葛根素预处理后的细胞内m i R-214的水平增高,低氧诱导的细胞凋亡减轻,提示葛根素的这种保护作用可能与其激活下游的P I3K/A k t和M E K/E R K信号通路有关㊂3临床应用葛根素的不同给药途径葛根素应用于临床已经获得了满意的效果,然而,由于葛根素渗透度较差,导致传统口服给药生物利用度低㊂一些相关研究对葛根素的不同给药途径进行了探索㊂与口服给药相比,经鼻至脑(N B D D)给药可以提高葛根素的生物利用度和药物靶向效率,因为N B D D给药避开了血-脑脊液屏障,且避免了经胃肠的吸收以及肝脏的首过消除㊂有研究表明,葛根素联用渗透促进剂,如薄荷醇,可以增加其在C a l u-3细胞中的吸收[40-41]㊂且环氧树脂改性水性聚氨酯(P U E)加载的微乳液可以延长葛根素在鼻腔内的停留时间,提高葛根素的渗透率[42]㊂近些年来有人提出了一个新的理论,脑缺血的治疗应该针对整个功能单元即神经血管单元(N V U,由微血管㊁星形胶质细胞㊁神经元㊁细胞外基质和其他类型的胶质细胞组成)㊂有研究表明,地黄的主要活性成分辛醇和葛根素配伍能够通过增强有利因素和减少氧化应激㊁炎症㊁血-脑脊液屏障损伤来保护N V U的3种主要类型的细胞[43]㊂4小结及展望目前,有关葛根素的动物实验和临床研究取得了重大成果,其作用机制主要包括抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡和自噬㊁扩张脑血管和改善血流㊁植物类雌激素样作用等㊂然而,有关脑缺血中自噬激活的利弊和葛根素扩张血管的机制等目前还不够明确,有待进一步的实验研究㊂探索葛根素与其他中药的配伍使用以及配伍比例有助于挖掘其更多的药理作用及作用机制,从而使葛根素更好地应用于临床㊂[参考文献][1]庄灿彬,万杰清.颅内动脉闭塞治疗进展[J].心脑血管病防治,2020,20(4):333-339.[2]Z H E N G Q H,L IXL,M E I ZG,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o fp u e r a r i n i n j e c t i o n i nc u r i n g a c u t e i s c h e m i c s t r o k e:am e t a-a n a-l y s i so fr a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l s[J].M e d i c i n e,2017,96(1):e5803.[3]孟新颜,耿德勤.奥扎格雷联合葛根素治疗急性脑梗死患者的临床疗效及其对病灶侧支循环的影响[J].实用心脑肺血管病杂志,2019,27(10):104-108.[4]郭玉远.葛根素联合阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死的效果[J].河南医学研究,2019,28(4):696-697.[5]董来宾.葛根素注射液联合氟桂利嗪治疗脑动脉硬化症的临床研究[J].现代药物与临床,2018,33(11):2832-2835. 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远端缺血预处理对脑缺血保护作用的研究进展
远端缺血预处理对脑缺血保护作用的研究进展余超，刘进【摘要】 远端缺血预处理可以诱导脑缺血耐受形成从而产生脑保护作用，具有很强的临床应用价值。
