P杂质谱分析的
化学药品杂质谱的研究及控制
化学药品杂质谱的研究及控制化学药品的质量是保证药物疗效和安全性的重要因素，其中杂质是影响药品质量的一个重要指标。
研究和控制化学药品的杂质谱是提高药品质量的重要手段之一、本文将从杂质的概念、类型、研究方法以及控制措施等方面进行详细探讨。
研究药物的杂质谱是了解药品质量的基础性工作。
该研究工作可以通过药品的物理化学性质、质谱分析、红外光谱、核磁共振等技术手段进行。
其中，质谱分析是辨别和定量分析药物杂质的重要手段。
质谱技术通过对样品中的分子进行加热裂解或电离，然后对产生的离子进行质量-电荷比的分析，可以得到杂质的质谱图谱信息，从而确定其结构和含量等特征。
质谱分析技术主要包括质谱仪、质谱数据分析系统和质谱数据库等。
质谱仪主要有质量分析仪、离子阱质谱以及飞行时间质谱等，其中质量分析仪和离子阱质谱在药物杂质分析中应用较为广泛。
杂质的控制措施主要包括以下几个方面：一是优化合成工艺，减少杂质生成的机会。
合成过程中需要选择适当的原料和辅料，高效地控制反应条件，避免副反应的发生。
二是加强工艺研究，确保产物的纯度和杂质水平。
特别是要关注易生成的杂质，制定合理的探测方法。
三是改进贮存和包装条件，及时清除药品中的氧和水分等引发药品降解和产生杂质的因素。
四是建立完整的质保体系，强调杂质控制的重要性，制定严格的质量标准，落实质量管理的责任制。
五是加强检测手段的研究，提高杂质分析的准确性和灵敏度。
总之，研究和控制化学药品的杂质谱是提高药品质量的重要手段之一、减少杂质的产生和控制杂质水平对于保证药品的疗效和安全性有着重要的意义。
在药物研发的不同阶段都应该重视杂质的研究，并制定相应的控制措施，为合理使用和临床应用提供高质量的药物。
气相色谱法测定DIANP纯度标准物质中有机杂质分析
150ECOLOGY 区域治理作者简介：雷 燕，生于1987年，本科，研究方向为实验测试，食品检验检测。
气相色谱法测定DIANP 纯度标准物质中有机杂质分析江西省地质矿产勘查开发局九一二大队 雷燕摘要：本文主要使用方法为气相色谱法。
经试验，完成对1,5-二叠氮基-3-硝基氮杂戊烷（DIANP）的测定，在纯度标准物质中，可有效检测出相关杂质，即DCM、DMSO、1-羟基-5-叠氮基-3-硝基-3-氮杂戊烷。
其中，溶剂使用样品THF，通过有效溶解，并采取气相色谱法，予以升温分离，以外标法内容作为参考，实现定量。
总体而言，使用气相色谱法，操作相对简单，并且测定速度较快，可有效实现DIANP杂质检测。
关键词：气相色谱法；DIANP；有机杂质中图分类号：TL271+.4文献标识码：A文章编号：2096-4595（2020）35-0150-0001DIANP 多见于双基发射药中，还可以将其应用在高能液推进剂中，有十分显著的应用效果，并且通过与C3H5N3O9相组合，在混合增塑剂作用下，可使发射药物温度降低，促进其低温力学强度。
同时，当发射药中含有DIANP ，在低烧蚀、高燃速方面具有明显优势，具有良好的化学安定性。
但是在研发该类药物过程中，通过传递标准药物，才能够确定DIANP 含量，但是一些杂质的出现，将会对传递工作造成影响。
因此，需要对其展开有效分析。
一、实验在本文实验中，主要取用气相色谱仪作为实验仪器。
DCM、DMSO 来源于分析纯，经有效手段，自制99%纯度以上的1-羟基-5-叠氮基-3-硝基-3-氮杂戊烷。
在色谱纯中，选择THF 。
在色谱条件中，主要使用设备为毛细管气相色谱柱，完成相应的参数设置，涉及参数包括：在温度方面，进样器、检测器分别设置为250℃、260℃。
合理控制柱箱温度，当处于初始温度阶段，应将温度控制在100℃，在停留该温度6min 后，保持30℃/min ，逐步作升温处理，最终温度要求达到220℃，并继续停留10min 。
如何做好化学合成原料药的杂质谱分析
如何做好化学合成原料药的杂质谱分析摘要：药物杂质与药物的临床使用安全性、药品的稳定性密切相关。
因此，对药物的杂质进行充分的研究和控制，是确保药品安全性的必要环节。
对原料药中的杂质进行研究，对保证原料药的质量至关重要。
本文对如何做好化学合成原料药的杂质谱分析进行了探讨。
关键词：化学合成原料药；杂质谱；分析中国的原料药处于世界领先的地位，虽然原料药不是药，但是他却是保证制剂质量的重要前提之一。
药物杂质与药物的临床使用安全性、药品的稳定性密切相关。
因此，对药物的杂质进行充分的研究和控制，是确保药品安全性的必要环节。
对原料药中的杂质进行研究，对保证原料药的质量至关重要。
一、药品杂质概述杂质是指药物在生产或贮藏过程中引入的，无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。
杂质谱（Impurity Profile）是药品中有机杂质、副产物、聚合物、异构体、多晶型杂质、无机杂质（阴离子、阳离子、金属催化剂、过滤介质、活性炭）、有机挥发性化合物（各种溶剂）、其他杂质、外来物质的总称。
药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
杂质作为药物的一项关键质量属性，是研发工作的一项重要研究内容。
按杂质的化学类别和特性，可分为有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。
杂质谱分析是对药品中各种可能存在的杂质的概貌掌握，通过全面的杂质谱分析，可指引药品制备工艺的开发和优化、质量控制策略的制定；可使杂质检查工作有的放矢，根据不同杂质的特性来针对性的建立检查方法，有助于检查方法的建立和验证。
