瘦素及其研究进展

瘦素（Leptin）及其研究进展

【摘要】瘦素在机体脂肪含量的调节中起重要作用。脂肪细胞合成、分泌瘦素，反过来作用于下丘脑调节体脂的稳定。同时，瘦素对于机体的生殖发育、血液循环及骨的代谢等都有重要影响。本文主要内容包括：瘦素的结构与功能；瘦素的作用机制；瘦素的分泌与调节。

【关键词】瘦素作用机制分泌调节结构功能

1瘦素的结构

1994年Zhang等从遗传性肥胖小鼠( ob小鼠)的脂肪组织中采用位置克隆技术首次克隆出小鼠的肥胖基因(ob基因)，后Isse等又克隆成功了人的肥胖基因。现ob基因在染色体上已定位:小鼠位于第6号染色体上，而人则位于7q31. 3，二者为单考贝基因人肥胖基因长约20kb，由3个外显子和2个内含子组成，编码产物即为瘦素。

瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，由166或167个氨基酸残基的开放阅读框架组成(前者较后者少肤链第49位的谷氨酞胺)，其氨基端有一21肽的信号肽，故分泌到胞外的瘦素为145或146肽，分子量为16KD。瘦素的结构具有高度保守性，小鼠瘦素与大鼠瘦素相比只有6个氨基酸残基不同，其同源性达96%，与人瘦素的同源性达84%，而人与大鼠瘦素的同源性也高达83%这种结构上的同源性是瘦素作用具有种属交叉性的生物学基础。瘦素在翻译后没有糖基化、巯基化等修饰过程，但切去信号肤后可形成分子内二硫键，使整

个分子呈球形。

瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用小鼠的瘦素受体(ob -R)定位在含有db基因的第4号染色体的5. lcmol间隙。它存在于脉络神经丛及包括下丘脑在内的其他组织中，如大脑、肝脏、‘肾脏、心脏、肺、脂肪组织及胰岛细胞的表而等。ob一R属于细胞激肽类I型受体，由三个位点组成，即:（1）细胞外位点，由840个氨基酸组成;（2）跨膜位点，含有34个氨基酸;（3）多变的细胞内位点。根据细胞内位点的不同又把ob－R分为两类:长受体(ob－Rb)和短受体。Ob－Rb含有一个由304个氨基酸组成的细胞内位点，这个细胞内位点被认为是瘦素信息传递的第一步，具有以下作用:酪蛋白激酶(JAK)的激活信息转换、转录(STAT) , JAK与STAT 结合是细胞激肽类受体信息传递的关键短受体包括ob－Ra、ob－Ro、ob－Rd和(ob－Re，具有信息转运的功能。其中ob－Re这个受体最短，且缺乏跨膜位点因此，它可能是一种可溶解的受体。（1）

2瘦素的作用机制

脂肪细胞合成、分泌瘦素，反过来瘦素作用于下丘脑维持着体脂的稳定性。研究表明，瘦素调节能量代谢与体重的神经机制主要由两部分构成，一是促黑皮质素(melanocortin)受体系统;二是神经肤Y( neuropeptideY, NPY)递质系统，分别在高瘦素水平和低瘦素水平时发挥作用，高水平时通过促黑皮质素受体系统抑制摄食，低水平时通神经肤Y促进摄食（2）。

瘦素可以通过下丘脑调节进食量，也可以直接作用于脂肪组织，

增加脂肪代谢，消耗脂肪。Wang等（2）证明，当血液中瘦素在正常水平时，瘦素主要通过对下丘脑的作用来抑制进食，对脂肪组织及脂肪代谢没有直接作用。但如果血中的瘦素水平高于正常，瘦素就可以通过对下丘脑和直接对脂肪组织两种作用，一方面减少进食量，另一方面通过增加脂肪代谢来消耗体脂。

3瘦素的功能

3. 1调节机体脂肪的沉积

瘦素的主要功能是调节能量平衡，是维持正常体重的基本激素，这主要靠瘦素的中枢作用来实现。动物试验证明:当动物体内的脂肪增加时，脂肪细胞分泌瘦素，在血液中通过特殊的转运通道进入血脑屏障，作用于下丘脑神经肤通路，它主要抑制下丘脑弓状核表达和分泌神经肤Y(NPY)而抑制食欲，减少食物摄入，耗能增加，交感神经功能增强，消耗脂肪量（3）。近期有研究证明瘦素抑制摄食行为的一个新靶点脑干尾部。Grill等用灵敏的荧光免疫杂交法在脑干尾部发现了瘦素长型受体，在控制摄食的脑干尾部神经元细胞中(包括迷走神经背核和背旁核)检测到了。Ob—RbmRNA杂交信号，同样在其他一些神经元胞体中，如舌下神经元、三义神经元、耳蜗神经元中检测到，但口前相关作用尚不明确。