其可通过机体不太重要的器官的缺血预处理来保护重要器官如脑、心脏、肺、小肠、胃、肝等，其脑保护机制可能与内源性一氧化氮、丝裂原活化蛋白激酶通道、Notch 信号、热应激蛋白70表达、抗氧化作用、抑制神经元凋亡、神经和（或）体液因素等有关。
现对远端缺血预处理对脑缺血保护作用相关机制的研究现状作一综述。
【关键词】 远端缺血预处理；脑缺血；脑保护【文献标识码】 A DOI: 10.7507/1002-0179.20130096综 述【作者单位】 四川大学华西医院麻醉科（成都，610041）【作者简介】 余超（1987－），女，四川甘孜人，在读硕士，E-mail ：77908841@【通讯作者】 刘进，E-mail ：scujinliu@ 【网络出版时间】 2013-02-06 18:25【网络出版地址】 /kcms/detail/51.1356.R.20130206.1825.007.html脑卒中作为一种致死危险仅次于癌症和心肌梗死的重大疾病，已成为倍受关注的问题。
其中缺血性脑卒中是中老年人常见的一类临床疾病，其发病率和死亡率一直居高不下。
一些脑部手术及休克状态也会引起大脑缺血，即使得到及时的治疗，之后的缺血-再灌注损伤仍将损害脑功能。
对此，现有的手段和方法如药物治疗、介入治疗和手术治疗等，其共同特点是人为地、外来地和被动地作用于机体，没有调动和发挥机体主动抗病能力。
因此，寻求一种全新的防治方法成为临床医师共同的课题。
继Murry 等[1]首次发现心肌缺血预适应现象，1993年Przyklenk 等[2]发现心脏局部的缺血预处理对邻近心脏组织亦有保护作用，即器官内部的远端缺血预处理（RIP ）。
随后的研究显示，肾脏、小肠及骨骼肌等组织的缺血预处理不仅能减轻局部组织或器官缺血-再灌注损伤，而且对远端的器官如脑、心脏、肝脏、肾、胰腺、肺及血管等也具有保护作用[3-9]。
运动训练对脑缺血的保护作用及其机制的研究进展
17运动训练对脑缺血的保护作用及其机制的研究进展潘蓓蓓（浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 ３１０００９）摘 要：脑缺血是具有严重破坏性的急性脑血管疾病，可引发免疫炎症反应，导致神经功能损伤，本研究采用动物实验证实和临床患者实验验证两种方法，深入探讨运动训练对动物脑缺血的保护、脑卒中患者的保护作用，运动训练可减轻脑缺血患者神经功能障碍，具有良好的社会效益。
关键词：运动训练；脑缺血；患者；保护作用中图分类号：Ｒ７４３．３ 文献标识码：Ａ作者简介：潘蓓蓓，浙江大学医学院附属第二医院。
缺血性中风是导致死亡和残疾的主要原因之一。
临床上已证实，运动训练对缺血性中风具有保护作用[1]。
运动训练对动物及脑卒中患者均有保护作用。
其机制可能是减少炎症因子的表达、防止钙离子超载、促进代谢、促进神经再生、增加脑血流和加固脑血管、减缓缺血后星形胶质细胞功能障碍等，从而发挥保护神经元、减轻神经损伤等作用，进一步改善和提高患者的生活质量。
1 运动训练对脑缺血的保护作用1.1 运动训练对动物脑缺血的保护作用动物实验证实，缺血性中风后运动训练可增加实验动物的存活率、减轻神经损伤和血脑屏障功能障碍、促进血管的完整性，并且能提高脑损伤功能恢复、增加神经营养因子、促进神经元再生，并在一定程度上有助于促进海马区功能恢复，提高学习认知能力、增加存活率[2]。
1.2 运动训练对脑卒中患者的保护作用大量研究表明，运动训练能维持缺血后海马区细胞的数量，减少神经元凋亡，增强神经可塑性，并可保持微血管系统的完整性，减少血脑屏障通透性，促进血管生成以及减轻脑缺血诱发的组织损伤[3]。
另外，运动亦显著激活了抗氧化防御系统，促进能量代谢来保护机体免受损伤。
