药物性肝损伤ppt课件
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药物性肝损伤指南ppt课件
心血管药
10
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019
.
8
危因
耐受性、适应性、易感性 宿主因素
危险因素
药物因素 环境因素
遗传因素
非遗传因 素
化学性质 相互作用
饮酒
2019
.
高龄 女性 PTU
妊娠 基础疾病
9
机制
消化系统：门静脉高压、 HE、肝肾综合征
神经系统：ICP升高/脑水 肿、HE
特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 如果再激发，再激发的时间 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数
✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI
✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
2019
.
13
ACG Clinical Guideline 2014.
content
概述
诊疗
case1
2019
.
14
诊断：因果判定
2019
.
15
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
➢ TCM：我国中医等传统民族医 药学理论
➢ NM：现代医药理论和技术
2019
.
4
Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.
药物性肝损PPT课件
药物性肝损害的防治
感染科
1
探讨药物不良事件必要性
威胁患者用药后的生命 安全问题（安徽华源 “欣弗”、齐二药“亮 菌甲素”、完达山“刺 五加”）
临床医生执业过程中可 能遇到的职业风险问题
制药企业可能蒙受巨大 经济损失的问题
药物监督机构重点关注 的药品安全问题
2
药物性肝损害定义 定义
肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药 物及毒物引起的肝损害是较为常见的。
Maria量化诊断标准（《Hepatology》1997）
29
诊断
2007年在上海中华医学会制定了中国标准。
病因
患者比例 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
45 25
26 18
35 25
28 18
31 13
北京
上海
广州
成都
南京
40 总体平均 35
30
25
20
肿瘤内科 肿瘤外科 总体平均
15
10
5
0
20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤
12
初步研究
N＝105
易引起肝损害的化疗药物
13
仅有ALP>正常上限2倍 或 ≤2
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 2~5
20
药物种类 例数
中草药
72
抗肿瘤药
47
抗细菌药物 31
抗甲状腺药 18
抗结核药
15
抗高血压药 14调脂药来自10精神类药10
降糖药
9
减肥美容药 7
抗真菌药
7
激素
7
解热镇痛剂 6
免疫抑制剂 5
感染科
1
探讨药物不良事件必要性
威胁患者用药后的生命 安全问题（安徽华源 “欣弗”、齐二药“亮 菌甲素”、完达山“刺 五加”）
临床医生执业过程中可 能遇到的职业风险问题
制药企业可能蒙受巨大 经济损失的问题
药物监督机构重点关注 的药品安全问题
2
药物性肝损害定义 定义
肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药 物及毒物引起的肝损害是较为常见的。
Maria量化诊断标准（《Hepatology》1997）
29
诊断
2007年在上海中华医学会制定了中国标准。
病因
患者比例 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
45 25
26 18
35 25
28 18
31 13
北京
上海
广州
成都
南京
40 总体平均 35
30
25
20
肿瘤内科 肿瘤外科 总体平均
15
10
5
0
20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤
12
初步研究
N＝105
易引起肝损害的化疗药物
13
仅有ALP>正常上限2倍 或 ≤2
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 2~5
20
药物种类 例数
中草药
72
抗肿瘤药
47
抗细菌药物 31
抗甲状腺药 18
抗结核药
15
抗高血压药 14调脂药来自10精神类药10
降糖药
9
减肥美容药 7
抗真菌药
7
激素
7
解热镇痛剂 6
免疫抑制剂 5
药物性肝损伤 最全PPT课件
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
可编辑课件PPT
18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
可编辑课件PPT
15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
可编辑课件PPT
16
药物性肝损伤的机制
可编辑课件PPT
17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
可编辑课件PPT
10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
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18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
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15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
可编辑课件PPT
16
药物性肝损伤的机制
可编辑课件PPT
17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
可编辑课件PPT
10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。
药物性肝损伤ppt课件
肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一
;.
