10 参与适应性免疫应答的细胞

TCR的 链和 链均有一个V区和一个C区，类似 Ig结构。在C区与穿膜区之间有一段约20个氨基酸 的连接肽，连接肽中的半胱氨酸残基在 链和 链间形成二硫键。 链和 链的穿膜区约有20 40个氨基酸残基，其中有带正电的氨基酸与CD3分 子带负电的氨基酸形成盐桥。
其C末端是一段由5 12个氨基酸残基组成的胞浆 内尾肽。
成熟T细胞转移到淋巴结、脾等外周淋巴组织，接 受抗原提呈细胞表面特异性抗原肽及其它信号的 共同刺激，成为效应性和记忆性T细胞，参与适应 性免疫应答和免疫记忆的维持。
一、T淋巴细胞在胸腺中的分化
T淋巴细胞来源于骨髓或胚肝淋巴样干细胞分化发 育的祖T细胞(Pro-T) 。
祖T细胞是指骨髓中定向分化为T细胞的祖细胞， 在进入胸腺之前或进入胸腺被膜下尚未到达胸腺 皮质前又称前胸腺(prethymic)淋巴细胞(Pre-T)。
只有表达功能性TCR的细胞才能经历选择过程。
(二) T细胞在胸腺中的选择
成熟的、有功能的T细胞必须经过在胸腺中 阳性选择和阴性选择。
主要组织相容性复合体(MHC)抗原在这两种 选择中起着关键的作用。
1．阳性选择(positive selection) 在胸腺浅皮 质区, 功能性表达TCR 的CD4+CD8+ 双阳性细胞 与胸腺皮质上皮细胞表面MHCⅠ类或Ⅱ类分子以适 当亲和力进行特异性结合，可继续分化为CD4+ 或 CD8+ 的SP细胞。如果DP细胞的TCR 能与MHCⅠ类 分子以中等亲和力结合，则DP细胞表面的CD8分子 表达水平增高， 而CD4分子水平表达降低直至丢 失，这时DP细胞就转变为CD4-CD8+ 的SP细胞；如 果DP细胞的TCR 与MHCⅡ类分子结合，则分化成 CD4＋CD8－ 的SP细胞。
(一) T细胞受体(TCR)的发育
T细胞在胸腺发育的不同阶段，可表达不同的细胞 表面分子。这些表面分子不仅是T细胞不同发育阶 段的表面标志，同时也一定程度上影响着T细胞在 胸腺中的发育。
Pre-T细胞进入胸腺之初尚未表达T细胞表面标志， 但表达末端脱氧核苷转移酶(TdT)，它们在胸腺微 环境中胸腺基质细胞(TSC)及其所分泌细胞因子和 胸腺激素作用下，分化发育。T细胞在发育的每一 个阶段，其TCR、CD3、CD4和CD8等分子的表达情 况各异，涉及严密而复杂的调节机制，逐渐分化 成成熟的T细胞。
阳性选择过程使CD8+ T细胞和CD4+ T细胞分别具有 MHCⅠ类和或Ⅱ类限制性识别能力。这是T细胞MHC 分子限制性的基础。
2. 阴性选择(negative selection) 位于深皮质 与髓质交界处的树突状细胞(DC)和巨噬细胞表达 高水平的MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子， 自身抗原成 分与DC或巨噬细胞表面MHCⅠ类或Ⅱ类分子形成自 身抗原肽-MHC复合物。 经过阳性选择后的胸腺细 胞TCR 如能识别DC或巨噬细胞表面自身抗原MHC抗原复合物，即被激活而发生程序性细胞死亡 （凋亡），产生自身耐受(self tolerance)，而 不发生识别结合的胸腺细胞则继续发育为成熟、 能识别外来抗原的T细胞，成熟的T细胞离开胸腺 进入外周血。
每个T细胞只表达一种TCR。不同的T细胞克隆其 TCR的分子结构也是不相同的。
TCR 的抗原结合位点至少有两个功能：（1）结 合抗原肽；（2）识别和结合与抗原肽关联的MHC 分子。
一种TCR 链和 链的组合只能识别一种抗原肽 -MHC分子的组合。
1．TCR的结构和功能 （1）TCR 的结构和功能 TCR 存在于绝大多数外周T细胞表面，识别并结 合抗原递呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子 复合物。
第十章 参与适应性免疫应答的细胞
参与适应性免疫应答的细胞主要是T淋巴细胞和B 淋巴细胞，而淋巴细胞来源于骨髓的多能造血干 细胞。骨髓的多能造血干细胞具有自我更新和分 化的特点，在骨髓微环境中基质细胞、各种细胞 因子(如CSF、白细胞介素)诱导下，分化为各种免 疫细胞。