临床试验发现，运动训练能缓解动脉血压异常，减少肥胖，改善葡萄糖和脂质代谢紊乱，并减少异常的血液流变特性[4]。
2 运动训练对脑缺血的保护作用机制2.1 减少炎症因子表达缺血性中风会引发炎症，继而引起神经损伤，从而加重白细胞入侵、微血管损伤。
针灸对急性期脑缺血保护作用机制研究进展
穴， 结果发 现电针能够降低血管阻 力 ， 缓解血管 痉挛状态 ， 增 强缺血部血管代偿能 力 ， 调整脑 血 流的低灌 状态 ， 而增 加 从 脑血流量。刘 晓霓 等 应 用 三血管 阻断法 建立 实验 性脑缺 血家兔模型 ， 采用 “ 脑开窍” 醒 针法施 以治疗。结果证实 了针
曾俊 ， 导 ： 洁 指 严 （ 湖南 中医药 大学 ２ ０ ０ ５级硕 士研究 生 ， 湖南 长沙 ４００ １０ ７）
［ 摘要】 文章从神经机制的调节 、 脑血流量 、 疫系统 、 细胞 凋亡、 免 脑 抑制 自由基生成 、 调节 Ｎ Ｏ和 Ｅ 、 Ｔ 抗肿瘤坏死 因子、
保护脑源性神经营养因子等 方面阐释 了针 灸对急性期脑缺血保护 作用的 可能机理 ， 出 了目前针 灸在该领域研 究存 在的 问 提
Ｆ ｏ ｔ ｅ ｒ ｇ ｌｔｏ ｆｎ ｕ ｏ ｃ ａ ｉｍ，ｃ ｒ ｂ ａ ｌｏ ｏ ｉ ｒｍ ｈ ｅ ｕ ａｉｎ ｏ ｅ ｒ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ｅ ｅ ｒｌｂ ｏ ｄ ｆ ｗ， ｍｍｕ ｅｓ ｓ ｍ ，ｃ ｒ ｂ ａ ｅｌａ ｏ ｔ ｓｓ ｅ ｉｔ ｇ ｐ ｏ ｕ ｔ ｎ ｏ ｅ ａ ｉ ｌ ｎ ｙ ｔ ｅ ｅ ｅ ｒ ｃ ｌ ｐ ｐ ｏ ｉ ，ｒ ｓｓ ｎ ｒ ｄ ｃｉ ｆ ｅｒ ｄ － ｌ ｉ ｏ ｆ ｒ ｄｅ ａ ｄ Ｓ ｎ，ｔ ｅｐ ｐ ｒｅ ｐ ｕ ｄ ｄ ｔ ｅｐ ｓｉ ｌ ｃ ａ ｉｍ ｈ ｔ ｃ ｐ ｎ ｔｒ ｏ ｌ ｋ ｒ ｔ ｃｉｅ ａ ｔ ｎ ｔ ｃ ｔ ｅｅ ｒｌｉ ｈ ｍｉ ． ｎ Ｏｏ ｈ ａ ｅ ｘ ｏ ｎ ｅ ｏ ｓｂ ｅｍｅ ｈ ｎ ｓ ｔａ ｕ ｕ ｃｕ ｅｃ ｕ ｄ ｔ ｅ ａｐ ｏ ｅ ｔ ｃｉ ａ ｕ ｅ ｃ ｒｂ ａ ｓ ｅ ａ ｈ ａ ａ ｖ ｏ ｏ ｃ Ｓ ｍｅ ｐ ｏ ｌｍｓｉ ｔｄ ｅ ｎ ｅｒｓ ｌ ｅ ａ ｓｗｅ ｅ ｄ ｓ ｕ ｓ ｄ ｉ ｅｐ ｐ ｒ ｏ ｒｂ ｅ ｎ ｓｕ ｉｓａ ｄ ｔ ｉ ｏｖ ｄ ｗ ｙ ｒ ｉｃ ｓ ｅ ｎ ｔ ａ ｅ ． ｈ ｈ
抗脑缺血药物进展论文
浅谈抗脑缺血药物的研究进展【关键词】抗脑缺血药物；研究进展1 针对清除自由基的抗脑缺血药物研究自由基损伤贯穿于脑缺血及脑缺血再灌注损伤过程中的多个病理生理环节，氧自由基介导的自由基连锁反应是导致脑缺血与再灌注损伤的主要原因。
实验研究证明，及时有效地清除过多的自由基是减轻脑缺血再灌注损伤的有效措施。
依达拉奉是日本专家研发的一种针对急性期脑梗死的新型自由基清除剂，依达拉奉具有较强抑制自由基毒性损伤作用，能够减轻自由基引起的级联损伤。
依达拉奉通过转移一个电子给自由基，产生依达拉奉基团，从而打断了脂质过氧化反应链，产生脑保护作用。
依达拉奉自2001年以来用于临床治疗因其效果明显，不良反应少成为目前临床治疗脑缺血的一线药。
随后科研究人员对此进行了大量细致的研究，研究证明依达拉奉具有清除羟自由基抑制神经细胞损害、抑制脂质过氧化、抗脑水肿、抑制脑血管痉挛等作用。
最近一些研究发现依达拉奉还可通过抑制ers（内质网应激）及erad（内质网相关性死亡）、通过增加脑源性神经生长因子的表达起到脑保护作用。
基于对依达拉奉的认识我国研究人员研究出了依达拉奉衍生物tq0701-2，经实验研究证明tq0701-2对大鼠的脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用。
