DNA错配修复与癌症的发生及治疗
DNA修复与致癌基因的关系研究
DNA修复与致癌基因的关系研究DNA修复是细胞自我修复系统的一部分，能够修复细胞内DNA受到的损害。
而致癌基因则是可能导致细胞突变而失去自我控制的基因。
研究人员一直在探究DNA修复和致癌基因之间的关系，希望发现其相关性并对癌症的预防和治疗提供一些启示。
一、DNA修复的作用DNA修复是细胞的一项基本功能，能够对受损的DNA进行修复，维持细胞的正常机能。
DNA受到的损伤可能来自环境因素、化学物质、辐射等，甚至来自细胞分裂时的自身错误。
如果DNA受损无法及时修复，会导致突变、基因重组和染色体异常等现象，极有可能引发癌症等疾病。
目前已知细胞拥有多种DNA修复系统，其中核苷酸修复系统是细胞最重要的DNA修复系统之一。
该系统能够修复DNA链上的碱基错误，如脱氧核糖核酸(dNTP)或催化脱氧核糖核酸(DNA methyltransferase)酶等引起的错误。
另外，这个系统也能够识别和纠正DNA中的氧化损伤、互补错配和环胀等形式的损伤。
二、致癌基因的作用致癌基因是一类特殊的基因，扮演着调节细胞生长和细胞分化的重要角色。
这些基因的重要职能是负责监控细胞生长周期、检测DNA损伤、引导DNA修复和促进细胞凋亡等功能。
当致癌基因本身突变或异常活跃时，就会导致细胞生长失控，从而可能引发肿瘤等疾病。
目前已知的致癌基因主要分为两大类。
一类是与DNA修复功能有关的基因，如BRCA1、BRCA2、P53等。
这些基因的失活或突变常常意味着DNA修复的失调，从而可能诱导细胞突变和癌变。
另外一类致癌基因是与细胞生长和凋亡调控有关的基因，比如Ras、c-Myc等。
这些基因的突变或异常活跃也可能导致细胞失控生长和分化，从而诱导细胞突变和癌变。
三、DNA修复与致癌基因之间的关系研究表明，DNA修复与致癌基因存在一定的相关性。
由于DNA修复本身就是避免基因发生突变和致癌的重要机制，因此DNA修复与致癌基因之间的关系可以被理解为互相作用和制衡。
DNA修复与癌症的发生机制
DNA修复与癌症的发生机制DNA修复是细胞内一项至关重要的生物学过程，它能够修复DNA分子中的损伤，保持DNA的完整性和稳定性。
然而，当DNA修复机制受到干扰时，细胞的基因组稳定性将受到威胁，导致癌症的发生。
DNA修复的主要机制包括直接修复、碱基切除修复、错配修复和重组修复。
直接修复是指通过修复酶直接修复DNA中的特定损伤，如紫外线引起的嘌呤二聚体和嘧啶二聚体。
碱基切除修复则是通过酶切除受损的碱基，然后由DNA聚合酶和连接酶合成新的DNA链。
错配修复主要用于修复DNA链上的错配碱基，确保DNA的配对正确。
而重组修复则是在DNA双链断裂的情况下，通过重组酶将断裂的DNA片段重新连接。
然而，当DNA修复机制发生故障时，DNA中的损伤将无法得到及时修复，从而导致癌症的发生。
一些遗传性疾病，如遗传性非聚集性多发性骨软骨瘤综合征和布鲁姆综合征，与DNA修复相关的基因突变有关。
这些基因突变会导致DNA修复机制的缺陷，从而增加了患者患上癌症的风险。
除了遗传突变外，环境因素也可以影响DNA修复机制，从而增加癌症的风险。
例如，紫外线辐射可以引起DNA中的嘌呤二聚体和嘧啶二聚体形成，如果DNA修复机制无法及时修复这些损伤，就会导致细胞基因组的突变积累，最终导致皮肤癌的发生。
此外，化学物质和放射线也可以造成DNA损伤，如果DNA修复机制受到干扰，就会增加癌症的风险。
DNA修复与癌症之间的关系还可以从另一个角度来理解。
癌症细胞往往具有高度的遗传不稳定性，这是因为它们的DNA修复机制发生了改变。
癌症细胞中的某些基因突变可能导致DNA修复机制的失调，从而使细胞的基因组变得不稳定。
这种基因组不稳定性会导致更多的突变积累，进一步推动癌症的发展。
研究人员通过研究DNA修复与癌症之间的关系，希望能够找到新的治疗方法。
一种可能的方法是通过针对DNA修复机制的药物来治疗癌症。
例如，PARP抑制剂是一类针对DNA修复机制的药物，它们可以抑制PARP酶的活性，从而阻碍DNA修复过程。
DNA修复能力与癌症发生关联性分析
DNA修复能力与癌症发生关联性分析引言：癌症是世界范围内的一种严重的疾病，其发病率和死亡率一直处于上升趋势。
癌症的发生与许多因素有关，其中包括环境因素、基因突变和DNA修复能力等。
DNA修复能力是细胞内维护基因组稳定性的一项重要功能，它可以修复DNA中的损伤，防止细胞发生恶性转化。
本文将探讨DNA修复能力与癌症发生之间的关联性，并分析其可能的机制。
1. DNA修复能力的概述DNA修复系统是由一系列复杂的分子机制组成，可以修复DNA中的不同类型的损伤，包括单链断裂、双链断裂、碱基损伤等。
DNA修复能力的高低直接影响着细胞的遗传稳定性和基因组的完整性。
细胞内存在多种不同的DNA修复机制，包括碱基切除修复、错配修复、直接反转修复等。
2. DNA修复能力与癌症发生的关联性许多研究表明，DNA修复能力与癌症发生之间存在着紧密的关联。
一些DNA修复基因的突变会破坏细胞的修复能力，导致DNA损伤的积累。
这些累积的DNA损伤可能会导致基因突变和染色体不稳定性，进而促进细胞的恶性转化。
例如，BRCA1和BRCA2基因的突变与乳腺癌和卵巢癌的发生密切相关。
此外，一些研究还发现，癌症患者的DNA修复能力普遍较低。
这可能是由于某些癌症细胞对DNA损伤的高敏感性，导致修复能力降低。
一些研究甚至认为，通过调节DNA修复能力，可以提高治疗癌症的有效性。
3. DNA修复能力与癌症治疗的关系近年来，研究人员对DNA修复能力在癌症治疗中的作用进行了广泛的探索。
有效的癌症治疗通常会对细胞的DNA造成损伤，并抑制其修复能力。
化疗药物和放疗通过干扰DNA修复过程，直接杀伤癌细胞。
然而，一些研究也发现，部分癌症细胞具有较强的DNA修复能力，从而对治疗产生耐药性。
这使得人们认识到，在癌症治疗中同时针对DNA修复过程可能会提高治疗效果。
因此，研究人员开始寻找治疗DNA修复过程的新靶点，并开发针对DNA修复能力的抑制剂。
4. DNA修复能力与预防癌症的关系除了在癌症治疗中的作用，DNA修复能力还与预防癌症密切相关。
DNA修复与癌症的关系
DNA修复与癌症的关系DNA修复是细胞内一项重要的生物学过程，它能修复DNA分子在复制或受损时的错误或损伤。
然而，当这个修复系统出现缺陷或故障时，可能会导致DNA损伤的累积，从而增加罹患癌症的风险。
本文将探讨DNA修复与癌症之间的关系，并分析一些与之相关的研究。
DNA修复的基本机制DNA是一个非常重要的分子，它携带了生物体的遗传信息。
然而，DNA在复制过程中或者受到内外界的损伤时，可能会发生错误或者受损。
