药理学讲稿之第四十二章-抗疟药

第四十二章抗疟药
抗疟药是一类预防或治疗疟疾的药物。

（一）简介：
疟疾俗称打摆子，是疟原虫引起的一种寄生虫传染病，表现为周期性作冷（伴寒颤）、发热、
烦燥、口渴、出汗量多、每次发作时间6-10小时不等，脾肿大、贫血。

疟疾根据其感染的疟原
虫种类的不同可分为三种：
间日疟：每隔一日发作一次一一间日疟原虫；■
三日疟：每三日（每两天）发作一次一一三日疟原虫；「良性
恶性疟：每天或隔天发作一次，恶性疟原虫一一症状较重，致命危险。

目前尚无一种抗疟药对疟原虫生活的各个环节均有效，故要了解疟原虫的生活史。

（二）疟原虫：按其生活史可以分为两个阶段。

•-有性生殖（在雌性按蚊体内）：
〔无性生殖（在人体内）
1、无性生殖阶段：
（1）原发性红细胞外期（原发性红外期）：疟原虫孢子体（雌按蚊唾液内）一一人体内经血液进入肝细胞裂体增殖（10-14天）肝细胞破裂，放出裂殖体一一进入红细胞。

一一潜伏期，无症状一一乙胺嘧啶有效。

（2）继发性RBC外期（继发性红外期）：原发性红外期裂殖体一一肝细胞内一一裂体增殖抵抗力下降肝细胞破裂，释放出裂殖体——进入红细胞——复发根源——伯氨喹有效。

（3）红内期（RBC内期）：进入红细胞后一一以分解血红蛋白为原料一一滋养体破坏红细胞大量裂殖体释放一一侵入红细胞一一产生临床症状一一氯喹、喹宁有效。

2、有性生殖阶段：红内期疟原虫一一配子体（雌雄配子体）在雌按蚊体内有性生殖子孢子——唾液腺内叮咬流行与传播——伯氨喹有效。

（三）抗疟药的分类：根据其作用环节不同可分为三类
1、主要用于控制临床症状：氯喹、奎宁、青蒿素等；
2、主要用于疟疾的复发与传播：伯氨喹一一对配子体有杀灭作用
3、主要用于预防：乙胺嘧啶一一抑制配子体在蚊体内的有性生殖。

第一节主要用于控制临床症状的抗疟药
一、氯喹（啉）:是人工合成的4-氨基喹啉衍生物，1943年合成。

（一）药动学特点：
1、口服吸收快而完全，1-2小时达高峰；
2、分布独特，在RBC内比血浆浓度高10-20倍；在有疟原虫RBC比正常RBC高25倍；
与组织蛋白结合较多，在肝、脾、肾中是血浆浓度的200-700倍；
在脑组织，脑脊液中为血药浓度的10-30倍。

3、代谢和排泄缓慢一一维持时间久，T1/2约为5天，（代谢产物乙基氯喹也有抗疟作用）。

（二）作用与与用途：
1、抗疟作用：
（1）特点：①杀灭红内期裂殖体——为控制临床症状的首选药（症状抑制性预防各种疟原虫），强、速、长效；
②能迅速治愈恶性疟（无红外期），能有效控制良性疟疾的临
床症状;
③对其他各期疟虫无杀灭作用，故无病因预防和根治良性疟复
发（无红外期作用）。

（2）机理：
①与疟原虫DNA中的鸟嘌呤、胞嘧啶碱基对结合一一抑制疟原虫DNA复制及RNA专录一一疟原
虫繁殖抑制；
②氯喹碱性一一使疟原虫细胞内PH升高一一疟原虫利用Hb能力下降。

2、抗阿米巴作用：治疗肠外阿米巴病，如阿米巴肝脓肿（在肝脏浓度很高，强大杀阿米巴滋养体作用）。

3、免疫抑制作用：
治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、肾病综合征等。

（三）不良反应
主要不良反应有头昏、头痛、耳鸣、胃肠道反应等，长期用药可引起角膜、视网膜病变，视力模糊等，耐药性产生。

二、奎宁
南美洲当地居民使用金鸡纳树皮治疗疟疾已有近百年的历史，1820年，从茜草科植物金鸡
纳树皮中提取的一种生物碱。

左旋体一一奎宁（抗疟作用强，心脏作用弱）
金鸡纳树皮生物碱*
I右旋体一一奎尼丁（心脏作用强5-10倍）
特点：
1、对各种红内期滋养体均有杀灭作用，能控制症状；
2、作用较氯喹弱，毒性较大，作用时间短，不作首选；
3、用于抗氯喹恶性疟（尤其是脑型疟）
4、常见有金鸡纳反应：恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力下降；
心肌抑制一一心力下降，传导减慢、不应期延长一一不及奎尼丁）一一仅能静滴。

三、青蒿素
青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的一种倍半萜内酯过氧化物。

是根据中医“青蒿截疟” 的记载而发掘的新型抗疟药，1972年提得单体有效成分青蒿素。

特点：
1、口服吸收快，分布广，易通过BBB ；
2、对红内期滋养体有杀灭作用，症状控制率达100%,对红外期疟原虫无效（无病因预防作用）；
3、用于间日疟、脑型疟、特别是耐氯喹的疟疾；
4、不良反应较少（胃肠道反应、四肢麻木、心动过速）；
5、复发率高（30%）,与伯氨喹合用可降低复发率。