4
ACG Clinical Guideline 2014
“黑框警告”
➢ 有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，尤其可能致死 时
➢ 不需要有明确的因果关系
;.
5
DILI涉及药物-1
60% 以上
阿莫西林克拉 维异酸烟
复方磺肼胺甲 噁唑氟喹诺酮类 大环类酯类 呋喃妥因
➢ 特殊类型： ✓ 肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：
➢ ALT = 600 IU/L ALP = 150 IU/L
ALT ULN = 40 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
➢ 临床类型：？ R = （600/40）/(150/100)
= 10 → 肝细胞损伤型
R ;≠. 600/150 = 4 → 混合型
10
ACG Clinical Guideline
DILI分类——病程角度
➢ 急性： ✓ 病程＜6月
➢ 慢性：
✓ 病程≥6月
DILI
✓ 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相 关症状和体征（腹水、肝性脑病、门脉 高压、凝血异常）未恢复至发病前水平
➢ 演变： ✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI ✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
;.
19
ACG Clinical
DILI诊断相关建议-2
➢ 建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者 ✓ 所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强/低） ✓ 腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（
PBC）的血清学检测（强/低） ✓ 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性
;.
4
ACG Clinical Guideline 2014
“黑框警告”
➢ 有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，尤其可能致死 时
➢ 不需要有明确的因果关系
;.
5
DILI涉及药物-1
60% 以上
阿莫西林克拉 维异酸烟
复方磺肼胺甲 噁唑氟喹诺酮类 大环类酯类 呋喃妥因
➢ 特殊类型： ✓ 肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：
➢ ALT = 600 IU/L ALP = 150 IU/L
ALT ULN = 40 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
➢ 临床类型：？ R = （600/40）/(150/100)
= 10 → 肝细胞损伤型
R ;≠. 600/150 = 4 → 混合型
10
ACG Clinical Guideline
DILI分类——病程角度
➢ 急性： ✓ 病程＜6月
➢ 慢性：
✓ 病程≥6月
DILI
✓ 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相 关症状和体征（腹水、肝性脑病、门脉 高压、凝血异常）未恢复至发病前水平
➢ 演变： ✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI ✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
;.
19
ACG Clinical
DILI诊断相关建议-2
➢ 建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者 ✓ 所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强/低） ✓ 腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（
PBC）的血清学检测（强/低） ✓ 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性
药物性肝损伤PPT课件
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019/8/20
＞10g引起肝功能衰竭；
2019/8/20
9
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
2019/8/20
10
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞
抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对 DILI的易感性可能存在差异。
非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示， 高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更 高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
2019/8/20
11
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基 硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性 肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发 生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒 （HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的 风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响 HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发 生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加 DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病 与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