米帕明（丙米嗪）是临床抗抑郁药，主要用于各型抑郁症的治疗，国内研究人员对米帕明是否有脑保护作用进行了探讨，用大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型，经ttc染色法观察脑梗死容积、检测脑缺血组织含h2o量、mda含量及sod活性，结果显示米帕明小剂量及大剂量组的脑梗死容积明显小于模型组；脑含h2o和mda量明显低与模型组；sod的活性明显高于模型组。
提示米帕明可通过清除自由基，抑制脂质过氧化，对缺血再灌注引发的自由基损伤有保护作用。
米帕明还可通过下调神经细胞nnos及inos的表达，减少no的生成，抑制细胞凋亡，起到神经细胞的保护作用。
之前研究发现米帕明可选择性扩张兔基底动脉，其作用机制与钙拮抗作用有关，米帕明通过抑制细胞内的ca2+缺血后神经元的凋亡，产生脑保护作用。
急性缺血性脑卒中脑保护药物的研究进展
关键词 ：急性缺血性脑卒中 ；脑保护 ；药物治疗
【 文章编号】 １０．０１２０ ）０ ９６ ３ 【 ０８ ４ （０８１． ２． 中图分类号 】 Ｒ ４ 【 ５ ０ ０ ７ ３ 文献标识码】 Ｂ
疗 的 自由基清除剂阻 。 目前证 明，该 药具有 Ｂ ｘＢｌ ］ ａ／ ｃ２依 赖 －
性抗凋亡作用 ，可通 过抑 制 血管 内皮生 长 因 子 （ Ｇ 、 ＶＥ Ｆ）
Байду номын сангаас
制 ＮＭＤ Ａ受体亚 型治 疗脑 卒 中是 不 可能 的ｕ 。 目前 Ｎ Ｍ． Ｄ Ａ临床试 验缺乏有效性 ，其精神性副作用是 这类药物 的主
１ 外源性神经保护
１１ 自由基 清 除 剂 ．
１ ２ １ Ｎ 甲基． ． ． ． ． Ｄ 天冬 氨酸 （ ＮＭＤ Ａ）受体 拮抗 剂 ：脑 缺 血过程 中 ，兴奋 性 中毒 通 过延 长 了 ＮＭＤ Ａ受 体 的激 活时 间 ，导致细胞 内钙 离子 内流增 多 ，引起 细 胞 内酶 的激 活 ， 加剧急性脑 卒 中损伤 。亦有 研究 显示 半乳凝 素． ，一 种星 １ 形胶质细胞分泌 的潜在 的神经保 护 因子 ，在缺氧性 损伤 中 可通 过修正 ＮＭＤ Ａ受 体 Ｎ Ｉ起 到抑制谷 氨酸 的兴奋毒性 Ｒ 作 用 。 而 ＮＭＤ 受 体 的 另 外 两 个 主 要 亚 型 Ｎ ２ ］ Ａ Ｒ Ａ、 Ｎ ２ ，分别受抑制均 不能 阻止 ＮＭＤ ＲＢ Ａ诱导 的神 经细胞 死
要问题 。 Ｊ ‘
诱导 型 一 氧 化 氮 合 酶 （ＮＯ ）和 神 经 型 一 氧 化 氮 合 酶 ｉ Ｓ （Ｎ ）表达起 到减轻 缺 血后 脑水 肿作 用 ，核磁 影像 研 ｅ ＯＳ Ｊ
中药对脑缺血再灌注损伤保护作用的研究进展
程， 主要影 响铁 的吸收 、 运转和利 用 ； 与细胞色 素氧化 参 酶、 过氧化 氢酶 、 超氧化物歧化酶 等的合成 ， 并维持其 活 性。 微量 元素和有机成分 共同造就牛心 朴子的生理活性 和 药效 ， 究它们 的存 在状态 以及相 互 间的关 系 ， 研 都有 较 高的学 术价值 和实 用价值 。
标 准 曲线法 测定各 元素 的含 量 ， 同时做 空 白实 验校 正。 ２ ３ 样品的测定 在仪器条件下对标准溶液和样品分 ． 别进行 测定 ， 品的 测定结 果见附 表 ： 样
附表 样 品的测定结果 （ ｇ ） ／Ｑ 旦
９ ２ ３． ７ ．８ ３
圣
】 ７ ０． ６ ６． Ｏ ７ ２６ ６
牛心朴子得到更好地 开发和利用 ， 本实验对其所 含的微
量元素 进行 测定 。
１ 仪器与试剂