杂质影响药品安全，尤其是高毒性杂质，必须对杂质进行充分的研究和控制。
杂质充分研究，是以杂质谱为基础，针对工艺中的每个杂质，以科学合理的理论基础来进行风险评估，针对评估结果，再进一步进行研究。
杂质谱是杂质的总档案。
有经验的合成研发人员，只要看到路线，可能就知道终产品中可能最会产生哪些杂质，这凭的是对工艺深刻认知的基础上，知道其中的风险，能够很快的做出评估，尤其是经过对工艺详细的考察和优化之后，对于风险认识的更加深刻。
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定2 克/天结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO 2OH N OC 22H 19N 3O 7S MW: 469.47NON OH SOOK C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48Br2+NON OH SOONO 2C 23H 23N 3O 6S MW: 469.51C 7H 6BrNO 2MW: 216.03PAA22N OH NOH S OONO 2OC 23H 23N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOO23H 21N 3O 5S N S N H HOH OO2OC 22H 19N 3O 6S MW: 453.47CH 2Cl 2/CH 3OHO 3, TMPCH 2Cl 2/TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OONO 2OOC 26H 26N 4O 6S MW: 522.571) Br 2-pyrindineCH 2Cl 2N SCl OO2O2NC 14H 1235MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOHNa 2S 2O 42N SOHOCl OH 2NH C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO OH N OC H N O S MW: 469.47NON OH SOOK C H KN O S MW: 372.48BrNO +NON OH SOONO C H N O S MW: 469.51C H BrNO MW: 216.03N OH NOH S OONO OC H N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOOH N O S N S N H HOH OOOC H N O S MW: 453.47CH Cl /TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OONO OOC H N O S MW: 522.571) Br -pyrindineCH Cl N SCl OOONC H MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)P/CH Cl 2) N,N-dimethyl aniline, PCl i BuOHNa S O N SOHOCl OH NH C H ClN O S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
药品杂质谱判断标准
药品杂质谱判断标准药品杂质谱的判断标准是根据药品的质量标准和相关的法规要求来确定的。
以下是一些基本的判断标准：1. 质量标准规定：药品生产厂商需要遵守国家或国际药品监管机构发布的质量标准。
这些标准通常详细说明了药品中允许存在的杂质种类和数量上限。
例如，中国药典、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）等都有对药品杂质的具体规定。
2. 杂质种类：药品杂质可以分为多种类型，包括工艺杂质（如未反应完全的反应物、中间体、副产物等）、降解产物（如因存储条件不当或时间延长而产生的）、残留溶剂（如有机溶剂等）等。
不同类型的杂质可能有着不同的限值要求。
3. 毒性分类：杂质按照其毒性可以被分为毒性杂质和普通杂质。
毒性杂质可能会对人体健康造成严重影响，因此其限值通常要严格控制。
4. 来源分析：判断杂质来源是制定控制策略的基础。
通过对生产工艺、起始物料、中间体和副产物的分析，可以初步预测产品的杂质谱，并制定相应的控制措施。
5. 检测方法：有效的杂质检测方法也是判断标准的一部分。
常用的检测方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等。
这些方法的灵敏度和精确度直接影响到杂质谱的准确判断。
6. 风险评估：对杂质进行风险评估是重要的判断依据。
评估包括分析杂质的可能性、毒性、暴露量以及对药品疗效和安全性可能产生的影响。
7. 控制策略：根据杂质的判断结果，制定相应的控制策略，包括工艺改进、杂质去除步骤的优化、质量控制点的设置等。
8. 持续监控：药品生产过程中需要持续监控杂质的生成和控制效果，确保药品质量始终符合标准要求。
综上所述，药品杂质谱的判断标准是一个综合考量药品质量、安全性、有效性以及生产过程的复杂性等多个因素的体系。
药品生产厂商必须遵循严格的质量控制流程，确保其产品符合所有相关的标准和法规要求。
塞来昔布合成工艺及杂质谱分析ppt课件
通用名 其他名 中文化学名
英文化学名
构造式 分子式 分子量 CAS.NO.