药物性肝损害ppt课件
药物性肝病：
约占黄疸住院病人中的2%－5%
“急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%－40%
引起肝损的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1%
心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%
组织学表现缺乏特异性
药物性肝病
背景
当前人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。其 中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食 品添加剂和环境污染物质。
目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶
器官。
定义
药物性肝病(DILD): Drug Induced Liver Disease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏 损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病
氧应激
两种机制均与氧应激有关
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或 原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电 子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其 他自由基总称。
正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统, 两者平衡
药物性肝损害的病理（了解）
药物性肝损害机制
可预测性： 中毒性，直接毒性，剂量依赖，
可复制
不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，
不可复制 分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传 多态性相关
中毒性肝损害
药物
细胞色素P450酶系
转化、活化
亲电子物质和自由基等代谢产物
约占黄疸住院病人中的2%－5%
“急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%－40%
引起肝损的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1%
心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%
组织学表现缺乏特异性
药物性肝病
背景
当前人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。其 中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食 品添加剂和环境污染物质。
目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶
器官。
定义
药物性肝病(DILD): Drug Induced Liver Disease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏 损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病
氧应激
两种机制均与氧应激有关
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或 原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电 子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其 他自由基总称。
正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统, 两者平衡
药物性肝损害的病理（了解）
药物性肝损害机制
可预测性： 中毒性，直接毒性，剂量依赖，
可复制
不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，
不可复制 分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传 多态性相关
中毒性肝损害
药物
细胞色素P450酶系
转化、活化
亲电子物质和自由基等代谢产物
药物性肝损害演示ppt课件
病因治疗
针对导致肝硬化的病因进行治 疗，如抗病毒、戒酒等。
抗纤维化治疗
采用抗纤维化药物，延缓肝硬 化进程。
并发症处理
对肝硬化并发症如腹水、消化 道出血等进行积极治疗。
其他并发症预防与处理
肾功能损害预防
注意药物对肾脏的影响，避免使用肾毒性药 物。
神经系统损害预防
关注药物对神经系统的影响，及时调整用药 方案。
药物性肝损害
汇报人：XXX 2024-01-19
目 录
• 药物性肝损害概述 • 药物性肝损害危险因素 • 诊断方法与标准 • 治疗原则与措施 • 并发症预防与处理 • 患者教育与心理支持
01
药物性肝损害概述
定义与发病机制
药物性肝损害定义
药物性肝损害是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。这种损害可以是药物直接毒性作用，也可以是药物引起 的过敏反应。
发病机制
药物性肝损害的发病机制复杂，包括药物直接毒性、药物代谢异常、免疫介导反应等。某些药物或其代谢产物可 直接损伤肝细胞，导致细胞坏死或凋亡；另一些药物可引起肝脏代谢异常，如胆汁淤积、脂肪变性等；还有一些 药物可引起免疫介导的肝脏损害，如自身免疫性肝炎。
流行病学特点
发病率
药物性肝损害在人群中的发病率 较高，但具体发病率因不同药物
立即停用
一旦确诊或怀疑药物性肝损害，应立即停用相关 或可疑药物。
避免再次使用
对于已知会引起肝损害的药物，患者应避免再次 使用。
谨慎用药
在必须使用药物治疗时，应谨慎选择肝毒性较小 的药物，并密切监测肝功能。
保肝降酶治疗及营养支持