１ １ 材 料 与 试 剂 牛 心 朴 子 采 ｆ 宁 夏 灵 武 市 郊 区 并 经 ．
的合成 ， 促进维生素Ｂ族的正常吸收 ， 参与胰 岛素 的组 成
和 核 酸 的 合 成 ， 有 防 衰 老 抗 癌 等 功 效 。 参 与 造 血 过 还 铜
【 中图分类号１ ４ Ｒ７３ 【 文献标识码】 【 Ａ 文章编号】０４ ６７ （０】 ０— ４ ６ ０ ｌ０— ８９ ２【 ）４ ０ １ － ３ ８ 缺血性脑ｍ管病严再影响人类生存质量 ， 其治疗原则 自由基 ， 减轻细胞内钙超载 及兴奋性氨基酸的神经毒性 、 是及时恢复缺ｍ区的ｍ液灌注 。 然而 缺血后冉灌注使缺 抑 制细胞 凋亡 、 阻止炎性反应等诸方面 ， 现综述如下。 血所致的功能障碍和结构破坏进 一 步加 ， 这种现象即脑 １ 清除 自由基 缺 再潜注损伤（ｅ ｂ ｌ ｃｅ ｉｒ ｅ ｕｉ ｉｕｙ ＩＩ 抑 ｃｒ ｒ ｉ ｈｍａｅ ｒ ｓ ｎｎ ｒ， Ｒ ） ｅａｓ ｐｆ ｏ ｊ Ｃ 脯缺血再灌往时产牛人繁 自由 ， 使体 的抗氧 化物 制缺 洱灌洼所引起的脑组织损害 ， 促进其恢复已成为 日 大晕消耗 ， 引发脂质、 蛋白质和核酸的过氧化 ， 使膜件结构 前 治疗 中风性疾病 的晕要研究课题。 年来研 究证实 ， 近 许 遭到破坏 ， 导致脑组织结构和功能受损。 圈此 ， 清除 自Ｆ基 ｌ 】 多ｒ药对呐缺血再灌注拟伤有保护作用， ｝ Ｉ 主要体现在清除 可保护脑组织免遭再灌注损伤。 已发现许多中药能提高 现 缺血再灌注腩组织的抗 氧化酶 活性 ， 抑制 自由基的产生 八 通 讯作 者 促进其清除， 并抑制氧 臼由基 ｘｇｎｒ ｄ ａＯ Ｒ 引起 ｏｙ ｅ ｆｅｒ ｉ ｌ Ｆ ） ｅ ａｃ，
安定对脑缺血保护作用的研究进展
血前 的 ２ ％～ ０ 即使 再通氧 ３ｈＡ Ｐ也 只能部分恢复 （ ０ ３ ％， Ｔ 约
５ ％） 同时导致 线粒体钙 超载 ， ０ ， 线粒体 膜通 透性增 加 ， 细胞 色素 ｃ大量增加 。灌流液 中加入 安定（ ｍｏ Ｌ 再灌 注 ３ ５￣ ｌ ） ／ ｈ 后 ，Ｔ Ａ Ｐ的水平可完全恢复 ， 并抑制细胞色素 ｃ的增高【。此 １ ｏ ｌ 效果可被 Ｇ Ｂ Ａ Ａ门控氯 离子通 道阻断剂 ｐｃｏ ｘｎ所阻 断 ， ｉ ｔｉ ｒｏ 提示此保护作用可能是通 过 Ｇ Ｂ Ａ Ａ能通路起作用 。 安定可同 时完全恢复 Ａ Ｐ水 平并 阻止细胞色素 ｃ的增 高 ，可能是其 Ｔ 神经保护作 用的原因之一 。
脑 缺 血 后 脑 血 流 量 低 于 ０１～ ． Ｊ ｇ ｍｉ） 突 触 功 ．６ ０１ ｍｌ（ ・ ｎ 时 ８
Ｇ Ｂ＾ Ａ Ａ 受体 由 ５个不 同的亚单位组成［ 包含 Ｕ、 ２仅 、 ３ １ ， ｔ 仅 、 ｌ 仅 亚基及 ｐ和 ： ， 亚基 的 Ｇ Ｂ Ａ Ａ 受体对 安定敏 感 ，而包含 仅 、６ ０ 亚基的 Ｇ Ｂ 【 Ａ Ａ 受体对安定不敏感 。除了 Ｃ Ｒ ， Ｂ ｓ安定还 可与外 周型苯二氮革类受体（ ｅ ｐ ｅａ Ｂ ｃ ｐ ｒ，Ｂ ｓ结 ｐｒ ｈｒｌ Ｚｒ ｅ ｔ ｓ Ｒ ） ｉ ｅ ｏ Ｐ 合 ，Ｂ ｓ主要 分布于外周组织 和脑 内的胶质细 胞上 。Ｐ Ｒｓ ＰＲ Ｂ 至少包含 ３个亚基 ：８ｋ １ ｕ的异喹啉结合单位 、 Ｂ ｓ 与 Ｚ 结合 的 ３ ｕ的 电压 门控性 离子通 道和 ３ ｕ的腺 嘌呤核 苷载体 。 ２ｋ ０ｋ Ｐ Ｒ 在细胞增殖 、 固醇生成 、 Ｂｓ 类 阴离 子传 递 、 细胞 呼吸 、 细胞 免疫调 节及肿瘤发生 方面都有 作用［ ４ １ 定受体的种类和功 。安 能 的多样性决定 了安定作为临床药物应用的广泛性。