幸运的是，细胞内有一套复杂的DNA修复系统，能够监测、识别和修复这些错误或损伤。
DNA修复系统主要包括多种修复通路，如核酸修复、碱基切除修复、错配修复等。
每种修复通路都有其特定的功能和机制。
例如，核酸修复通路能够修复DNA链的断裂或修复错误结合的核酸，而碱基切除修复通路则可修复受损的碱基。
这些修复机制保证了DNA的完整性和稳定性。
DNA修复缺陷与癌症的关系尽管DNA修复机制在维护基因组的完整性方面起着重要作用，但在某些情况下，这些修复机制可能会受到损害或故障，从而增加患癌风险。
一种与DNA修复缺陷相关的遗传性疾病是遗传性非多形性乳腺癌综合征（HBOC），其中包括BRCA1和BRCA2基因的突变。
这两个基因在DNA修复过程中起着重要作用，当它们突变时，可能导致细胞内无法正确进行DNA修复，从而增加了患上乳腺癌和卵巢癌的风险。
此外，其他研究也表明，DNA修复缺陷与其他类型的癌症风险存在相关性。
例如，对非小细胞肺癌（NSCLC）的研究发现，DNA修复的缺陷能够导致肿瘤细胞对治疗的耐药性增加。
这意味着，如果能够通过修复DNA修复系统的缺陷，可能会提高肿瘤对抗癌治疗的敏感性。
DNA修复与癌症治疗的潜力DNA修复与癌症之间的关系为癌症治疗提供了新的方向。
研究人员发现，某些癌症患者存在DNA修复缺陷，并且与某些治疗药物的敏感性相关。
比如，针对BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌患者，使用PARP抑制剂能够利用其DNA修复能力的缺陷，从而达到治疗的效果。
DNA修复机制分析及其在癌症治疗中的应用
DNA修复机制分析及其在癌症治疗中的应用DNA修复机制是维持细胞遗传稳定性和生存能力的重要过程。
DNA损伤是由于内外因素引起的DNA分子结构的变化，如化学物质、辐射和自身代谢产物等。
若DNA损伤不能及时修复，将导致遗传物质的错误复制和传递，进而引发癌症等疾病。
因此，对DNA修复机制的研究有助于理解癌症的发生机制，并为癌症治疗策略的制定提供依据。
细胞DNA损伤修复主要通过两大通路，即核苷酸修复通路和染色质修复通路。
核苷酸修复通路包括碱基切除修复、直接损伤逆转修复和误配修复。
而染色质修复则是通过表观遗传修饰来修复。
碱基切除修复是最常见的DNA损伤修复通路之一，主要修复损伤的碱基和邻近的碱基。
该修复过程可以细分为蟾蜍嘴式修复、短书法矫正修复和长豌豆灌浆修复等不同类型。
蟾蜍嘴式修复是最早被发现的一种修复方式，它通过识别并去除损伤碱基，然后合成新的DNA链。
短书法矫正修复主要修复少数碱基的改变，而长豌豆灌浆修复则是修复大片段的DNA。
直接损伤逆转修复是针对DNA主链中的特定损伤进行修复的通路。
该修复机制不需要去除损伤碱基，而是通过酶的活性将损伤的DNA恢复为正常状态。
误配修复是修复DNA链中的配对错误的机制。
DNA聚合酶往往会在复制过程中产生少量的配对错误，而误配修复则是通过去除这些错误并合成正确的碱基来修复。
染色质修复主要通过改变DNA的表观遗传修饰来修复DNA损伤。
表观遗传修饰主要包括甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等方式。
甲基化是DNA上最常见的表观遗传修饰方式，它主要通过甲基转移酶在DNA链上添加甲基基团来修复DNA损伤。
组蛋白修饰则是通过改变组蛋白与DNA的相互作用来修复，这种修饰方式可以改变DNA的结构和形状，以便其他修复酶的结合和作用。
非编码RNA则通过与染色质结合来调控基因表达和DNA修复过程。
DNA修复机制在癌症治疗中的应用不仅有助于了解癌症发生的机制，而且能为癌症治疗提供新的思路和策略。
DNA修复与癌症治疗
DNA修复与癌症治疗DNA修复是维持细胞遗传稳定性的一项重要过程，它能够纠正DNA分子中的错误，修复受损的DNA，以保证细胞功能的正常运作。
然而，当DNA修复机制遭受破坏或失效时，细胞的基因组稳定性会严重受损，这在癌症的发生和发展中起到重要作用。
因此，研究DNA修复与癌症治疗的关系对于癌症治疗具有重要的意义。
DNA修复与癌症发生的关系DNA修复的异常功能与癌症的形成有着密切的联系。
细胞的DNA修复机制能够修复各种类型的DNA损伤，包括自然产生的损伤和外部环境导致的损伤。
当DNA修复机制发生异常时，会导致DNA损伤的修复不完全，从而增加了癌症的风险。
DNA修复过程中的错误或缺陷可能导致突变的积累，在细胞分裂和增殖的过程中，这些突变将会被传递给新生细胞，最终导致癌细胞的发展。
例如，BRCA1和BRCA2是两个与DNA修复紧密相关的基因，在这两个基因发生突变的条件下，患上乳腺癌和卵巢癌的风险大大增加。
DNA修复与癌症治疗的关系由于DNA修复的异常在癌症的发生和发展中起着重要的作用，因此针对DNA修复的干预成为癌症治疗的一项重要策略。
研究人员正在积极探索如何通过干预DNA修复过程来提高癌症治疗的效果。
DNA修复抑制剂是一类可以抑制细胞DNA修复过程的药物。
这些药物可以通过抑制DNA修复的关键酶活性，阻断DNA损伤的修复，从而增加癌细胞对治疗的敏感性。
例如，PARP抑制剂是一类正在临床上使用的DNA修复抑制剂，它们能够干扰PARP酶的活性，使癌细胞在DNA双链断裂修复过程中发生错误和损伤，从而导致癌细胞死亡。
此外，通过对癌细胞中DNA修复途径的研究，可以发现与特定DNA修复机制相关的激酶或抑制剂，这为研发新的癌症治疗靶点提供了可能。
通过干扰这些特定修复机制，可以有针对性地杀死癌细胞，提高治疗效果，并减少对正常细胞的损伤。
DNA修复在癌症治疗中的应用DNA修复在癌症诊断和治疗中起到了重要的作用。
基于DNA修复的特定机制，临床医生可以为患者选择合适的治疗方案。
DNA修复机制及其在癌症治疗中应用
DNA修复机制及其在癌症治疗中应用DNA修复机制是细胞内的一类复杂生物学过程，可以修复DNA分子上的损伤，维持基因组的稳定性。
这一机制在生物体内具有重要的保护作用，因为DNA可以受到多种内外因素的损害，包括自然辐射、化学药物以及细胞内产生的代谢产物。
DNA修复机制的失效会导致细胞内大量的DNA损伤积累，从而引发多种疾病，包括癌症。
因此，研究DNA修复机制对于理解癌症的发生、发展及治疗具有重要意义。
DNA修复机制主要分为多个途径，其中包括直接修复、错配修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复和交互联修复。
直接修复是最简单的一种修复方式，当DNA受到甲基化等修饰时，通过酶的作用来去除修饰的基团。
错配修复主要修复在DNA复制过程中产生的碱基错误匹配。
碱基切除修复主要修复DNA中的碱基损伤，如环氧化物和脱氨酶诱导的碱基丢失。