保肝降酶治疗
根据病情严重程度，可选用适当的保肝降酶药物，如甘草酸制剂、还原型谷胱甘 肽等，以减轻肝脏炎症和坏死。
针对导致肝硬化的病因进行治 疗，如抗病毒、戒酒等。
抗纤维化治疗
采用抗纤维化药物，延缓肝硬 化进程。
并发症处理
对肝硬化并发症如腹水、消化 道出血等进行积极治疗。
其他并发症预防与处理
肾功能损害预防
注意药物对肾脏的影响，避免使用肾毒性药 物。
神经系统损害预防
关注药物对神经系统的影响，及时调整用药 方案。
药物性肝损害
汇报人：XXX 2024-01-19
目 录
• 药物性肝损害概述 • 药物性肝损害危险因素 • 诊断方法与标准 • 治疗原则与措施 • 并发症预防与处理 • 患者教育与心理支持
01
药物性肝损害概述
定义与发病机制
药物性肝损害定义
药物性肝损害是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。这种损害可以是药物直接毒性作用，也可以是药物引起 的过敏反应。
发病机制
药物性肝损害的发病机制复杂，包括药物直接毒性、药物代谢异常、免疫介导反应等。某些药物或其代谢产物可 直接损伤肝细胞，导致细胞坏死或凋亡；另一些药物可引起肝脏代谢异常，如胆汁淤积、脂肪变性等；还有一些 药物可引起免疫介导的肝脏损害，如自身免疫性肝炎。
流行病学特点
发病率
药物性肝损害在人群中的发病率 较高，但具体发病率因不同药物
立即停用
一旦确诊或怀疑药物性肝损害，应立即停用相关 或可疑药物。
避免再次使用
对于已知会引起肝损害的药物，患者应避免再次 使用。
谨慎用药
在必须使用药物治疗时，应谨慎选择肝毒性较小 的药物，并密切监测肝功能。
保肝降酶治疗及营养支持
保肝降酶治疗
根据病情严重程度，可选用适当的保肝降酶药物，如甘草酸制剂、还原型谷胱甘 肽等，以减轻肝脏炎症和坏死。
药物性肝损害PPT课件
4
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
6
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、
斑蝥
17
P450酶
自由基、氧基
药物
膜脂质过氧化
膜破坏溶酶 体酶释放
释放酶类
亲电子基
共价结合
肝细胞受损或
膜泵受损等
细胞死亡
18
直接毒性作用特点
❖可预测性 ❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
8
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋病 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤
是固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
19
“间接”毒性作用
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
6
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、
斑蝥
17
P450酶
自由基、氧基
药物
膜脂质过氧化
膜破坏溶酶 体酶释放
释放酶类
亲电子基
共价结合
肝细胞受损或
膜泵受损等
细胞死亡
18
直接毒性作用特点
❖可预测性 ❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
8
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋病 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤
是固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
19
“间接”毒性作用
药物性肝损伤PPT课件
胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
16 混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；或2<ALT/ALP<5
药物性肝损伤-DILI
➢九、治疗：
1. 支持疗法：
✓
卧床休息
✓
摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡
✓
补充多种维生素
2. 药物治疗
✓
“保肝降酶”：甘草酸制剂、水飞蓟、联本双酯等
✓
促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等
10
163
1.74
11
抗肿瘤药
662
7.07
5
抗癫痫药
98
1.05
12
甲亢用药
383
4.09
6
免疫抑制剂
341
3.65
7
10
姚飞，汪燕燕. 综合分析药物性肝损伤9355例. 安徽医药, 2011,15(10):1312-1314.
药物性胆汁淤积
➢五、不同类型药物引起药物性肝损伤类型的状况
11
药物性肝损伤-DILI
➢ 二、临床表现：
包括恶心、全身乏力、食欲不振和疲劳等反映肝实质损伤的症状，还经常表现 为黄疸、瘙痒。此外很多病例会出现腹部疼痛或不适，类似于急性胆管炎。
急性药物性胆汁淤积在停药后可较快康复，有或无黄疸。慢性药物性胆汁淤积 可引起黄色瘤、瘙痒和黑皮病，瘙痒可能是患者就医的主要原因。
18
药物性胆汁淤积
其它肝炎 90％
5
其它肝炎 60％
5
• 美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死
率高达50％
药物性暴发性肝功
能衰竭
药物性25％
死亡 50%
6
16 混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；或2<ALT/ALP<5
药物性肝损伤-DILI
➢九、治疗：
1. 支持疗法：
✓
卧床休息
✓
摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡
✓
补充多种维生素
2. 药物治疗
✓
“保肝降酶”：甘草酸制剂、水飞蓟、联本双酯等
✓
促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等
10
163
1.74
11
抗肿瘤药
662
7.07
5
抗癫痫药
98
1.05
12
甲亢用药
383
4.09
6
免疫抑制剂
341
3.65
7
10
姚飞，汪燕燕. 综合分析药物性肝损伤9355例. 安徽医药, 2011,15(10):1312-1314.
