中药制剂纳米技术研究进展

中药制剂纳米技术研究进展中药学：张生杰 104753091411摘要:纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂，具有增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性等特点。

本文详细介绍了纳米中药的定义、特点，同时介绍了纳米中药制剂技术方面的进展。

指出了纳米中药制剂存在的问题，并作了展望。

关键词:纳米技术；中药制剂；中药现代化1.前言纳米即十亿分之一米，相当于10个氢原子排成直线的长度。

纳米技术(nanotechnology)是指在纳米尺度下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体。

纳米技术作为高新技术，可广泛应用于材料学、电子学、生物学、医药学、显微学等多个领域，并起着重要的作用。

1998年，徐辉碧教授等[2]率先提出了“纳米中药”的概念，进行了卓有成效的探索。

纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于lOOnm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。

因纳米材料和纳米产品在性质上的奇特性和优越性，将增加药物吸收度，建立新的药物控释系统，改善药物的输送，替代病毒载体，催化药物化学反应和辅助设计药物等研究引入了微型、微观领域，为寻找和开发医药材料、合成理想药物提供了强有力的技术保证。

运用纳米技术的药物克服了传统药物许多缺陷以及无法解决的问题。

将纳米技术应用于中药领域是中药现代化发展的重要方向之一。

中药作用的物质基础来自于中药中的活性成分，这些化学成分可能是某单一化合物(即有效成份)，也有可能是所提取的某一有效部位或有效部位群，有些中药甚至以全药入药。

对于从中药中提取的单一有效成份如紫杉醇、喜树碱等而言，其纳米化制备类似于合成药，因而其研究在技术上相对较易实现。

纳米载药系统在这方面的应用已有一些报道，目前这类药物已有多种制剂进入临床研究阶段。

从目前的情况来看，可以大量获得单一有效成份的中药并不多，这就意味着纳米载药系统在这一层次上的应用受到一定限制。

中药有效部位为主要活性成份的制剂占有相当比例，这一方面体现了中药多成份、多靶点的特点，同时具有原料较有效成份容易获得，成本相对低廉的特点。

因此，以有效部位作为纳米载药系统在中药研究中的切入点无疑具有更现实的意义。

对于中药有效部位，由于其组成的多样性其纳米化制备是较复杂的，要研究的问题还很多。

利用其结构或性质相近的特点选择适当的辅料和工艺，使其多组分同时实现纳米化，可能是解决问题的途径之一。

对于中药(植物、动物和矿物)的全药，由于组成复杂且性质差异较大，实现纳米化的方法除超细粉碎以外有待进一步开发。

总之纳米技术应用于中药制剂还处于起步阶段，但前景是很好的。

2．纳米中药的制备2.1超细粉碎粉碎是中药材加工最常用的方法之一。

随着科学技术的进步，新的粉碎机械不断涌现，粉碎所能达到的粒度越来越小，使中药粉末的粒度由细粉的尺度10μm-1000μm进入到超细粉的尺度0.1μm-10μm。

经过超细粉碎的中药材，最直接的效应就是由于表面积增大而导致的药物吸收增加，相应地生物利用度得到提高，服用剂量减小，资源的利用率提高。

但是，超细粉碎在中药研究中的应用还存在一些问题，首先，中药材的超细粉碎虽然能使原料的粒径达到0.1μm-10μm的超细尺度，但大部是分布1μm-10μm左右。

如何批量、稳定、经济地获得0.1μm-1μm的细粉是一个尚待研究的技术问题。

其次，经过超细粉碎后原料的粒子具有较高表面能，极易产生团聚现象，化学不稳定性增加。

如何克服团聚，使中药材的超细粉能够稳定地用于后续的制剂，是我们所面临的另一课题。

另外，相当一部分中药材中含有许多无效成分，如植物中的纤维素、鞣质等，对这些物质的超细粉碎显然是没有意义的，用什么样的原料进行超细粉碎，是全药、有效部位还是有效成份？对于以全药入药的中药，超细粉碎具有广泛的应用价值，而对于中药有效部位和有效成份，可根据需要既可采用超细粉碎技术，也可采用其它较超细粉碎更有效的技术如聚合物纳米粒、脂质体、微乳等方法对其实现纳米化处理。

2.2分子凝胶近年来，人们发现某些小分子有机化合物能在很低的浓度下(甚至低于1 wt%)使大多数有机溶剂凝胶化，使整个体系形成类似粘弹性液体或固体的物质，称为分子凝胶（或有机凝胶）。