核苷酸切除修复是最常见的修复途径，可以修复DNA上的大片段损伤。
交互联修复则是两种或以上的修复途径在某种情况下同时发生。
这些修复机制通过多个修复酶协同作用来修复DNA的损伤，保证基因组的完整性。
在癌症治疗中，理解DNA修复机制的特点和应用是至关重要的。
由于DNA修复机制的失效或异常激活可能会导致癌症的发生和进展，因此研究DNA修复机制在癌症治疗中的应用具有重要的临床意义。
首先，了解肿瘤细胞与正常细胞之间的DNA修复差异可以帮助我们寻找治疗癌症的新靶点。
许多化疗药物通过干扰或阻断肿瘤细胞的DNA修复机制来诱导细胞死亡。
例如，顺铂和氮芥等化疗药物能够与DNA形成交联，使DNA链断裂，但这些断裂能够通过正常细胞的修复机制迅速恢复。
然而，某些肿瘤细胞中的DNA修复机制存在缺陷，因此无法修复这种损伤，从而导致细胞死亡。
这为肿瘤治疗提供了一种新的策略。
其次，了解肿瘤细胞中DNA修复机制的异常活化也可以为治疗提供新的靶点。
一些癌症细胞会出现DNA修复机制的异常激活，导致疾病的进展和药物抗性的产生。
例如，PARP（聚合酶链反应酶）抑制剂是一类新型的癌症治疗药物，通过抑制细胞内的PARP酶活动，干扰DNA修复机制，使肿瘤细胞的DNA损伤得不到修复，并最终导致细胞死亡。
DNA损伤修复机制及其与癌症关系探讨
DNA损伤修复机制及其与癌症关系探讨DNA损伤是指DNA分子中发生的结构和序列的改变，是导致细胞突变和癌症发生的重要原因。
为了维护基因组的稳定性和完整性，细胞拥有多个损伤修复机制来修复DNA损伤。
然而，当这些修复机制失效或受损时，会导致细胞遭受更严重的DNA损伤，增加患癌的风险。
本文将讨论DNA损伤修复机制的类型及其与癌症的关系。
细胞内DNA损伤的修复主要通过两个主要机制：错配修复系统(Mismatch Repair, MMR)和修复复合物形成机制(Nucleotide Excision Repair, NER)。
MMR系统主要参与修复DNA的碱基配对错误，维持基因组的稳定性和遗传信息的准确性。
当MMR失效时，细胞容易出现突变，进而导致癌症的发生。
NER系统主要修复由环境因素引起的DNA损伤，如紫外线照射和化学物质暴露引起的DNA损伤。
NER修复过程包括损伤的辨识、核苷酸切除、缺口填充和黏合等步骤。
但是，某些致癌物质如烟草中的多环芳烃和阳离子与DNA结合后形成的DNA加合物等，会与NER系统的功能相互作用，降低NER系统的修复效率，从而导致DNA损伤无法得到及时修复，增加了细胞突变和癌症发生的风险。
此外，细胞还具有其他重要的DNA损伤修复机制。
例如，双链断裂修复(Double-strand Break Repair, DSB)是修复DNA链上的双链断裂所需的复杂机制。
DSB的修复通过两个主要途径进行：非同源末端连接(Nonhomologous End Joining, NHEJ)和同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)。
非同源末端连接主要是在两个断裂的DNA链末端之间进行嫁接，完成断裂的修复，尽管这种修复方式具有高度灵活性，但也容易导致突变。
同源重组修复则是通过使用同源染色质上相同或相似的序列作为模板，将失去的DNA片段复制到受损DNA上，以实现断裂的修复。
DNA错配修复与癌症的发生及治疗
生物物理学报第二十二卷第一期二!!六年二月ＡＣＴＡＢＩＯＰＨＹＳＩＣＡＳＩＮＩＣＡＶｏｌ．２２Ｎｏ．１Ｆｅｂ．２００６收稿日期：２００５－０９－１６基金项目：国家自然科学基金项目（３０５０００９７）通讯作者：张先恩，电话：（０１０）６４８８８４６４，Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｌｊ＠ｓｕｎ５．ｉｂｐ．ａｃ．ｃｎ０引言大量研究表明，癌症是由基因突变引起的，基因突变可由致癌剂引起，也可由ＤＮＡ代谢过程中产生的碱基错配引起［１］。
为了确保遗传物质的完整和稳定，细胞有许多防止基因突变的系统，其中包括切除修复、直接修复、重组修复和错配修复（ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒ，ＭＭＲ）。
ＭＭＲ系统不仅通过矫正在ＤＮＡ重组和复制过程中产生的碱基错配而保持基因组的稳定性，而且通过诱导ＤＮＡ损伤细胞的凋亡而消除由突变细胞生长形成的癌变［２］。
目前关于ＭＭＲ系统的研究越来越受到学者的关注，对人类ＭＭＲ系统及其与癌症发生、发展的相关研究也不断深入。
本文将主要对ＭＭＲ与癌症发生、发展及治疗相关的研究做一综述。
１ＭＭＲ系统目前研究较为透彻的ＭＭＲ系统为大肠杆菌的甲基定向错配修复。
这个系统主要包括ＭｕｔＳ、ＭｕｔＬ、ＭｕｔＨ等修复蛋白，ＤＮＡ聚合酶Ⅲ和ＤＮＡ连接酶等１１种蛋白［３，４］。
ＭｕｔＳ蛋白是ＭＭＲ系统中关键的点识别成分，它首先识别错配或未配对碱基并与之结合，然后ＭｕｔＬ蛋白参与形成复合体“ＭｕｔＬ－ＭｕｔＳ－ＤＮＡ”，从而可以增加ＭｕｔＳ－ＤＮＡ复合体的稳定性，形成的复合体并能进一步激活ＭｕｔＨ的核酸内切酶活性，在错配位点附近ｄ（ＧＡＴＣ）序列处将无甲基化的一股ＤＮＡ新链切割。
然后核酸外切酶在解螺旋酶（ＤＮＡｈｅｌｉｃａｓｅＩＩ，ＵｖｒＤ）及单链结合蛋白（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＳＢ）的协助下，将无甲基化的这一股ＤＮＡ链从ｄ（ＧＡＴＣ）位点至错配位点整段去除。
最后，ＤＮＡ聚合酶Ⅲ及ＤＮＡ连接酶根据模板链的序列填补新链被切除的部分，包括错配或未配对的碱基，从而完成整个错配修复过程［５，６］。
DNA修复与癌症治疗相关研究进展
DNA修复与癌症治疗相关研究进展近年来，DNA修复与癌症治疗之间的关系引起了广泛的研究兴趣。
DNA是细胞内重要的遗传信息载体，但由于各种内外因素的影响，DNA可能会受到损伤或突变。
细胞内的修复系统能够识别和修复这些损伤，维持DNA的完整性和稳定性。
然而，在癌症发生和发展过程中，DNA修复系统的功能常常受到异常改变，导致DNA损伤的积累和不稳定。
因此，研究DNA修复与癌症治疗的关系对于开发新的治疗策略具有重要的意义。
DNA修复与癌症发展之间的相互作用已经被广泛研究。
首先，癌症细胞通常具有较高的突变率，这与其DNA修复能力受损有关。
DNA修复系统的不正常功能可能导致DNA损伤无法得到有效修复，从而促进突变的积累和癌症的发生。
例如，研究发现，BRCA1和BRCA2基因突变的携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险大大增加。