塞来昔布有关物质B
塞来昔布杂质B ，SC-62779
4-[3-(4-甲基苯基)-5-〔三氟甲基〕-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
4-[3-(4-Methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1yl]Benzenesulfonamide.
CH3
C17H14F3N3O2S
381.37 331943-04-5
N N F3C
Celecoxib杂质B
NH2 S
OO
.
4、副产物-1
通用名 3-三氟甲基-5-(4-甲基苯基)吡唑
其他名 塞来昔布副产物
中文化学名 3-三氟甲基-5-(4-甲基苯基)吡唑
构造式及合
成原理
H3C
O
O
CH3ONa
C CH3 + CH3CH2O C CF3
H3C
O
O
H2
C C C CF3
分子式 分子量
C11H9F3N2 对甲基苯乙酮
226.20
三氟乙酸乙酯
三氟甲基苯丁酮
NH2NH2.H2O
HN N
H3C
CF3
3-三氟甲基-5（4-甲基苯基）吡唑-03
.
4-2、副产物-2
塞来昔布其他杂质
O
O
CH3ONa
H3C
C CH3 + CH3CH2O C CF3
塞来昔布合成工艺及杂质谱分析ppt塞来昔布塞来昔布胶囊西乐葆塞来昔布胶囊塞来昔布价格塞来昔布胶囊副作用塞来昔布胶囊说明书塞来昔布胶囊的作用塞来昔布磺胺塞来昔布能解癌热多个ppt合成一个
P杂质谱分析的
格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质）1、无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
比如上述列表中的钯元素控制。
2、普通有机杂质。
3、对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品质量的影响情况。
4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。
第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。
这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。
1、步骤1引入的杂质。
2、步骤2引入的杂质。
3、步骤3引入的杂质。
以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简单的控制描述……4、精制过程引入的杂质。
第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。
杂质谱研究策略
杂质谱研究策略
杂质谱研究策略一般包括以下几个方面：
1. 采集样品：选择适当的样品进行研究，确保样品的纯度和可重复性。
2. 谱图解析：根据杂质谱图的各个峰的强度、相对分子质量等信息，结合已知化合物或者数据库的信息，进行谱图解析，确定杂质的结构。
3. 杂质定性：通过谱图解析，确定杂质的结构，并进行杂质的定性分析，即确定杂质的分子式和化合物种类。
4. 杂质定量：根据谱图中峰的强度，利用内标法或者外标法等方法，进行杂质的定量分析，确定杂质的含量。
5. 杂质来源分析：通过杂质谱研究，结合样品制备和贮存等过程中的条件，分析杂质的可能来源，确定杂质的形成机制。
6. 控制策略：根据杂质研究的结果，制定相应的控制策略，改进制备过程，降低杂质的形成和含量，确保产品的质量。
综上所述，杂质谱研究策略主要涉及样品采集、谱图解析、杂质定性、杂质定量、杂质来源分析和控制策略等方面，能够帮助人们理解杂质的结构、含量和来源，并制定相应的控制措施。
肖柏明PPT—杂质研究色谱体系的建立、优化与疑难问题分析(1)
IMPs/DPs: Product was out of specification for a known 10,968 boxes DP,ergotaminine. IMPs/DPs; OOS result for total IMPs Pediatric Atropine Sulfate Injection, USP, 37,100 syringes at the 8 month stability testing 0.05 mg/ml; Single Dose interval. IMPs/DPs: Out of specification for related compounds at the 12-month Prednisolone Sodium Phosphate Oral Solution, 24,980 bottles 15 mg (base)/5 ml room temperature stability time point. IMPs/DPs: Ropinirole Hydrochloride Ropinirole Hydrochloride Tablets, 0.25 mg, Tablets may not meet the 0.5 mg, 1 mg and 2 mg, 100-count tablets per 1,103,813 bottles specification for a known IMP over bottle the product shelf life. IMPs/DPs: High out of specification Topiramate 25 mg & 200 mg tablets 82,653 tablets results for IMP. II IMPs/DPs; the level of chlorpheniramine ammonio acetate (CPAA) was slightly higher than TYLENOL® Cold Multi-Symptom Nighttime/Rapid 2,372,472 cartons Release Gelcaps expected in some TYLENOL® Cold MultiSymptom Nighttime Rapid Release Gelcaps.