淋巴细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体， 占外周血白细胞总数的20％ 45％，一个成年人 体内约有1012个淋巴细胞。
、δ、ε、ζ和 链的胞浆内部分都有一个共 同序列，由于它和T细胞识别抗原后进一步活化有 关，故称免疫受体酪氨酸活化基序 （Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM）。
ITAM由17个氨基酸残基组成，其中包括两个酪氨 酸-两个任意氨基酸-亮氨酸（YxxL/V）样的保守 序列。
胸腺细胞经历了TCR基因重排、阳性选择和阴性选 择等复杂过程，最终分化发育成熟。在这个过程 中，TCR不能重排的细胞死亡；如果DP细胞的 TCR 以高亲和力与MHC分子结合，则在胸腺皮质 中发生凋亡而被清除或成为无能细胞；不能与MHC 分子结合的细胞发生凋亡；能与自身抗原肽-MHC 分子结合的胸腺细胞也死亡。最终分化中的细胞 的95％以上都凋亡了，只有约5％的细胞能分化发 育成熟，经选择而存活。
2．CD8分子
CD8分子由α、β两条链组成，两条肽链的胞外区 各含一个Ig结构域，能够与MHCⅠ类分子的3 功 能区结合。CD8分子的胞浆区也结合Lck酶，具有 转导活化信号的功能。当T细胞识别APC上的抗原 肽-MHCⅠ类分子复合物时，CD8同时也与MHCⅠ类 分子结合。因此CD8增强了Tc细胞与抗原提呈细胞 或Tc细胞与靶细胞的相互作用并辅助TCR识别结合 抗原肽，被称作TCR的共受体（coreceptor）。 CD8分子表达于部分外周T细胞上。
链和 链的可变区中至少各有3个CDR。它们共 同组成TCR 的抗原结合位点。
链和 链的CDR3在两条链接触区的中间，共同 识别和结合嵌入MHC分子槽中的抗原肽表位。其中， 链的CDR3与抗原肽的N端相关而 链CDR3识别 抗原肽C末端的氨基酸，两条链的CDR1和CDR2则一 起识别和结合MHC分子，并参与细胞识别中的MHC 限制性。
（二）T细胞辅助受体
成熟的T细胞只能表达CD4或CD8分子，即CD4＋T 细胞或CD8＋T细胞。
CD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原 和参与T细胞活化信号的转导。
1．CD4分子
CD4分子是由单链组成的跨膜分子，胞膜外有4个 Ig结构区，其中远膜端的2个结构域能够与MHC II 类分子的2 结构域结合。与T细胞识别抗原及产 生MHC Ⅱ类分子限制性有关。CD4分子的胞浆区结 合Lck酶，与活化信号的传递有关。此外，CD4 （或CD8）还参与T细胞在胸腺内的分化发育和成 熟过程。CD4分布于多数外周T细胞上。CD4分子还 是人类免疫缺陷病毒(HIV)外壳蛋白gp120 的受体， HIV 感染CD4＋T细胞后细胞数量明显减少，功能降 低，是发生获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)的主要 原因。
Pre-T从进入胸腺皮质后至离开胸腺前，均称胸腺 细胞(thymocyte)。成熟的胸腺细胞进入外周血液 和外周淋巴组织中称为T细胞。
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当祖T细胞(pro-T)自胚肝或骨髓进入胸腺后， 在胸腺微环境[主要是由胸腺基质细胞 (thymic stroma cell，TSC)、细胞外基质 (extra-cellular matrix，ECM)和细胞因子 等组成]作用下不断分化和发育，从皮质外 层进入皮质深层，通过皮髓连接处进入髓质。 在其分化成熟过程中，可先后发生各种分化 抗原的表达，各种细胞受体的表达，并通过 阳性和阴性选择过程，最终形成T细胞库。
一些TcR+ T细胞能识别非肽配体，如多糖或多核 苷酸，可能参与对某些微生物（如分枝杆菌）的 免疫应答。