药物性胆汁淤积
➢五、不同类型药物引起药物性肝损伤类型的状况
11
药物性肝损伤-DILI
➢ 二、临床表现：
包括恶心、全身乏力、食欲不振和疲劳等反映肝实质损伤的症状，还经常表现 为黄疸、瘙痒。此外很多病例会出现腹部疼痛或不适，类似于急性胆管炎。
急性药物性胆汁淤积在停药后可较快康复，有或无黄疸。慢性药物性胆汁淤积 可引起黄色瘤、瘙痒和黑皮病，瘙痒可能是患者就医的主要原因。
18
药物性胆汁淤积
其它肝炎 90％
5
其它肝炎 60％
5
• 美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死
率高达50％
药物性暴发性肝功
能衰竭
药物性25％
死亡 50%
6
药物性肝损害PPT课件
16
多烯磷脂酰胆碱
——不良反应
• 增加口服剂量时偶可引起胃肠不适、腹 泻等。
• 极少数患者可对本药注射液中的苯甲醇 发生过敏反应。
17
多烯磷脂酰胆碱
——注意事项
• 禁忌证：(1)对本药任一成分过敏者。 (2)新生儿和早产儿禁用本药注射液。
• 胶囊剂应于餐后用大量液体整粒送服。 • 静脉滴注时，只能用不含电解质的葡萄糖溶液
复方二氯醋酸二异丙胺 ——适应症
• 本品为护肝药，其主要用于：
• 1、用于急、慢性肝炎、肝肿大、早期肝硬 化。
• 2、用于脂肪肝，肝内胆汁淤积、一般肝脏 机能障碍。
复方二氯醋酸二异丙胺 ——产品特点
• 1、促进肝细胞再生、解毒、治疗脂肪肝。 • 2、保肝治疗一线用药。 • 3、维生素衍生物，促进肝细胞再生。 • 4、增强肝细胞的解毒能力。 • 5、抗脂肪肝作用。
• b、转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结 合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运 到肝外，减少肝内脂肪聚集。
• c、本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少 肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白 （VLDL）入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。
复方二氯醋酸二异丙胺
稀释(如5%或10%葡萄糖溶液、5%木糖醇溶液)，严 禁用电解质溶液(如0.9%氯化钠溶液，林格液等) 稀释。建议用患者自身的血液按1:1的比例稀释。 • 如患者少服用一次剂量，可在下次服药时补服； 如少服一日剂量，则无须补服. • 视病情的严重程度疗程可高达1年。
18
复方二氯醋酸二异丙胺 ——成分
11
生化检查
CHE、PT
反反映映肝肝细细胞胞损损伤 伤
反映肝脏分泌和排泄功能
多烯磷脂酰胆碱
——不良反应
• 增加口服剂量时偶可引起胃肠不适、腹 泻等。
• 极少数患者可对本药注射液中的苯甲醇 发生过敏反应。
17
多烯磷脂酰胆碱
——注意事项
• 禁忌证：(1)对本药任一成分过敏者。 (2)新生儿和早产儿禁用本药注射液。
• 胶囊剂应于餐后用大量液体整粒送服。 • 静脉滴注时，只能用不含电解质的葡萄糖溶液
复方二氯醋酸二异丙胺 ——适应症
• 本品为护肝药，其主要用于：
• 1、用于急、慢性肝炎、肝肿大、早期肝硬 化。
• 2、用于脂肪肝，肝内胆汁淤积、一般肝脏 机能障碍。
复方二氯醋酸二异丙胺 ——产品特点
• 1、促进肝细胞再生、解毒、治疗脂肪肝。 • 2、保肝治疗一线用药。 • 3、维生素衍生物，促进肝细胞再生。 • 4、增强肝细胞的解毒能力。 • 5、抗脂肪肝作用。
• b、转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结 合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运 到肝外，减少肝内脂肪聚集。
• c、本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少 肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白 （VLDL）入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。
复方二氯醋酸二异丙胺
稀释(如5%或10%葡萄糖溶液、5%木糖醇溶液)，严 禁用电解质溶液(如0.9%氯化钠溶液，林格液等) 稀释。建议用患者自身的血液按1:1的比例稀释。 • 如患者少服用一次剂量，可在下次服药时补服； 如少服一日剂量，则无须补服. • 视病情的严重程度疗程可高达1年。
18
复方二氯醋酸二异丙胺 ——成分
11
生化检查
CHE、PT
反反映映肝肝细细胞胞损损伤 伤
反映肝脏分泌和排泄功能
药物性肝损害小讲课ppt课件
谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，
羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素
18
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000. 7
法国Sgro等19972000调查81301例居民
每年14 /100,000位居民发生DILI
–中12% 需要住院，6 %死亡
发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量
磺胺药 四环素、甲氨喋呤
合并用药 肝移植
异烟肼、磺胺 增加血管毒性
对乙酰氨基酚 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
14
二、肝脏如何处理化学物质
15
肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”
16
药物的代谢转化
I相反应
药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH
代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排
出体外
II 相反应
进一步结合内源性化合物，形成具有 更强水溶性的代谢物
结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、 氨基酸
17
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和 “线
粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代
羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素
18
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000. 7
法国Sgro等19972000调查81301例居民
每年14 /100,000位居民发生DILI
–中12% 需要住院，6 %死亡
发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量
磺胺药 四环素、甲氨喋呤
合并用药 肝移植
异烟肼、磺胺 增加血管毒性
对乙酰氨基酚 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
14
二、肝脏如何处理化学物质
15
肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”
16
药物的代谢转化
I相反应
药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH
代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排
出体外
II 相反应
进一步结合内源性化合物，形成具有 更强水溶性的代谢物
结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、 氨基酸
17
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和 “线
粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代