瘦素还通过对神经内分泌的作用来增加能量消耗，使体重减少。试验证明瘦素能增加交感神经系统活性，提高代谢率，并使去甲肾上腺素释放激素的活性增加，动员脂肪储备。有学者提出瘦素可能参与脂膝胰岛素轴而调节胰岛素的分泌与敏感性，瘦素能直接抑制基础与

葡萄糖刺激的胰岛素分泌，且有试验将瘦素与小鼠肝细胞孵育，发现大剂量(50~200ng/ ml)瘦素抑制肝细胞葡萄糖的代谢（3）。肝脏中，瘦素抑制糖原分解，使糖异生增强，使肝脏氧化的基质从碳水化合物转为脂质。Clarke等（3）认为:体重的变化(或瘦素水平的变化)影响下丘脑调节摄食及神经内分泌的许多基因的表达。

３. 2调节生殖及发育

瘦素调节生殖及发育的作用主要以参与对下丘脑-垂体-性腺轴的影响，而它对下丘脑、垂体及性腺都有独立的作用，研究表明女性富有一定的脂肪储备才可能出现月经初潮，营养不良将延迟性成熟，因瘦素基因或瘦素受体基因突变的肥胖病人，都有生殖功能障碍，注射瘦素后生殖能力可能恢复。女性体内瘦素水平测量明显高于男性，这种性别差异不能用性激素或身体脂肪分布不同来解释（3）胎盘、胎儿软骨、骨、毛囊等均可产生和分泌瘦素，提示瘦素与胎儿生长发育密切相关。近年来的研究表明，瘦素作为联系胎儿脂肪组织和神经内分泌系统的中介分子，在整个孕期，特别是中晚期调节胎儿体重增长，且瘦素水平与体重、胎龄、头围、胎盘重量等呈正相关Han等的动物试验证明:瘦素的基因突变失活将直接引起胎儿发育迟缓、畸形甚至死胎，而众多的临床观察表明新生儿的血浆瘦素水平与新生儿的发育状况、体重、血液参数、胎盘的分级等都密切相关。

3.３对骨代谢的作用

Ravn等（3）发现绝经后肥胖的妇女发生骨质疏松的危险性明显比正常体重的妇女低，且发现瘦素作用缺失的ob/ ob鼠肥胖且骨密度增

高，推测瘦素对骨代谢有一定的作用。有对瘦素与胎儿骨代谢的关系研究表明:瘦素与骨质吸收指标(ICIP)呈负相关，瘦素可降低骨质吸收，有利于骨块形成，促进骨骼的发育。但口前瘦素对骨代谢的确切机制尚不明确，迄今尚未发现成骨细胞上有瘦素受体的表达，并且应用瘦素处理培养的成骨细胞，骨形成率未发生改变，但经脑室注入瘦素，发现骨形成率下降，推测瘦素可能通过中枢作用增强成骨细胞的功能。

3.４在循环系统中的作用

近年来的研究结果使人们越来越关注瘦素在心血管系统生理功能的调节及心血管疾病发生机制中的作用。Cato等对血液透析病人与瘦素的关系的研究中发现，瘦素与病人动脉粥样硬化指数密切相关。有学者证实血管内皮细胞上存在短型瘦素受体，Fruhbeek等（3）对血压正常的大鼠进行研究时发现瘦素以剂量依赖方式升高NO浓度，用神经节阻断剂后引起血压下降，而用NO合酶抑制剂后血压上升，在此基础上经静脉注入瘦素，血压变化更加明显。而对瘦素受体基因突变的Zucher鼠进行上述处理，未发现以上变化，提示瘦素能通过提高交感神经活性及增加NO释放来改变血管张力，维持血压平衡另外，Nakata等在人血小板上发现了激素短型受体，当瘦素浓度为50~100ug/L（即肥胖患者的瘦素浓度范围）时，发挥促血小板凝集作用;而瘦素浓度低于10ug/ L（正常人的生理浓度范围）时，无此作用，提示:高瘦素血症是肥胖病人血栓形成的危险因素（4）。

4瘦素分泌的调节