链和 链也各有一个可变区和一个恒定区。在 恒定区与穿膜区之间也有一段连接肽，在 链和 链的穿膜区中分别有两个（Lys和Arg）和一个 （Lys）带正电荷的氨基酸，分别与CD3复合物上 带负电荷的氨基酸（ 链穿膜区的Glu或 链穿 膜区的Asp）形成盐桥，以稳定TCR/CD3复合体并 传导信号。
ITAM参与细胞活化信号的传递。、δ和ε肽链上 各含一个ITAM，ζ链上有3个ITAM，η链上有2个 ITAM。此结构还可见于Ig、Ig、FcR Ⅲ、 FcRⅠ的肽链。另外，CD3 链的胞浆部分和p59fyn （一种PTK）相连。
TCR与CD3形成TCR/CD3复合物。其中TCR特异性识 别自身MHC分子提呈的抗原肽，而TCR与抗原结合 后所产生的活化信号是由CD3分子传递到T细胞内 部。
RAG-2的表达。
胸腺细胞在双阴性阶段的一个时期，即 CD44lowCD25+ 阶段，在RAGs的作用下，TCR 基因 开始进行V、D、J基因重排及表达，表达 链蛋 白并与pT 组装成的pre-TCR pT: 二肽链，表 达于CD44-CD25- 阶段的细胞表面，并与低水平表 达的CD3、、 链共同开始行使信号转导功能， 诱导T细胞进一步克隆扩增和关闭TCR基因的进一 步重排，分化至CD4+CD8+ pT:CD3low的DP阶段， 细胞停止增殖，TCR 基因开始重排，表达成熟的 功能性的TCR。
根据TCR组成链的不同，可将T细胞分为T 细胞和T细胞，其中T细胞约占T细胞的 95% 99%，T细胞约占1% 5%。
T细胞发育过程中，围绕TCR的发育和成熟，
发生一系列基因的有序表达和关闭。最早开 始表达的T细胞系特异性基因是CD3；随即 出现pre-TCR替代轻链pT的mRNA，以及 TCR的胚系转录本；其后是RAG-1 (recombination activating genes l)和
淋巴细胞的显著特征是其异质性
第一节 T淋巴细胞及其亚群
T淋巴细胞是一群具有免疫活性的小淋巴细胞。
骨髓造血干细胞进入胸腺，并在胸腺内微环境中 多种因素的共同作用下分化、成熟为淋巴细胞， 故称胸腺依赖淋巴细胞（thymus-dependent lymphocyte）,也就是T淋巴细胞(T lymphocyte)， 简称T细胞（T cell）。
小鼠的TcR 能识别抗原肽-非典型的MHC分子复合 物。TCR 还能识别HSP。TCR T细胞对HSP的反 应可能与某些自身免疫病（如RA）有关。
人外周TCR T细胞有非MHC限制的细胞毒活性。这 种NK样的活性使TCR T细胞能够参与免疫监视作 用。
2．CD3 CD3分子表达在人全部T细胞上，是鉴定T细胞的重 要标记。 CD3分子是由 、δ、ε、ζ和 等几 种多肽链组成。每个CD3分子都由6条肽链组成， 其中 ε、ε 及 (约占90%)呈二聚体状态， 也有少数 (10%)。CD3亚基之间都是通过非共 价键连接的。
另外，在 链上还有与超抗原结合的部位。
链主要与T细胞的激活有关，而 链主要与T细 胞区分MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子有关。
The invariant CD3 components are required for TCR surface expression and for transmitting antigen signal to the cell. CD3 components are invariant, i.e., identical in all T cells.
外周T细胞库中的成熟T细胞有两大特点：即自身 MHC限制性和自身免疫耐受性。
二、成熟T细胞的膜表面分子
（一）TCR-CD3复合物
T 细胞受体（T cell receptor，TCR）是T细胞识 别抗原肽-MHC分子复合物的特异性受体，属于免 疫球蛋白超家族。TCR有两种类型： TCR（TCR1） 和TCR（TCR2）。
（2）TCR 的结构和功能 TCR 多见于胸腺内早期T细胞，而在人外周血成 熟T细胞中所占比例甚少，约1% 10%。正常人胸 腺细胞、胎儿血T细胞和许多免疫缺陷病患者血中 的T细胞表面也表达TCR。TCR 在TCR 之前 表达。
大多数TCR T细胞并不表达CD4或CD8分子。