这是因为BRCA1和BRCA2基因是参与DNA双链断裂修复的关键基因，其突变会导致DNA修复受损，促进癌症的发展。
其次，修复系统也可以成为癌症治疗的靶点。
癌症治疗中常用的放射治疗和化学药物治疗都是通过对DNA造成损伤来杀灭癌细胞。
然而，一些癌细胞可能会通过增强DNA修复的能力来逃避治疗的攻击。
因此，针对DNA修复系统的药物靶向治疗成为了新的研究方向。
近年来，一些针对修复系统的抑制剂已经被发现，并进入了临床试验阶段。
例如，PARP（Poly ADP-Ribose Polymerase）抑制剂已经在治疗BRCA突变相关的卵巢癌和乳腺癌中取得了重要的临床效果。
PARP抑制剂能够干扰DNA修复的过程，增加DNA损伤的积累，从而加强化疗药物的疗效。
此外，研究还发现一些与DNA修复相关的新的治疗策略。
例如，免疫检查点抑制剂在治疗某些癌症中显示出了较好的效果。
免疫检查点抑制剂通过激活免疫系统，增强对癌细胞的杀伤作用。
最近的研究发现，DNA修复功能异常的癌细胞对免疫检查点抑制剂的治疗更为敏感。
这表明DNA修复与免疫治疗之间存在着紧密的关联。
DNA修复机制及其与癌症发展关系的研究
DNA修复机制及其与癌症发展关系的研究DNA修复机制是维持细胞DNA完整性和遗传稳定性的重要过程。
然而，当DNA修复机制遭受损害或发生错误时，会导致DNA损伤的累积，从而增加细胞突变的发生率，进而促进癌症的发展。
因此，研究DNA修复机制以及其与癌症发展的关系对于揭示癌症的发病机制以及开发治疗癌症的新策略具有重要意义。
DNA修复机制包括多个不同的通路和修复方式，用于修复DNA的不同损伤类型，如碱基修复、核苷酸修复、错配修复和双链断裂修复等。
这些修复机制能够迅速、准确地检测、识别和修复DNA中的损伤，维持基因组的稳定性。
首先，我们来讨论碱基修复机制。
碱基修复机制用于修复DNA中的碱基损伤，如脱氧核糖核酸（dNTP）的氧化、脱氧（deamination）和甲基化等。
当DNA中的碱基损伤被检测到时，一系列酶将被激活并参与到修复过程中。
最常见的碱基修复机制是通过核苷酸翻译酶（glycosylase）识别和去除已经损伤的碱基，之后由DNA聚合酶和DNA连接酶完成碱基的修复。
研究表明，碱基修复机制中的一些关键酶的突变会导致DNA损伤的累积，增加患癌症的风险。
其次，核苷酸修复机制用于修复DNA中的核苷酸损伤或缺失。
核苷酸修复机制的一个重要通路是核苷酸切割修复（Nucleotide Excision Repair, NER）系统，用于修复辐射引起的损伤以及化学物质引起的黏附核苷酸损伤。
在NER系统中，多个酶协同作用，将包含损伤核苷酸的DNA段切除，并由DNA聚合酶和DNA连接酶重新合成。
研究发现，NER系统的缺陷与多种癌症类型的发生密切相关。
错配修复机制是修复DNA中的碱基错误配对和插入缺失的机制。
在DNA复制过程中，DNA聚合酶可能会出现错误，导致错配的碱基对。
为了纠正这种错误，细胞通过错配修复机制检测并修复这些错误配对。
错配修复通常涉及DNA特异性蛋白酶、DNA 聚合酶和DNA连接酶等酶的协同作用。
研究发现，错配修复机制的缺陷与遗传性肿瘤综合征以及某些癌症的风险增加相关。
DNA修复与癌症治疗
DNA修复与癌症治疗DNA修复是一个重要的生物学过程，对于维护细胞遗传信息的完整性和细胞功能的稳定性至关重要。
DNA损伤及其修复过程的紊乱与许多疾病的发生发展密切相关，包括癌症。
本文将探讨DNA修复与癌症治疗之间的关系，并介绍目前在癌症治疗中利用DNA修复的策略。
一、DNA修复的基本机制DNA修复是细胞内一系列复杂的生物化学过程，目的是修复DNA 链上发生的各种类型的损伤，包括碱基突变、DNA链断裂和交联等。
DNA修复机制主要包括五种类型：错配修复、碱基切除修复、核酸连接修复、直接损伤逆转和互补修复。
在错配修复中，细胞检测到DNA链上的碱基不匹配时，通过嵌合的方式将错误的碱基修复为正确的碱基。
碱基切除修复主要用于修复来自内源性和外源性的化学损伤，如氧化损伤、碱基酶催化等。
核酸连接修复适用于损伤引起的DNA链断裂，让DNA碎片重新连接。
直接损伤逆转主要是通过特定酶的催化将DNA损伤逆转为正常状态。
互补修复通过复制互补的DNA链来修复DNA的损伤。
二、DNA修复与癌症的关系DNA修复紊乱是引发癌症的一个重要机制。
DNA损伤和修复的失衡会导致大量的突变积累，从而促进肿瘤细胞的恶性转化。
许多癌症相关基因的突变正是通过干扰DNA修复机制而引起的。
例如，BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌和卵巢癌的发生密切相关。
这两个基因负责参与DNA修复的重要过程，特别是双链断裂的修复。
当这些基因突变时，细胞的DNA修复能力会严重受损，增加了细胞发生突变和肿瘤发展的风险。
三、利用DNA修复策略治疗癌症了解DNA修复在癌症中的重要性，研究人员开始探索利用DNA修复策略来治疗癌症。
一种常见的应用是对拥有特定DNA修复缺陷的肿瘤进行治疗。
例如，PARP（聚合酶链反应体）抑制剂已经被用于治疗BRCA1和BRCA2基因突变相关的乳腺癌和卵巢癌。
PARP是参与单链断裂修复的酶，当PARP被抑制时，肿瘤细胞的DNA修复能力受到干扰，导致其无法修复DNA损伤，增加细胞死亡的可能性。
DNA修复与癌症的关系
DNA修复与癌症的关系DNA是构成我们遗传信息的基础，它决定了我们的基因型和表现型。
然而，生命过程中，DNA遭受各种损伤，包括自然衰老、环境污染和各种化学物质等。
这些损伤可能导致DNA发生各种错误，如结构变化、点突变、缺失、插入或删除等等。
如果这些错误无法及时修复，就有可能导致癌症的发生。
DNA修复机制是一种非常重要的生物学过程。
它通过一系列复杂的分子机制来纠正DNA上的损伤，这些机制不仅包括基本的催化修复过程，还包括检测、信号转导、DNA复制和细胞周期控制等过程。
在这些过程中，一些关键的蛋白质、酶和分子参与其中，它们以高度调控的方式协同工作，确保DNA修复的准确性和高效性。
然而，当DNA修复机制发生异常或失调时，就会导致各种严重的生物学后果，包括遗传疾病、免疫系统缺陷、神经退化和癌症等。
实际上，这些异常多数是由基因突变或表达模式改变引起的。
例如，在 DNA损伤检测和信号转导过程中，若某些关键基因出现突变或失调，就有可能导致这些信号传递过程受阻，从而导致DNA修复机制失调。
这种情况下，受损的DNA将无法得到及时和有效的修复，从而可能导致癌症细胞的自由增长和扩散。
现有研究表明，癌症形成的过程中，DNA修复机制失调和突变是至关重要的因素之一。
例如，在胃癌、子宫内膜癌和卵巢癌等多种癌症类型中，DNA修复机制的失调和突变是常见的现象。