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药物性肝损伤 （DILI）
佛山市
特点
• 发生在个体的一小部分 • 很难预测 • 主要临床问题；经常危及生命 • 急性肝衰竭的主要原因 • 药品退市或被限制广泛使用的原因
药物性肝损伤
2
药品撤市的例子
• 异烟酰异丙肼 • 异丁芬酸 (in Europe only) • 替尼酸 • 苯恶洛芬 • 哌克昔林 (in France) • 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) • 溴芬酸 • 曲格列酮 • 奈法唑酮
药物性肝损伤
10
2相药物代谢酶遗传多态性
• 4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
• 转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导 的转运损伤。
• ------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis
• 3)谷胱甘肽S转移酶（GST） • 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同
时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白 基因与GST变异患者，DILI的概率增加。
药物性肝损伤
9
2相药物代谢酶遗传多态性
• 3）线粒体酶：
• 线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化 物。
• 三个主要连续的步骤：
• 1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源 性途径）；
• 2）触发免疫反应（外源性途径） • 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接
导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
药物性肝损伤
17
DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值 符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化 学诊断标准： 1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或 γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
药物性肝损伤
4
药物代谢异常机制
• 1相反应
•
解毒
• 肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP） 增强毒性
• 当解毒酶被抑制 • 增强毒性的酶被诱导
肝损伤
药物性肝损伤
5
药物代谢异常机制
• 2相反应
•
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
• 当还原型谷胱甘肽、葡药物性肝损伤
15
新DILI概念
• 1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
• 环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 • 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 • 两者协同作用
• 2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细胞损 伤途径和细胞保护途径的平衡。
药物性肝损伤
16
由新概念定义的DILI发病机制
Hepatology，2011,53:1377-1387药.物性肝损伤
11
2相药物代谢酶遗传多态性
• 5）人类白细胞抗原（HLA）
• 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。 • 特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫
西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。 • HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
• 1）药物+特异性蛋白 抗原 • 2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 • 3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤 • 4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
药物性肝损伤
13
免疫特异质DILI
• 通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作 用。
药
物 树突状细胞
的
中
间 代
MHCⅠ
药物性肝损伤
7
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
• 2相药物代谢酶遗传多态性
• 1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
药物性肝损伤
8
2相药物代谢酶遗传多态性
• 2）N-乙酰转移酶2（NAT2) • 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
• ------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
药物性肝损伤
12
药物介导的免疫损伤机制
• 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激 的产生。
• 其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
• ------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic druginduced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导 抗体/补体 依赖性细胞毒
药物性肝损伤
14
免疫介导的肝损伤特点
• 1）不可预测性； • 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或家族集
聚现象； • 3）与用药剂量和疗程无关； • 4）在实验动物模型上常无法复制； • 5）具有免疫异常的特征； • 6）可有肝外组织器官损害的表现。
1956 1975 1979 1982 1985 1990 1998 2000 2004
药物性肝损伤
3
假设的机制
• 机制通常涉及代谢产物 • --影响关键生化功能 • --特异性免疫反应 • 只有少数药物实验证据证明这些假设 • 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护
机制的失衡 • --环境因子 • --遗传多态性
药物性肝损伤
6
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
• 1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
• 与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1， CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物 积累，导致DILI发生。
• 例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以 后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性， GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。