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脑缺血损伤与脑保护研究进展一、概念：1.脑缺血/再灌注损伤：缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤ischemia reperfusion injury（IRI）。
1955年Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生室颤而死亡。
1968年Ames率先报道了脑IRI1972年Flore 肾IRI1978年Modry 肺IRI1981年Greenberg 肠IRI休克治疗、心肺脑复苏、心绞痛冠脉解痉、心脑血管栓塞再通、心肺旁路、经皮腔内冠状动脉成形术、外科烧伤植皮、脏器和肢体移植、压脉带休克，急性呼吸窘迫综合征、挤压综合征等，也均与再灌注损伤有关。
2.脑保护与脑复苏：脑复苏是指脑受缺血缺氧损害后采取治疗措施以减轻中枢神经功能障碍的措施；而脑保护是在脑缺血损伤发生前给予的保护措施，二者是不同的概念，但二者又是相辅相成的。
二、脑缺血损伤的产生原因和病理生理变化：（一）有关的解剖和生理知识正常人的颅腔容积几乎不可改变，它是脑组织、脑脊液和血液的容积之和，其中任一容积增加均会引起颅内压升高。
正常的脑血流供应是脑功能保持正常以及结构完整的首要条件。
脑是高级神经中枢，重量只占体重的2 ~3 %，但脑的耗氧量占全身总耗氧量的20 ~ 25 %。
脑血液供应十分丰富，安静时心脏每搏输出量的1/5进入人脑，但脑组织的氧及A TP的储备很少，脑所需能量的85 ~ 95 %来自葡萄糖的有氧代谢，所以大脑尤其是皮层对缺氧的耐受性非常差。
一旦脑组织完全阻断血流，6秒钟内神经元代谢受影响，10 ~ 15秒内意识丧失，2分钟脑电活动停止，几分钟内能量和离子平衡紊乱，持续5 ~ 10分钟以上，细胞就发生不可逆损害。
脑动静脉血氧差为6.6 ml/100 ml，二氧化碳是6.7 ml/100 ml；故脑组织的呼吸商接近1.0。
脑动-静脉血的葡萄糖浓度差为10 mg/ml；脑动静脉血pH分别为7.42和7.35，除此之外动静脉血的其他成分基本一样。
1．正常脑血流量正常每分钟约有750 ml血液通过脑，其中220 ~ 225ml来自基底动脉，其余来自颈动脉。
成年人平均脑血流量为55 ml/(100 g·min)。
实际脑血流分布并不均匀，白质脑血流量为14 ~ 25 ml/(100 g·min)；大脑皮层为77 ~ 138 ml/(100 g·min)。
脑血流量还随体位、活动、年龄而变化。
局部脑血流量、脑代谢率与脑的功能活动密切相关。
CMRO2约为3.3 ml/(100 一般用脑平均耗氧量（CMRO2）表示脑的代谢率，正常人的g·min)。
测定脑组织各部分的局部脑血流量(rCBF)对了解各部分的功能活动和病理变化有重要意义.2．影响脑血流量的主要因素通过脑动脉的血流量(CBF)是由脑的有效灌流压和脑血管阻力（R）所决定。
有效灌流压为平均动脉压(MAP)和颅内压(ICP)之差。
正常情况下，颅内压约等于颈内静脉压为0。
平均动脉压= (舒张压+1/3脉压)，以公式表示:CBF = ( MAP – ICP ) /R又按照泊肃叶定律即:R = 8 η·L/π r4所以：CBF = (MAP - ICP) ·π r4/ 8 η ·L脑动脉血流量最主要的影响因素是血管口径(r)，它与CBF是4次方的正相关；其次是平均动脉压和颅内压，最次要影响因素是血粘度(η)。
平均动脉压主要决定于心脏功能和体循环血压；血管口径则主要决定于神经、体液因素调节下血管壁本身的舒张收缩功能。