因此，在研究癌症的发生和发展过程中，理解DNA修复机制和其与癌症的关系是非常关键的。
目前，研究人员已经发现了多种DNA修复基因和机制，这些机制包括核苷酸切除修复(NER)，碱基切除修复(BER)，同源重组修复(HR)，非同源末端连接(NHEJ)等。
这些基因和机制相互作用，并导致DNA修复网络结构的建立。
如果这些网络中的关键成分受到突变或失调，就可能导致DNA修复机制失调和DNA损伤积累。
这时，若癌细胞正常细胞一样被DNA损伤侵害，就会通过检测和信号转导机制来触发DNA修复反应。
探讨DNA修复机制对癌症治疗的应用
探讨DNA修复机制对癌症治疗的应用DNA修复机制对癌症治疗的应用DNA修复机制是指一系列复杂的生物化学反应，旨在纠正DNA序列中的错误或受损，并恢复其完整性。
这些错误或受损可由环境因素、遗传、或自身疾病等引起，严重时可能导致细胞死亡或突变导致癌症。
因此，纠正DNA序列中的错误或受损对于防止和治疗癌症非常重要。
这篇文章将探讨DNA修复机制对癌症治疗的应用。
DNA修复机制与癌症DNA修复机制的故障是癌症发生的一个主要原因。
例如，BRCA1或BRCA2的突变可导致特定的DNA修复通路故障，这又高度增加了女性患乳腺癌和卵巢癌的风险。
在细胞长时间的生存中，DNA损伤和编码错误并不少见。
DNA修复系统由各种分子机器驱动，其中一些机器负责切下损坏的碱基或段，然后将其代替为正确又完整的DNA分子，这使需要复制的细胞可以再次分裂。
如果DNA修复发生错误或失灵，DNA损坏会逐步积累。
在某些时候，这种积累会导致细胞死亡或停滞。
但有些细胞会绕过这些DNA问题，然后复制它们自己的受损DNA，并将这些复制传递给新生代细胞。
此时，可能会产生突变，并且癌症的风险显然会增加。
DNA修复机制与癌症治疗由于DNA修复故障是许多癌症的一个基本特征，因此通过针对这种故障的治疗策略，相对应的就成为了一个研究热点。
目前，通过利用某些小分子化合物（称为DNA修复抑制剂）来干预DNA修复途径已经成为治疗癌症的一种可能途径。
DNA修复抑制剂与DNA损伤联合作用，以增加抗肿瘤治疗的疗效。
这些治疗可以使癌细胞在接受治疗后，发生更多的DNA损伤和错误，从而最终导致癌细胞死亡，从而达到治疗癌症的目的。
目前，已经有很多公司致力于研究DNA修复抑制剂的开发。
例如，紫杉醇（一种广泛使用的化疗药物）就能够通过阻断细胞分裂周期的某些环节，发挥治疗癌症的作用。
而PARP（聚合酶）则是一种DNA修复酶，担任着基于PARP抑制剂的肿瘤治疗的基石。
PARP抑制剂通过干扰DNA修复进程，导致肿瘤细胞在接受治疗后死亡。
DNA修复与癌症治疗的关联研究
DNA修复与癌症治疗的关联研究概述：癌症是世界范围内最具威胁性的疾病之一，对人类健康和生命造成了巨大的危害。
而DNA修复在维护基因组稳定性方面发挥着至关重要的作用。
DNA损伤如果不被及时检测和修复，将导致细胞突变、易感性增加，进而可能引发肿瘤形成和癌症发展。
因此，深入研究DNA修复与癌症治疗之间的关联关系，对于开发更有效的癌症治疗策略具有重要意义。
I. DNA损伤与癌症A. DNA损伤的原因1. 环境因素：辐射、化学物质等2. 遗传因素：遗传突变B. DNA损伤与细胞周期控制1. 损伤引起细胞周期停滞2. 损伤未被修复可能导致细胞凋亡或恶性转化II. DNA修复机制A. 直接损伤修复1. 光修复：修复紫外线引起的嘌呤二聚体损伤2. 酶切修复：通过酶的作用切除损伤的碱基B. 间接损伤修复1. 错配修复：修复碱基错误配对和插入捐赠物2. 核苷酸切除修复：修复DNA链上未切断磷酸二酯键、损坏碱基或单链断裂等III. DNA修复缺陷与癌症风险增加A. BRCA1和BRCA2基因突变引起乳腺癌风险增加1. BRCA基因在DNA双链断裂的修复中发挥重要作用2. BRCA突变导致DNA不完全修复，增加遗传性乳腺癌风险B. Xeroderma pigmentosum (XP)与皮肤癌关联1. XP患者缺乏光损伤识别和光损伤结构特异性内切酶的功能，易患皮肤癌IV. 利用DNA修复机制的药物治疗策略A. PARP抑制剂治疗1. PARP参与DNA单链断裂修复2. 抑制PARP增强DNA损伤，引发细胞凋亡B. CHK1抑制剂治疗1. CHK1抑制剂影响DNA双链断裂修复途径2. 结合放射治疗或化疗，提高肿瘤细胞敏感性V. DNA修复相关标志物在癌症预后评估中的应用A. 惩罚因子gamma-H2AX的检测1. 反映DNA双链断裂和修复状态2. 作为癌症预后评估的潜在标志物之一B. 妥克利特异性EC凝集素样转运因子T4刺激基因的表达1. 预测结直肠癌患者对铂类药物化疗的敏感性和临床结果VI. 结语：DNA修复与癌症治疗之间存在着密切关联。
DNA修复与癌症发生的关系及机制研究
DNA修复与癌症发生的关系及机制研究癌症是一种可怕的疾病，它是导致世界范围内最多死亡的原因之一。
癌症有很多种类型，而导致癌症的原因也有多个，但是DNA损伤是绝大多数癌症发生的一个基本原因。
DNA损伤产生的基因突变、基因组不稳定等因素都可以导致细胞癌变，进一步导致肿瘤形成。
因此，对DNA损伤的修复机制的研究是探索癌症发生机理的一个关键领域。
DNA是生物体内最重要的遗传物质，它携带着细胞分裂和新生命的遗传信息。
然而，DNA受到损伤的情况非常普遍，包括紫外线、环境污染、化学物质、辐射等各种因素都有可能对DNA造成不同程度的损害。
如果这些损伤得不到及时有效的修复，就会导致DNA序列发生错误，甚至出现严重的基因缺失、基因突变等情况，从而导致癌症等疾病的发生。
DNA修复是一种普遍存在于生物体内的必要过程。
按照修复方式和有无外界因素的参与，DNA修复主要可以分为两类，一类是无损修复，包括照射性损伤修复、不同摄入腐败物修复、DNA碱基及烯烃修复等；另一类是有损修复，主要负责处理DNA双链损伤的修复系统。
DNA修复的过程受到很多因素的调控，包括基因表达、蛋白质协助、化学修饰等多种因素。
通常认为，细胞对DNA损伤的修复能力越强，其癌症发生的风险就越低。
研究表明，人类体内许多基因从事着不同类型的DNA修复。
其中最重要的三种DNA损伤修复系统为核苷酸切割修复，错配修复和双链DNA修复。
这些DNA修复通路的缺陷是癌症的风险因素之一，因为其可能导致DNA损伤被错误的修复或其待修复的情况无法解决。
常见的DNA修复通路受到损伤的原因之一是突变，这通常是由于基因的结构遗传和环境因素等的复杂相互作用导致的。
因此，研究DNA修复与癌症发生的关系和机制对于防治癌症具有重要意义。
DNA修复与癌症的关系是很复杂的，有时DNA修复缺陷可能会导致不同种类癌症的发生，而有时候癌症的途径又是多元的。