第二节主要用于控制复发和传播的抗疟药
伯氨喹：是人工合成的8-氨基喹啉衍生物（1943 ）。

特点：1、口服吸收快而完全，维持时间短（代谢和排泄快）；
2、对良性疟红外期及各型疟原虫的配子体杀灭作用强（控制复发和传播首选药，不易产生耐药性）；
3、对红内期作用弱（恶性疟红内期疟原虫无效），因而不能控制临床症状（必须与氯喹等合用）
4、毒性较大：（1）治疗量一一头昏、恶心、呕吐、腹痛等；
（2）特异质反应：特异质体质的病人可出现急性溶血性贫血和高铁Hb血症。

G-6-PD （6-磷酸葡萄糖脱氢酶）十
G-6-P —（先天性缺乏时）* GA-6-9（6-磷酸葡萄糖酸）
NADP G-6-PD（6-磷酸葡萄糖脱氢酶）亠NAPDH （还原型辅酶II）
（还原型谷胱甘肽）GSH NAPDH+谷光甘肽转化酶GSSH （氧化型谷胱甘肽）还原型谷光甘肽对红细胞膜、* Hb、含巯基酶有保护作用
RBC膜稳定性下降——6-羟基伯氨喹、非那西丁、磺胺、VK、蚕豆等。

（红细胞被氧化破坏）（蚕豆黄）
急性溶血性贫血（寒战、高热、恶心、呕吐、全身疼痛、尿闭休克等），——轻者停药可消失，
重者用美蓝解救。

第三节主要用于病因性预防的抗疟药
乙胺嘧啶是人工合成的非喹啉类抗疟药。

特点：1、口服吸收慢而完全（肾排泄慢），T1/2长，4-6天，作用持久；
2、病因性预防的首选药（对恶疟和良性疟红外期有效）；
3、不能迅速控制临床症状（对红内期未成熟裂殖体有效，对成熟者无效）；
4、能阻止疟原虫的传播（虽对配子体无直接杀灭作用，但能影响配子体在蚊体内有性生殖）
5、作用机理：抑制二氢叶酸还原酶（与TMP、MTX）――磺胺类（二氢叶酸合成酶）或砜类合用一一双重阻断一一疗效增加，耐药性产生下降；
6、毒性小，长期大量使用本品一一叶酸缺乏症、巨幼红细胞性贫血或WBC减少等，用甲酰四氢叶酸钙治疗。

儿童需注意过量中毒。

抗疟药的临床应用
迄今，没有任何一种药能有效地作用于疟原虫发育的所有阶段，因此，只有根据不同目的进行选药，有必要联合用药，才能有效地控制症状，预防复发与传播，达到很好的效果。

1、疟疾：氯喹+伯氨喹（控制症状与根治）氯喹4#、2#、2#
（红内）（红外）伯氨喹3#/日, 8天。

2、疟疾流行区：乙胺嘧啶（病因预防）25mg/周，或50mg/日（红前）
3、休止期治疗或2年内有疟史者：
乙胺嘧啶（病因预防）+伯氨喹（根治）
50mg/ 日，连2 天；26.4mg/ 日，连14 天。

课后练习：
（一）单项选择题
1.伯氨喹引起急性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症的患者，其红细胞内缺乏（）
A.谷胱苷肽还原酶 C. 磷酸二酯酶
D.
2. 有关氯喹的下列叙述哪项是错误的 A. 控制疟疾症状快，效力强而持久 C. 能根治恶性疟疾
3. 能引起金鸡钠反应的药物是 (
B.6- ( ) B.
D. 磷酸葡萄糖脱氢酶 腺苷酸环化酶
对红细胞外型疟原虫有杀灭作用 对肠外阿米巴有效
A. 乙胺嘧啶
B. 奎宁
C. 伯氨喹
D.
氯喹
4. 主要作用于红细胞内期的抗疟药是 ( )
A. 伯氨喹
B. 乙胺嘧啶
C. 氯喹
D. 奎宁
5. 主要作用于疟原虫配子体的抗疟药为 ( )
A. 伯氨喹
B. 乙胺嘧啶
C. 氯喹
D. 奎宁
6. 主要作用于原发性红细胞外期的抗疟药为 ( )
A. 伯氨喹
B. 乙胺嘧啶
C. 氯喹
D. 奎宁
7. 主要作用于继发性红细胞外期抗疟药为 ( )
A. 伯氨喹
B. 乙胺嘧啶
C. 氯喹
D. 奎宁 ) 8. 根治良性疟可选用的抗疟药为 A. 伯氨喹 B. 乙胺嘧啶 C. 氯喹
D. 奎宁
9. 控制疟疾的复发与传播可选用的抗疟药为 ( )
A. 伯氨喹
B. 乙胺嘧啶
C. 氯喹
D. 奎宁
10. 疟疾的病因性预防的首选药物是 ( )
A. 伯氨喹
B. 乙胺嘧啶
C. 氯喹
D 產宁 11. 控制疟疾的临床症状的首选药物是 (
)
A. 伯氨喹
B. 乙胺嘧啶
C.
氯喹
D 產宁
( )。