在正常血流速度下，血粘度变化不大。
心脏功能和血压的维持还要有稳定的循环血容量。
3．脑血流量的调节正常情况下，当平均动脉压在8 ~ 21.3 kPa (60 ~ 160 mmHg)范围内变化时，可以通过改变血管口径(舒张或收缩)来代偿，使脑血流量保持不变，这种作用称为脑血流的自动调节功能。
当平均动脉压下降至8 kPa (60 mmHg)时，血管舒张已达最大限度，再降低，脑血流量减少，这个血压临界值称为自动调节的下限；当平均动脉压升至21.3 kPa（160mmHg）时，血管收缩已达最大限度，再升高，脑血流量增加。
这个血压临界值称为自动调节的上限。
慢性高血压患者，由于血管壁硬化，舒缩功能差，自动调节的上下限都高于正常人，较能耐受高血压，不能耐受低血压。
正常脑循环在血氧分压和二氧化碳分压明显变化时，通过血管舒缩调节，维持脑血流量不变，这一作用称为脑血管运动调节(vasomotor control)。
（二）脑缺血产生的原因一）、血管壁病变血管壁病变是脑血管疾病发生的基础。
引起血管壁病变的主要原因有：1.高血压脑小动脉硬化：2. 脑动脉粥样硬化：主要侵犯管径在500 μm以上的供应脑的大、中动脉。
3. 血管的先天发育异常和遗传性疾病：包括动脉瘤、动静脉畸形以及各级血管的发育不全、狭窄、扩张、迂曲等。
4. 血管炎：各种感染和非感染性动、静脉炎。
5. 中毒、代谢及全身性疾病导致的血管壁病变：如血液病、肿瘤、糖尿病、淀粉样变引起的血管壁病变。
二）血流动力学因素1.高血压或低血压：瞬时高血压是出血性卒中的重要促发因素；低血压是诱发脑梗塞的重要原因。
2.心脏病：除是心源性脑栓塞病因外，心力衰竭、心律紊乱、心输出量不足等均可诱发脑缺血。
3.血容量改变：高血容量和过快扩容可诱发出血及再出血；低血容是脑梗塞的重要诱因。
三）血液成分异常1.红细胞增多症；异常球蛋白血症等；2.血小板减少或功能异常；3.凝血或纤溶系统功能障碍。
（三）脑缺血损伤的病理生理变化1.能量代谢障碍：一旦脑血流中止，氧、糖供应中断，细胞内能量不足，维持胞内外离子平衡的离子泵衰竭，K+外流，Na+内流带动CI-和水大量进人胞内；加上糖无氧代谢产生的乳酸增多，CO2、H+等代谢产物堆积，造成细胞内酸中毒和高渗透压，更促使Na+、水内流，导致细胞性脑水肿。
2.兴奋性氨基酸的神经毒性：当脑缺血、缺氧造成的能量代谢障碍时，使胞外K+浓度升高，神经元去极化，引起神经末梢内谷氨酸大量释放，导致NMDA受体操纵的Ca2+通道（ROC）开放，大量Ca2+内流；而AMPA和KA受体引起的去极化反应可开放电压依赖性Ca2+通道（VDC），增加Ca2+内流；亲代谢型受体激活产生的第二信使IP3，能使胞内Ca2+库释放Ca2+。
胞内Ca2+超载会引发一系列毒性反应，使神经元溃变、坏死。
3.钙超载：当脑缺血、缺氧，兴奋性氨基酸毒性作用下，大量Ca2+内流，胞内Ca2+超载，激活各种降解酶（磷脂酶C和蛋白激酶C、核酸内切酶等），导致神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体，神经元坏死。
4.磷脂膜降解和脂类介质的毒性作用：大量Ca2+内流，激活磷脂酶C和A2，使神经元富含磷脂的各种膜性结构降解，产生大量花生四烯酸（AA）和血小板活化因子（PAF），在缺氧时AA经环氧化酶途径生成前列环素减少，而血栓素A2（TXA2）增加；经脂氧化酶途径产生的白三烯（LTs）增加。
这两个途径都产生自由基。