例如，某些腺癌通常与雌激素及他们的受体有关系；胃癌与萎缩性胃炎、感染Helicobacter pylori有关系；皮肤癌通常与紫外线照射有关等。
DNA修复与癌症发生机制研究
DNA修复与癌症发生机制研究癌症是一种由各种原因引起的增生性疾病, 能够对生物体的正常生理功能造成不良影响。
在人体细胞中, DNA是负责遗传信息继承的物质。
但在生物体每天的生长和发育中, DNA会受到各种因素的影响和破坏。
为保障生物体的正常发育, 细胞中存在着多种修复机制来修复DNA损伤, 包括：直接反应、碱基切换修复、核苷酸切换修复、缺失修复、结合段修复和交重合修复等。
而许多病理条件可导致DNA损伤和修复, 从而影响基因表达和细胞增殖, 可以导致肿瘤形成。
因此, 研究DNA损伤和修复与癌症发生机制的关系是非常重要的。
DNA损伤DNA损伤由许多因素引起, 包括自然放射线、紫外线、化学物质、抗癌药物和代谢产物等。
其中最突出的因素是自由基和其他活性氧化物, 它们可以通过氧化作用导致DNA上的化学链波动。
DNA损伤包括DNA增删、变异、断裂和修补错误等。
但是,细胞具有复杂的DNA修复系统来应对这些损伤。
DNA修复DNA修复是维持正常生命活动的重要保障。
早期人们发现, 原核生物和真核生物可以利用多种机制修复DNA。
现在已经发现了好几十种DNA修复酶, 它们参与不同的修复机制, 包括直接修复、碱基切换修复和核苷酸切换修复等。
在人体细胞中, DNA的修复过程依靠三个主要因素：DNA损伤识别、修复酶激活和损伤处再复制。
在DNA损伤检测阶段, 修复蛋白会检测DNA中的异常结构, 然后将维修钙离子传递到该区域, 并激活维修酶。
当修复酶到达受损区域时, 会通过一系列酶反应修复DNA链。
DNA修复与癌症DNA损伤（包括DNA损伤的累积和修复机制的被破坏）与癌症的发生密切相关。
DNA修复能力的降低或缺乏与DNA突变和新基因的出现紧密相关, 可能会导致肿瘤形成。
特别是, 体内许多基因突变都是由 DNA修复缺陷造成的。
许多基因突变如p53，BRCA1等被警示为以下肝癌和结直肠癌等肿瘤的早期诊断指标。
除了修复缺陷外, DNA修复本身也是一种癌症治疗策略。
DNA损伤修复与癌症治疗研究
DNA损伤修复与癌症治疗研究作为生命体的基本单位，DNA不仅可以存储遗传信息，也承载了细胞生命活动的重大任务。
然而，由于DNA结构疏松、化学稳定性差等原因，细胞的DNA受到各种内外因素（如自由基、紫外线、辐射、化学物质等）的不断侵害，导致基因突变、染色体断裂、DNA单/双链断裂等损伤。
此时，如果不能及时、准确地修复DNA，将对细胞的正常生命活动造成严重威胁，并可能增加癌症发生的风险。
DNA损伤修复的机制多种多样，大致可分为直接修复、间接修复和复杂修复三类。
其中，直接修复主要是通过光解、酶解等方法直接除去损伤部位，直接恢复DNA的完整性和功能；间接修复则通过特定酶的作用将损伤区域切掉并缺损区间空缺填充，并进一步将新合成的DNA和原有DNA连接起来，恢复原来的序列、结构和功能；复杂修复则包括单一切割、双重泛素化修复等过程，使受损的DNA尽可能地减少错误复制和扩散的审核。
癌症是一种遗传变异疾病，其中有70%以上的突变与DNA损伤修复失效有关。
与正常细胞不同，癌细胞的生长、繁殖和转移需要靠大量应对DNA损伤引起的基因突变等疾病。
在这里，我们需要强调的是两个概念：基因修复”和“基因毒性”，前者指的是细胞自身通过不同的修复途径来恢复已经受损的DNA；后者则是指原来没有的突变需要通过各种因素进行人为干预。
为此，很多学者通过研究DNA修复过程来发现并研究癌症的机制，并提出更好的治疗方法来帮助人们抵御癌症。
DNA损伤修复与癌症治疗之间的联系是显而易见的：破坏DNA修复途径，会导致细胞的惊人紊乱和基因稳定性，从而引发癌细胞的生长和转移；而且临床研究也证实了基因毒性与癌症临床表现之间的关系。
因此，深入理解DNA损伤修复的机制和分子生物学特点，将有助于研究癌症的发生、进展和治疗，从而运用基因工程和分子生物学等领域的最新研究成果来改善目前癌症治疗的疗效和预后病状的改善，同时为后期临床研究提供有力支撑。
下面，我们以当前阶段的DNA损伤修复与癌症治疗研究进展，对早期癌症预测、分子靶向治疗、免疫治疗等方面的探讨。
DNA修复机制与癌症治疗潜力
DNA修复机制与癌症治疗潜力DNA修复机制是维持细胞基因稳定性和遗传信息完整性的关键过程。
然而，当DNA修复机制发生紊乱或受损时，就会导致DNA损伤的积累和遗传变异，进而可能引发癌症等疾病。
近年来的研究表明，对DNA修复机制的深入理解不仅有助于揭示癌症发生的分子机制，还为癌症治疗的潜力提供了新的方向。
DNA修复机制包括多个不同的通路，如核苷酸修复、碱基修复、错配修复和双链断裂修复等。
其中，细胞最主要的修复机制是错误配对修复（MMR）和双链断裂修复（DSB）。
MMR参与纠正DNA链上的碱基不配对和插入/缺失，从而保证DNA的修复和完整性。
而DSB修复则是细胞中最重要的修复机制之一，它能修复DNA双链断裂，防止遗传信息丢失。
然而，当DNA修复机制遭受损害或发生突变时，可能会导致癌症的发生。
许多癌症患者中存在DNA修复相关基因的突变，如BRCA1、BRCA2等，这些基因突变使得DNA修复能力降低，增加了患癌的风险。
例如，BRCA1和BRCA2基因突变与家族性乳腺和卵巢癌的发生密切相关。
因此，对DNA修复机制的了解可以帮助我们识别易感人群，并采取相应的治疗和预防策略。
此外，对DNA修复机制的了解还提供了新的癌症治疗靶点。
一些抗癌药物利用了癌细胞中DNA修复机制的特殊性质，通过干扰DNA修复的过程来杀死癌细胞。
例如，白血病和淋巴瘤的治疗中常用的药物阿帕替尼（Apatinib）能够抑制细胞内DNA损伤的修复，从而导致癌细胞的死亡。
此外，针对特定的DNA修复机制的靶向治疗也成为了研究的热点。
例如，用于治疗BRCA1/2缺陷患者的PARP抑制剂能够通过干扰PARP与DNA修复的相互作用，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
近年来，人们还发现了DNA修复机制与免疫治疗的相互关系。
免疫治疗通过调节免疫系统的功能，激活机体对肿瘤的免疫反应。
然而，肿瘤细胞通常会利用自身的DNA修复机制，通过修复和恢复来抵御免疫攻击。
因此，深入研究DNA修复机制与免疫治疗之间的相互作用，可以帮助开发更有效的肿瘤免疫治疗策略。
DNA修复机制与癌症治疗研究
DNA修复机制与癌症治疗研究DNA是生命中最基本的分子之一，有着长达数十亿个碱基对组成的结构，携带着生物体的全部遗传信息。
但是，DNA也很容易受到一些内外因素的损伤，如果不能及时修复，就会产生致命的后果，比如导致癌症。