佛山市
特点
• 发生在个体的一小部分 • 很难预测 • 主要临床问题；经常危及生命 • 急性肝衰竭的主要原因 • 药品退市或被限制广泛使用的原因
药物性肝损伤
2
药品撤市的例子
• 异烟酰异丙肼 • 异丁芬酸 (in Europe only) • 替尼酸 • 苯恶洛芬 • 哌克昔林 (in France) • 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) • 溴芬酸 • 曲格列酮 • 奈法唑酮
药物性肝损伤
10
2相药物代谢酶遗传多态性
• 4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
• 转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导 的转运损伤。
• ------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis
• 3)谷胱甘肽S转移酶（GST） • 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同
时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白 基因与GST变异患者，DILI的概率增加。
药物性肝损伤
9
2相药物代谢酶遗传多态性
• 3）线粒体酶：
• 线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化 物。
• 三个主要连续的步骤：
• 1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源 性途径）；
• 2）触发免疫反应（外源性途径） • 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接
导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
药物性肝损伤
17
DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值 符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化 学诊断标准： 1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或 γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
药物性肝损伤
4
药物代谢异常机制
• 1相反应
•
解毒
• 肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP） 增强毒性
• 当解毒酶被抑制 • 增强毒性的酶被诱导
肝损伤
药物性肝损伤
5
药物代谢异常机制
• 2相反应
•
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
• 当还原型谷胱甘肽、葡药物性肝损伤
15
新DILI概念
• 1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
• 环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 • 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 • 两者协同作用
• 2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细胞损 伤途径和细胞保护途径的平衡。
药物性肝损伤
16
由新概念定义的DILI发病机制
Hepatology，2011,53:1377-1387药.物性肝损伤
11
2相药物代谢酶遗传多态性
• 5）人类白细胞抗原（HLA）
• 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。 • 特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫
西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。 • HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
• 1）药物+特异性蛋白 抗原 • 2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 • 3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤 • 4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
药物性肝损伤
13
免疫特异质DILI
• 通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作 用。
药
物 树突状细胞
的
中
间 代
MHCⅠ
药物性肝损伤
7
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
• 2相药物代谢酶遗传多态性
• 1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
药物性肝损伤
8
2相药物代谢酶遗传多态性
• 2）N-乙酰转移酶2（NAT2) • 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
• ------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
药物性肝损伤
12
药物介导的免疫损伤机制
• 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激 的产生。
• 其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
• ------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic druginduced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导 抗体/补体 依赖性细胞毒
药物性肝损伤
14
免疫介导的肝损伤特点
• 1）不可预测性； • 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或家族集
聚现象； • 3）与用药剂量和疗程无关； • 4）在实验动物模型上常无法复制； • 5）具有免疫异常的特征； • 6）可有肝外组织器官损害的表现。
1956 1975 1979 1982 1985 1990 1998 2000 2004
药物性肝损伤
3
假设的机制
• 机制通常涉及代谢产物 • --影响关键生化功能 • --特异性免疫反应 • 只有少数药物实验证据证明这些假设 • 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护
机制的失衡 • --环境因子 • --遗传多态性
药物性肝损伤
6
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
• 1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
• 与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1， CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物 积累，导致DILI发生。
• 例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以 后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性， GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。