化学药品杂质谱研究及控制
如果主药以及各降解产物的色谱行为相 差较大，可以选择两种或两种以上的色谱 条件分别检查不同的降解产物，并分别对 这些色谱条件进行详细完整的方法学验证， 在测定条件方面，应该保证主药在检测 波长条件下与各降解产物均能较好分离， 并具有较好的检出限和定量限。
4、杂质谱分析方法验证
指导原则
药品质量标准分析方法验证 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导 原则 药物稳定性试验指导原则 缓释、控释制剂指导原则 微囊、微球与脂质体制剂指导原则 细菌内毒素检查法应用指导原则
3、杂质谱研究检查方法
检测波长的选择 a. 对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物 以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。 --- 已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接 进行扫描的方法考察; --- 未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检 测器考察其紫外吸收情况。 b. 根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应 值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。 若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长： ---- 可选择在不同波长下分别测定， ---- 或采用加校正因子的主成分自身对照法。
在此研究或调研的基础上: ---- 对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主药成分采 用恰当的方法进行重点研究和检查，并对杂质峰进行必要的归属。 如处方中的对乙酰氨基酚在制粒过程中容易降解，产生有毒 性的对氨基酚，所以应该对已知降解产物――对氨基酚的检查作 为已知杂质严格的控制。 ---- 对处方中较稳定成分的杂质可视研究结果不作为重点检查 对象。 如处方中的愈创木酚甘油醚（该成分非常稳定，在制剂的生 产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中对其杂质 进行检查。
药物晶型 • 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变， 致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有 两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象 (polymorphism)。 降解产物degradation product • 有机化合物在辐照或化学试剂作用下引起分解或产生化学反应，形成较小分 子的过程称为降解，降解生成的物质称为降解产物。 前体药物（prodrug） 也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作 用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为 有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性， 降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物 (carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。此外农药中也有许多前体药 物。
中国药典原料药杂质控制要求
中国药典原料药杂质控制要求一、杂质限度确定根据原料药的特性和风险程度，确定杂质的限度范围。
中国药典规定，原料药中杂质的限度不得超过0.1%。
在某些特殊情况下，如抗生素、生化药物等，杂质限度可能会有所放宽。
二、杂质名称和结构确证对原料药中杂质的名称和结构进行确证，明确杂质的种类和来源。
杂质可能来源于原料药的生产、储存、运输等环节，也可能与生产设备、包装材料等有关。
三、杂质检验方法根据杂质的结构和性质，选择合适的检验方法进行杂质检测。
常用的检验方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等。
对于未知杂质，需要进行分离提纯，并通过光谱分析等方法确证其结构和性质。
四、杂质标定对原料药中杂质的含量进行标定，以确定杂质的量。
标定方法可根据杂质性质和限度要求选择，常用的方法有容量分析法、光谱法等。
标定结果可用于计算杂质的总含量。
五、杂质谱分析对原料药中的杂质进行谱分析，以了解杂质的种类和分布情况。
杂质谱分析可以通过色谱分离、光谱分析等方法进行，以确定杂质的种类和数量。
六、杂质总含量控制对原料药中杂质的总含量进行控制，以降低药品的质量风险。
根据中国药典要求，原料药中杂质的总含量不得超过0.1%。
生产过程中应采取有效措施控制杂质的产生和引入，确保原料药的质量安全。
七、杂质风险评估对原料药中的杂质进行风险评估，了解杂质对药品安全性的影响。
风险评估可根据杂质的性质和限度要求进行，通过安全性试验、临床研究等方法了解杂质对药品疗效和安全性的影响。
根据评估结果制定相应的控制措施。