因此，DNA修复机制成为了当前医学研究的热点之一，尤其是在癌症治疗研究方面。
DNA修复机制的类型DNA修复机制分为多种类型，每种类型主要用于修复不同的DNA损伤。
例如，当DNA中出现氧化损伤时，细胞会通过碱基切除修复机制来清除损伤位点的误配碱基，并将缺失的区域用新的DNA序列填充。
而如果是双链断裂，细胞则会启动同源重组和非同源末端连接等修复机制，以恢复DNA的完整性。
DNA修复机制和癌症癌症是由于细胞的DNA遭到多种深度损伤之后出现的一类疾病，而DNA修复机制不同程度的受损，则是造成癌症的一大原因。
例如，某些人群中DNA修复机制基因的突变或缺失，会导致DNA损伤的累积，并在某种时机启动致癌的程序。
同时，DNA修复机制的正常功能还关系到抗癌药物治疗的效果。
在抗癌药物治疗中，一些化疗药物可以对癌细胞的DNA分子进行损伤，从而导致癌细胞的死亡。
但一些研究发现，某些癌细胞会表现出不同程度的抵抗力，很可能是因为癌细胞对DNA修复机制的利用能力更加高超。
因此，研究DNA修复机制的功能和缺陷，对于癌症的治疗研究具有重要的意义。
DNA修复机制研究的热点当前，DNA修复机制的研究已经成为了医学研究的一个热点。
在这个领域的研究中，重要的任务之一是探索DNA修复机制在癌症治疗中的作用。
例如，研究人员发现，在许多癌症患者中，几种DNA修复机制基因的功能异常，而这些异常与癌症的恶性程度和治疗反应之间存在密切的关系。
另外，研究人员也在开发一些抗癌药物，这些药物可以通过干扰DNA修复机制，来阻止癌细胞的恶性增殖。
目前，已经开发出了一些DNA修复抑制剂，且在临床前研究中展现了很强的致癌效应。
将来，这些抗癌药物可能成为治疗多种恶性肿瘤的有效手段。
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生物物理学报第二十二卷第一期二!!六年二月ＡＣＴＡＢＩＯＰＨＹＳＩＣＡＳＩＮＩＣＡＶｏｌ．２２Ｎｏ．１Ｆｅｂ．２００６收稿日期：２００５－０９－１６基金项目：国家自然科学基金项目（３０５０００９７）通讯作者：张先恩，电话：（０１０）６４８８８４６４，Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｌｊ＠ｓｕｎ５．ｉｂｐ．ａｃ．ｃｎ０引言大量研究表明，癌症是由基因突变引起的，基因突变可由致癌剂引起，也可由ＤＮＡ代谢过程中产生的碱基错配引起［１］。
为了确保遗传物质的完整和稳定，细胞有许多防止基因突变的系统，其中包括切除修复、直接修复、重组修复和错配修复（ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒ，ＭＭＲ）。
ＭＭＲ系统不仅通过矫正在ＤＮＡ重组和复制过程中产生的碱基错配而保持基因组的稳定性，而且通过诱导ＤＮＡ损伤细胞的凋亡而消除由突变细胞生长形成的癌变［２］。
目前关于ＭＭＲ系统的研究越来越受到学者的关注，对人类ＭＭＲ系统及其与癌症发生、发展的相关研究也不断深入。
本文将主要对ＭＭＲ与癌症发生、发展及治疗相关的研究做一综述。
１ＭＭＲ系统目前研究较为透彻的ＭＭＲ系统为大肠杆菌的甲基定向错配修复。
这个系统主要包括ＭｕｔＳ、ＭｕｔＬ、ＭｕｔＨ等修复蛋白，ＤＮＡ聚合酶Ⅲ和ＤＮＡ连接酶等１１种蛋白［３，４］。
ＭｕｔＳ蛋白是ＭＭＲ系统中关键的点识别成分，它首先识别错配或未配对碱基并与之结合，然后ＭｕｔＬ蛋白参与形成复合体“ＭｕｔＬ－ＭｕｔＳ－ＤＮＡ”，从而可以增加ＭｕｔＳ－ＤＮＡ复合体的稳定性，形成的复合体并能进一步激活ＭｕｔＨ的核酸内切酶活性，在错配位点附近ｄ（ＧＡＴＣ）序列处将无甲基化的一股ＤＮＡ新链切割。
然后核酸外切酶在解螺旋酶（ＤＮＡｈｅｌｉｃａｓｅＩＩ，ＵｖｒＤ）及单链结合蛋白（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＳＢ）的协助下，将无甲基化的这一股ＤＮＡ链从ｄ（ＧＡＴＣ）位点至错配位点整段去除。
最后，ＤＮＡ聚合酶Ⅲ及ＤＮＡ连接酶根据模板链的序列填补新链被切除的部分，包括错配或未配对的碱基，从而完成整个错配修复过程［５，６］。
真核生物及人类细胞中也含有与大肠杆菌中类似的ＭＭＲ系统［７］。
与大肠杆菌甲基定向错配修复功能相似，人类ＭＭＲ系统也能有效地修复碱基和碱基错配及碱基的插入或缺失。
但是，人类ＭＭＲ系统有更强的修复能力，它能有效修复ＣＣ碱基错配和７－１６碱基的插入或缺失。
大肠杆菌与人类ＭＭＲ系统的底物特异性、组成成分的功能和修复机制的相似使人们对人类错配修复途径的认识更加深入。
人类细胞中的ＤＮＡ错配修复主要涉及６个修复蛋白，即ｈＭＳＨ２、ｈＭＳＨ３、ｈＭＳＨ６、ｈＭＬＨ１、ｈＭＬＨ３、ｈＰＭＳ１。
与大肠杆菌ＭｕｔＳ蛋白类似的二聚体有ｈＭｕｔＳα和ｈＭｕｔＳβ两种，复合物成分分别为ｈＭＳＨ２／ｈＭＳＨ６和ｈＭＳＨ２／ｈＭＳＨ３［８］，前者识别单个碱基错配及一个碱基的缺失／插入错配，后者识别２￣４甚至更多个碱基的缺失／插入错配。
可ＤＮＡ错配修复与癌症的发生及治疗毕利军，周亚凤，张先恩（中国科学院生物物理研究所－武汉病毒研究所分析病原微生物学联合研究组，生物大分子国家重点实验室和病毒学国家重点实验室，北京１００１０１）摘要：ＤＮＡ错配修复是细胞复制后的一种修复机制，具有维持ＤＮＡ复制保真度，控制基因变异的作用。
ＤＮＡ错配修复缺陷使整个基因组不稳定，最终会导致肿瘤和癌症的发生。
ＤＮＡ错配修复系统不仅通过矫正在ＤＮＡ重组和复制过程中产生的碱基错配而保持基因组的稳定，而且通过诱导ＤＮＡ损伤细胞的凋亡而消除由突变细胞生长形成的癌变。
错配修复缺陷细胞的抗药性也引起了癌症化疗研究方面的关注。
大多数情况下，错配修复健全型细胞对肿瘤化疗药物敏感，而错配修复缺陷细胞却有较高的抗性。
ＤＮＡ错配修复系统通过修复和诱导细胞凋亡维护基因组稳定的功能，显示了错配修复途径在癌症生物学和分子医学中的重要性。
关键词：ＤＮＡ错配修复；基因变异；癌症；细胞凋亡；抗药性中图分类号：Ｑ８１２００６年生物物理学报见，与识别错配相关的ｈＭＳＨ２蛋白是必需的，而ｈＭＳＨ６和ｈＭＳＨ３的功能则有一定的互补性［９，１０］。
人类ＭＭＲ系统的运行与大肠杆菌类似，不同之处在于区分新生链和母链的信号仅仅是新生链中的单链缺口，而不是未甲基化的腺嘌呤。
ｈＭＳＨ２蛋白与ｈＭＳＨ６蛋白结合形成的异源二聚体ｈＭｕｔＳα能识别新合成核苷酸链上的Ｇ－Ｔ等碱基错配，并与之结合。
ｈＭＬＨ１和ｈＰＭＳ１蛋白结合形成一种称为ｈＭｕｔＬα的异源二聚体，可与结合到ＤＮＡ链上的ｈＭｕｔＳα形成一种暂时性的复合物，从而启动错配修复，切除含有错配的ＤＮＡ片段，并合成新的ＤＮＡ片段以代替被切除的部分，与有关的酶配合，进而完成错配ＤＮＡ链的修复过程［１１］。
