第四节 免疫系统对神经内分泌系统的调控

第四节免疫系统对神经内分泌系统的调控

第四节免疫系统对神经内分泌系统的调控

神经免疫内分泌学中另一重要领域地免疫对神经内分泌机能的影响。目前这方面的研究进展较快，突出反映在：（1）免疫应答的发生和发展可影响中枢及外周神经系统功能活动及经典激素的分泌；（2）神经内分泌组织及细胞有多种免疫因子的受体表达；（3）免疫因子如白细胞介素可在神经内分泌组织中稳定合成或诱发产生；（4）免疫因子借助受体发挥其对神经内分泌系统的广泛影响。

一、免疫应答过程中神经及内分泌变化

（一）体液免疫应答必变外周淋巴器官中NE的含量

体液免疫应答的主要器官是脾脏和淋巴结。以T细胞信赖性抗原SRBC免疫3-4日后大鼠脾脏中NE含量显著降低，其降低程度和持续时间与免疫应答的强度成反比，且脾脏中NE代谢更新率也减低。以SRBCA或福氏完全佐剂等皮下免疫动物，则引起注射区域的淋巴结中NE含量减少。这些观察说明，抗原诱发抗体生成反应的同时伴有支配脾脏及淋巴结的交感神经活动改变。不仅如此，脾脏交感神经的基础活动亦受免疫调控。如无菌饲养大鼠和无特定病菌大鼠相比，后者免疫活动基础水平高，其胸腺、脾脏及淋巴结中NE含量则较低。已知NE及Adr等肾上腺素能物质对免疫功能的影响主要是抑制性的，因此在体液免疫过程中淋巴器官内NE水平降低，提示可能其合成减少，即交感神经活动减少，从而解除其对淋巴细胞的紧张性抑制作用，或因免疫应答过程中可能促进了NE自神经末梢的释放（不伴有相应的合成增加），以局部负反馈的方式由NE节制免疫应答的程度及范围。

（二）体液免疫过程对中枢神经系统的影响

在抗原刺激相机体后，下丘脑腹内侧核神经元的放电频率明显增加，其增加程度与免疫应答的强度及不同阶段有关。对抗原刺激不发生免疫应答的大鼠则无此现象。视前区及室旁核神经元亦有类似现象。说明中枢神经系统可感受机体内免疫功能状态，并据此向免疫系统发

出调控信号。

免疫高应答动物接受抗原刺激数日后，发现下丘脑内NE含量下降，代谢更新率也明显降低，在PFC达高峰时，NE含量及代谢率的降低最为明显。用ConA刺激的脾细胞上清液中也含有可降低脑内NE含量及代谢率的活性物质（可能为IL-1）。

（三）体液免疫过程伴有血中神经内分泌激素水平改变

抗原免疫动物血浆中GC含量上升，且升高的程度与免疫应答的强度相关联。并发现体液免疫过程中GC浓度变化与活化淋巴细胞分泌的活性物质有关，该物质称糖皮质激素诱导因子（glucocorticoid inducing factor,GIF）,通过下丘脑促进CRH的释放从而激动HPA轴。除哺乳动物外，鸟类受抗原刺激后也有GIF生成，提示GIF在种系遗传上的保守性。经分析，鸡的GIF为16-18kDa的碱性蛋白质，并证明其为IL-1β。由于GIF激活HPA轴后，HPA轴中的ACTH及GC均有强大的免疫抑制效应，故可反馈性地调节体液免疫应答的强度及时程。这一现象可能与“抗原竞争”有关，即第一种抗原刺激引发的反应，伴有HPA的激活，而激活的HPA轴将抑制机体免疫系统对后继抗原刺激的反应。

肥胖种小鸡是自发性自身免疫性甲状腺炎的动物模型，这种小鸡存在神经免疫内分泌改变，即以抗原刺激后，血中GC不升高，可能由于这种动物HPA轴系中有功能缺陷，对GIF反应性降低，并发现这一缺陷受自体显性基因控制且与肥胖株特的内源性禽类病毒（eV22）有遗传联系。由于此种动物免疫（GIF）→神经内分泌（HPA）反馈通路的受阻，因此对外源或内源性抗原的免疫应答增强。此种小鸡在生后注射皮质醇可防止以后出现自发性自身免疫性甲状腺炎，表明免疫应答发生过程中GC的升高对机体内环境的稳定和正常以及对机体的保护均具有重要的生理意义。

以上事实表明，免疫系统可做为中枢神经系统的感受器官，感知机体内环境的化学性和生物性动态变化，神经内分泌系统对此作为精确的调控，保障机体的内环境的稳定和生理活动的正常进行。

二、细胞因子对神经内分泌系统的影响

细胞因子作为免疫递质可影响神经内分泌的各项机能，其作用的生物学基础有以下几方面：（1）循环血中可检测到IL-1、IL-6、TNF、IL-2等细胞因子，且在一定条件下浓度有较大波动；（2）神经细胞及神经内分泌细胞可稳定或受诱导而合成IL-1、IIL-2、IL-6、LIF、TNF-α、TGF-β、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等细胞因子；（3）神经细胞及神经内分泌细胞膜上有细胞因子的特异性受体分布；（4）脑内一些区域如终纹血管器（OVLT）、最后区、脉络丛及正中隆起等处缺乏血脑屏障，为循环血中的细胞因子影响中枢神经系统提供了直接途径，且在生后早期或某些病理条件下，血脑屏障发育末完善或通透性增加时细胞因子也可到达中枢部位；（5）由于淋巴器官具有神经支配，故由免疫细胞生成的细胞因子也可能作用于支配淋巴器官的内脏感觉性神经末梢，从而发挥其调节神经内分泌功能的效应，如IL-1、IL-2等可不同程度地影响神经元的放电活动。

（一）IL-1

1 .神经内分泌细胞中IL-1的合成在星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元及胶质瘤细胞中均可检测到IL-1β及其mRNA的存在。垂体前叶TSH细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞中分别含有IL-1β及IL-1α的mRNA。IL-1在中枢神经系统中的表达受发育、损伤、去神经传入等因素的影响。因此，有人认为IL-1可能作为神经递质而介电动神经元之间、神经元与胶质细胞之间、胶质细胞与胶质细胞或免疫细胞间的信息传递过程。

2. IL-1受体（IL-1R）在神经及内分泌细胞中的分布海马列的颗粒细胞和锥体细胞层、脉络膜丛、嗅球、皮层及小脑神经元均有高密度的IL-1R分布，而下丘脑外密度较低，IL-1R mRNA的表达也见于海马神经元、脑桥和脊髓的中缝核系统及齿状回的颗粒细胞。但嗅球、大脑皮层及下丘脑未见IL-1R mRNA的表达，因此有人认为IL-1R主要由含5-HT的中缝核神经元合成，经中缝核的投射纤维借轴浆运输至上述脑区。交感神经节也有IL-1R mRNA的表达。垂体前叶细胞及AtT20小鼠垂体瘤细胞有IL-1R的分布，同样，睾丸的Leydig细胞及附睾细胞亦存在IL-1R。新近发现在卵泡破裂前，IL-1R mRNA以