这类小分子有机化合物被称为凝胶因子（gelators）。

我们药物所近年来在这一领域的研究中取得了较好的成绩，所研制的凝胶因子不仅是许多有机溶剂凝胶化，还能使水凝胶化。

有关成果已申请了发明专利。

分子凝胶表现出的物理化学性质，如能够形成胶束、结晶、分子聚集、自组装、分子识别等，故引起人们的极大关注。

其制备方法较简单，将凝胶因子在有机溶剂或水中加热溶解，再冷却至室温。

在冷却过程中，凝胶因子在溶剂中通过氢键力、静电力、疏水力以及π-π相互作用等凝胶化的驱动力，自发地聚集、组装成有序高级结构，由溶胶转变为凝胶。

形成三维网络体系，并使液体组分静止。

所形成的有序高级结构是一类超分子结构，可作为分子平台，包囊、螯合客体分子。

研究这种超分子作用对于研究催化与底物，蛋白、遗传物质的转录、抗体与抗原的作用等具有较大意义。

分子凝胶的三维网络体系在微观和介观尺寸结构上的多样性、热可逆性、对溶剂的化学敏感性，使分子凝胶在许多应用领域中包括做中药载体具有广阔前景。

某些有机溶剂，如十六烷、十四酸异丙酯、玉米油等可以在凝胶因子的作用下发生凝胶化。

制备过程是在60℃左右，将凝胶因子溶（或分散）于有机溶剂中，先制得溶胶相，然后冷却得到凝胶相。

这种有机的分子凝胶也可以与某些含有亲水性药物的水相结合，形成一种油包水（W/O）的分子凝胶。

可作为亲水性药物/疫苗的传递载体。

也可以与某些复合的水相悬浮液，即由表面活性剂形成的胶体微囊悬浮液结合，形成一种多组份体系。

相比简单的油包水（W/O）微乳体系来说，具有如下优点：⑴保护某些蛋白类药物在服用后不被酶解，⑵所包裹的药物可实现缓释。

这种胶体微囊悬浮液体系被称为Niosome (non-ionic surfactant vesicle)，可以包裹亲水性和疏水性药物。

2.3固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒（SLN）是由固体脂质制备的粒径在50nm-1000nm的纳米载药系统。

SLN 常温下为固态，非毒性的表面活性剂如泊洛沙姆、卵磷脂等可用来稳定其结构。

可采用已成熟的高压乳匀法进行制备，该工艺适用于工业化生产。

另外，这种方法不使用有机溶剂，可以避免因有机溶剂残留而导致的潜在毒性。

同时，SLN还具有药物控释和靶向特性，较高的载药量，改善药物的稳定性等优点。

用于SLN制备的类脂材料有各种饱和脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸、癸酸及其三酰、（或二酰、单酰）甘油酯；表面活性剂有各种卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、胆酸类、丁醇等。

SLN的制备方法有超声或高剪切乳匀法、高压乳匀法、溶剂乳化蒸发法、微乳法等。

穿心莲内酯具有消炎抗菌、抗病毒感染，抗肿瘤等功能，但口服生物利用度特别低。

索绪斌【2】等将穿心莲内酯和亲水性高分子材料PEG6000采用熔融法制成固体分散体，可以显著提高其在溶出介质中的溶出度。

陈国平【3】等将灯盏花素与水不溶性载体材料乙基纤维素(EC)采用溶剂法制备的固体分散体缓释胶囊，维持12 h释药，可以减少给药次数，减少血浓峰谷现象，增加治疗的稳定性。

2.4微乳微乳由油、水、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成，是一种粒径在10nm-100 nm 之间的乳滴分散在另一种液体中形成的各向同性的热力学稳定的胶体分散系统。

表面活性剂的量一般至少在10%以上。

微乳液中同时存在水相和油相，具有良好的溶解性能，既能溶解非极性的疏水性药物，又能溶解极性的亲水性药物。

根据油相和水相及乳化剂的性质和配比的不同，分别能形成油包水 (W/O)和水包油 (O/W)两种微乳液形式。

因此，微乳作为纳米载药系统，可以增加难溶性药物的溶解度，增强水溶性药物的稳定性，提高药物的生物利用度，同时使药物具有缓释功能，降低药物的毒性。

理论上讲微乳的制备不需要外力做功，在实际制备中只需常规搅拌即可，从而避免了像高速搅拌、高剪切及高温等剧烈的条件，有效防止不耐高温药物的降解，并适合于工业化的制备。

微乳具有较高的扩散性和皮肤渗透性，因而在透皮吸收制剂的研究方面受到极大关注。

2.5固体分散体固体分散体是指运用固体分散技术将药物高度分散于惰性的载体中，形成一种以固体形式存在的分散体。

药物在载体中以分子聚集体、微晶或无定形形式存在，粒径可达到1nm-100nm。

固体分散技术可显著增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。

近年来，随着高分子材料科学的发展，具有各种功能的辅料被用于固体分散技术中，其应用领域得到很大的拓展。

灯盏花素是治疗脑梗塞、缺血性心脏病的有效中药。

但现有制剂有缺点：片剂的生物利用度低，而注射剂则给药不方便。

我们期望用纳米固体分散技术为手段，提高其口服制剂的生物利用度。

由于灯盏花素是难溶性药物，故选用水溶性高分子载体，使其溶出率提高。

这种灯盏花素分散体与原有的片剂相比能显著增加家兔的脑血氧含量，P<0.05。

与原有片剂、阿司匹林片相比，灯盏花素固体分散体对正常家兔的血小板聚集具有更强的抑制效果，p<0.05。

通过用HPLC测定大鼠的血药浓度，以观测其生物利用度。

结果表明灯盏花素固体分散体的血药浓度与原有片剂相比有明显提高，结果使生物利用度提高近1倍以上。

解决目前中药常规制剂存在的某些问题，对提高我国中药产业的国际竞争力具有重要意义。

但由于中药其组成及生物活性的复杂性毕竟不同于化学合成药的研究，纳米技术在此领域的应用还处于起步阶段，可供借鉴的经验不多，这就需要我们扎实工作，积累经验，逐步建立起与中药纳米载药系统相关的各种技术，为实现中药现代化提供有力的技术支持。

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