TXA2是强的血管收缩剂和血小板聚集剂，可促进血栓形成；PAF和LTs都可强烈收缩脑血管，刺激脑血管释放TXA2，促进白细胞和血小板粘附，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血脑屏障开放，加重血管源性脑水肿。
脑缺血、缺氧后可通过：a. 线粒体呼吸链损伤途径；b. AA代谢途径；c. 白细胞途径产生自由基。
三、脑缺血的监测方法一)、局部脑组织氧分压监测（Pti O2）对大脑前动脉区缺血有预见监测作用。
二）、脑代谢及脑血流监测（A）多普勒监测术中由术者将超声多普勒探头放置在动脉外就可测得CBF，但受血管壁厚度、血液湍流等因素影响。
近来有三维多普勒及时间回返超声探头应用于临床，使得监测更精确而且受上述因素影响较小。
（B）量稀释（TD）法TD法可持续、实时监测CBF，在夹闭动脉后第一分钟内可察觉脑缺血。
（C）红外线图像测量脑血流高灵敏度红外线图像用于观察暴露器官的血管和血流是非常理想的。
不论阻断动脉多长时间，它总能迅速（<1S）发现阻断或再开放动脉时CBF的改变。
血流减少时脑温度迅速降低(-0.3 ~ 1.3℃)。
再灌注时又升高，动脉内温度回升快于脑组织。
（D）射影像学测量CBF通过99Tm(铥)标记物记录脑内血流变化情况，但操作复杂且具放射性，限制了它在临床的应用。
四)、体感诱发电位（SSEP）多测量正中神经的SSEP，只能评估大脑中动脉区域缺血情况。
近年来有人用胫后神经的SSEP来估计大脑前动脉区域是否存在缺血。
SSEP能够察觉神经缺血性损害，但并不能减少术后并发症的发生。
五)、运动神经元诱发电位（MEP）用MEP即通过刺激大脑皮层手部运动神经元区域，可在对侧鱼际肌测量到变化。
MEP对诊断术后后遗偏瘫有意义。
六）、双频指数（BIS）BIS不仅对麻醉深度有监测作用，而且当其值急剧下降时可能与严重脑缺血相关。
七）、皮层脑电图皮层脑电图在动脉瘤手术中更有应用价值。
八）、脑干听觉诱发电位（BAEPs）术中BAEP监测，对脑缺血的诊断有一定作用。
九）、颈静脉球氧饱和度(Sjv O2)监测SjvO2可间接反应脑内氧利用情况。
十）、功能性磁共振成像（funcional MRI）1）、弥散加权成像(Diffusion-weight imaging)：用于脑梗死超早期诊断，在脑梗死发生30分钟即可作出明确诊断，扫描时间40s；2）、灌注成像(Perfusion imaging)：用于急性期脑梗死缺血半影区的诊断，有助于挽救缺血脑组织，进行脑梗死预后的推断；3）、磁共振破谱分析(Magnetic resonance spectroscopy)：用于测量神经元中活化的N-乙酰天冬氨酸，反映糖无氧酵解的乳酸，脑梗死的诊断和评价。
四、脑缺血损伤的研究方法1.临床试验-观察2.动物实验a)动物种类i.大鼠：Wistar rat；S-D rat；SHR大鼠：ii.沙鼠：是研究人类脑血管意外的理想模型。
iii.豚鼠：iv.小鼠：KM小鼠v.兔: 新西兰白兔, 中国白兔vi.狗：b)脑缺血/再灌注损伤的动物模型：i.在体实验类型：全脑缺血；局灶性缺血：前脑缺血等方法：a)四血管夹闭/结扎法：全脑缺血模型b)三血管夹闭/结扎法：局灶性脑缺血c)二血管夹闭/结扎法：颈动脉夹闭-前脑缺血模型d)单侧颈动脉夹闭/结扎法：单侧脑缺血模型e)线栓法-MCAO模型：局灶性脑缺血f)全身低血压：失血性休克，心源性休克损伤程度：永久性脑损害，暂时性脑功能障碍ii.离体实验脑细胞培养；脑片培养：c)实验观测指标i.神经功能损害评价：神经功能缺损程度评分(NDS)ii.梗死灶体积测量：氯化三苯四唑氮(TTC)染色iii.脑组织含水量测定：iv.超氧化物歧化酶(SOD)测定：是一种金属蛋白，可以歧化O2—生成H2O2。