当大肠杆菌、真核生物或人类细胞中的ＭＭＲ基因由于某种原因发生突变而造成其错配修复蛋白缺陷或丧失时，就会使细胞失去正常的错配修复功能，从而使得许多突变累积在细胞内，最终导致细胞发生异常病变［１２，１３］。
２错配修复功能缺陷与直肠癌易患ＭＭＲ基因突变会引起修复功能缺陷，从而产生遗传不稳定性，导致肿瘤和癌症的易患。
目前研究较为深入的是错配修复功能缺陷与直肠癌发生的关系。
已有研究报道人类ＤＮＡ错配修复ｈＭＳＨ２、ｈＭＬＨ和ｈＰＭＳ１等基因突变与直肠癌的发生相关［１４］。
尽管研究者很早就认为ＭＭＲ系统能保持基因组的稳定性，但直到１９９３年才发现错配修复功能缺陷与遗传性非息肉型直肠癌（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｎｏｎ－ｐｏｌｙｐｏｓｉｓｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＨＮＰＣＣ）和一系列散发性直肠癌的发生相关。
２．１ＨＮＰＣＣ及散发性直肠癌的微卫星不稳定性癌症微卫星不稳定性指的是与正常细胞相比，癌症细胞中微卫星长度的改变。
研究表明，癌症微卫星不稳定性与ＤＮＡ错配修复功能缺陷密切相关。
基因连锁分析发现导致ＨＮＰＣＣ发生的分子基础是在２号染色体的Ｐ１５－１６上［１５］，Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ和ｃｈａｐｅｌｌｅｌ领导的研究组使用微卫星标记物研究了在２号染色体的Ｐ１５－１６位点上是否有等位基因的丧失。
结果表明，在ＨＮＰＣＣ的Ｐ１５－１６位点没有等位基因的丢失，然而在被检测的１４种肿瘤中发现有１１种的核苷酸重复序列中存在有插入或缺失突变。
另外，在一系列的散发性直肠癌中也发现有类似现象，但发生率较低。
总之，在ＨＮＰＣＣ和散发性直肠癌中的微卫星不稳定性是遍布整个基因组的现象，并且可能是导致癌症发生的普遍机制。
２．２错配修复功能缺陷是ＨＮＰＣＣ的遗传基础由于ＨＮＰＣＣ细胞的突变足迹与错配修复功能缺陷细胞类似，癌症研究者、ＭＭＲ系统研究领域的遗传学家和生物化学家都非常关注直肠癌中微卫星不稳定性的鉴定。
Ｐｅｔｅｓ等［１６］检查了被敲除单个或两个错配修复基因ＭＳＨ２、ＭＬＨ１或ＰＭＳ１的酵母中多个ＧＴ区域的稳定性，发现所有突变体（单突变或双突变）的２￣４个重复插入或缺失的不稳定性提高了１００￣７００倍，此结果也表明了ＨＮＰＣＣ与错配修复缺陷的关系。
Ｋｏｌｏｄｎｅｒ和Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ等［１７，１８］发现人类ＭＭＲ基因同源物并确定了它们与ＨＮＰＣＣ家族的关系。
他们利用细菌ＭｕｔＳ和酵母ＭＳＨ蛋白的高度保守区的简并引物扩增克隆了ｈＭＳＨ２基因，并定位其在二号染色体的Ｐ臂上。
Ｕｍａｒ等［１９］发现ＨＮＰＣＣ和散发性直肠癌细胞提取物的错配修复能力是完全缺陷的，同时也证明了错配修复功能缺陷是ＨＮＰＣＣ的遗传基础。
２．３ＭＭＲ基因产物能恢复直肠癌细胞的错配修复功能ＨＮＰＣＣ和散发性肿瘤细胞系提取物的生化分析表明这些细胞是错配修复功能缺陷的，经进一步体外鉴定是ｈＭｕｔＬα或ｈＭｕｔＳα缺陷的。
实验证明纯化的ｈＭｕｔＳα或ｈＭｕｔＬα分别能够使ｈＭＳＨ２／ｈＭＳＨ６或ｈＭＬＨ１／ｈＰＭＳ２缺陷的直肠癌细胞核提取物恢复错配修复功能［２０］。
Ｂｏｌａｎｄ等［２１］报道，携带有ｈＭＬＨ１野生基因的人类３号染色体转移到ｈＭＬＨ１基因缺陷的直肠癌细胞系能使其恢复错配修复功能。
同样，含有ｈＭＳＨ２／ｈＭＳＨ６基因的人类２号染色体也使ｈＭＳＨ２或ｈＭＳＨ６缺陷的肿瘤细胞系恢复了错配修复功能。
通过引入相应的ＭＭＲ基因也实现了ｈＰＭＳ２、ｈＭＬＨ１或ｈＭＳＨ６缺陷细胞系错配修复功能的恢复，并且被转染的基因或染色体也能够使宿主细胞的单一重复序列稳定。
这些研究进一步证实了ＭＭＲ系统在保持基因组稳定中的重要性，也显示了对ＨＮＰＣＣ基因治疗的潜力。
２．４表观遗传变化导致错配修复功能缺陷ＭＭＲ基因突变与ＨＮＰＣＣ及一系列散发性直肠癌的发生相关。
然而，大部分散发性直肠癌中并没有鉴定出ＭＭＲ基因突变，暗示了在这些病例中可能存在不同的致病机制。
Ｋａｎｅ等［２２］发现ｈＭＬＨ１基因启动子的超甲基化２第１期ＤＮＡ错配修复与癌症的发生及治疗与几种散发性直肠肿瘤中的ｈＭＬＨ１基因表达缺乏有关。
因此，超甲基化可能是散发性直肠癌中ＭＭＲ基因失活的普遍模式。
据报道，超过９５％的微卫星不稳定肿瘤是由于ｈＭＬＨ１基因的表达损失引起的。
除了ｈＭＬＨ１基因突变引起微卫星不稳定性肿瘤外，几乎所有此类肿瘤都是ｈＭＬＨ１基因启动子超甲基化导致的。
Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ和Ｈｅｒｍａｎ等［２３］利用去甲基化试剂处理了由于ｈＭＬＨ１基因启动子超甲基化导致其表达缺陷的肿瘤细胞系，而使这些肿瘤细胞成功恢复ｈＭＬＨ１基因表达。
这些研究表明除基因缺陷外，ＭＭＲ基因的表观遗传变化也导致错配修复功能缺陷，从而引起肿瘤的发生。
３错配修复功能缺陷与非直肠癌易患１９９３年ＨＮＰＣＣ患者中微卫星不稳定的鉴定阐明了此疾病的分子机理。
此后，微卫星不稳定与许多非ＨＮＰＣＣ及散发性非直肠癌相关的研究工作被发表［２４，２５］。
散发性非直肠癌中错配修复功能缺陷的主要机制是遗传外沉默，如ＭＭＲ基因，特别是ｈＭＬＨ１基因的启动子超甲基化。
生化分析也显示来自散发性子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌和膀胱癌的细胞系都是错配修复功能缺陷的。
这些研究表明，尽管其它的机制也导致微卫星不稳定性，但是错配修复功能缺陷确是散发性非直肠癌的可能原因之一。
４错配修复功能缺陷与关键基因失活错配修复功能丧失会影响关键看门基因（如肿瘤抑制基因）和看守基因（如ＤＮＡ修复基因）等很多基因的稳定性。
目前还不能准确估计错配修复功能缺陷对整个基因组的影响和错配修复缺陷累积的所有突变。
Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ等［２６］报道转化生长因子!Ⅱ型受体（ＴＧＦ－"ＲⅡ）基因的突变与错配修复缺陷导致的散发性直肠癌相关。
研究发现此基因是移码突变，或者发生在６个重复碱基ＧＴＧＴＧＴ，或者是在单个核苷酸Ａ重复序列。
进一步研究证明，在ＴＧＦ－#ＲⅡ基因中的单个重复移码突变在微卫星不稳定性直肠癌中是很常见的。
类似的ＴＧＦ－$ＲⅡ基因突变在很多微卫星不稳定性癌症中也被发现，其中包括胃癌、神经胶质瘤、子宫颈癌、头和颈的鳞状癌和散发性盲肠癌等。