八、杂质控制标准制定根据杂质的风险评估和控制要求，制定相应的杂质控制标准。
控制标准应包括杂质的名称、结构、限度、检验方法等内容，以确保原料药的质量安全。
同时，应定期对控制标准进行审查和更新。
九、生产过程杂质监控在原料药的生产过程中，应对杂质进行监控，及时发现和解决潜在的杂质问题。
监控方法可根据生产工艺和质量控制要求选择，如在线检测、过程控制等。
对于发现的异常情况，应及时采取措施加以处理。
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
32P.5.5 杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述:1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原贝V;还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头抱克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头抱克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A （R2）到ICHQ3D的相关规定阈值（原料药）au ICH刮订的杞学廉料药中有关物康的鉴定、报吿和质控限度< 2ft0 10%应i omgf in舖小佈0 IS% ■< 1 .Omg f 呪圮小朗，-■2g0,0^.0 05%1-2 ICH^J订的化学药制珮杂质限度*4jft大日削柠« )>限廈Od%0M%1 + lOmg>2g|g 戎■ JUW0.5 Tj i或2U]ug0.2 .4Mi星小傭】OLIO%<IOmj10 - IDO THF>l(X)TTip * 2g1.0 i 或SOpg『皿竝小恒】0 5召或200跑0.2 1 2 3 jjJEo r%结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头抱克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质）4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。
原料药的杂质谱分析技术要点
原料药的杂质谱分析技术要点来源：煤炭与化工引言杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
1、杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
2、杂质分类及应对策略2.1 有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
2.1.1 工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
2.1.2 降解产物2.1.2.1 研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
2.1.2.2 强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：（1）了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；（2）验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；（3）为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；（4）为选择包装材料提供依据。
氢原子光谱杂质谱线的分析
氢原子光谱杂质谱线的分析
氢作为宇宙中最简单的元素，在宇宙中有着极为重要的地位，它被当作主要构成星系和宇宙中其它天体的原料之一。
在研究宇宙中大量元素的分布情况时，氢原子光谱中杂质谱线的分析尤其重要。
氢原子谱线的分析是全宇宙定性和定量研究的核心技术，它可以解释空间中大量元素组成的变化以及来自宇宙中更复杂的物质的组合构型。
氢原子谱线分析中杂质谱线是其核心，有效地辨认和分析氢原子谱线中杂质谱线是构成氢原子光谱的基础。
若是不能有效地识别和分析氢原子谱线中杂质谱线，那么就不可能对宇宙中大量元素组成有一个定量的分析，进而严重地影响研究者对宇宙中元素分布的研究。
一般来说，氢原子谱线的分析可以采用化学激发、固定相提取以及复合光谱技术等方法。
其中，化学激发法是解析宇宙中大量元素的主要技术。
这种方法能够更有效地揭示出宇宙里大量元素组成的细微变化，也能够更好地把握氢原子谱线中杂质谱线的分析结果。
另外，固定相提取是将混合物在固定的介质中提取成单体的一种技术，它能够更有效地分离出不同物质，并有助于进一步分析混合物中的成分。
同时，复合光谱技术能够更有效的分析杂质谱线，弥补了单纯的化学激发法和固定相提取方法在分析杂质谱线等方面的不足。
此外，氢原子光谱杂质谱线的分析也可以通过其它新型技术来完成，如X射线光谱衍射技术，有助于进一步地推动氢原子光谱杂质谱线的研究。
总之，氢原子光谱杂质谱线的分析对于宇宙中大量元素的研究非
常重要，它能够定量提供有关宇宙中大量元素组成的信息，帮助我们更好地了解宇宙的结构和变化规律。
同时，发展新型的技术也可以进一步推动氢原子光谱杂质谱线的分析，为宇宙研究提供更多的有用信息。
P波单重介子质量谱的研究
P波单重介子质量谱的研究P波介子是一类具有重要物理意义的粒子，其研究对于深入了解核子内部结构以及强相互作用具有重要的意义。
P波单重介子包括介子π、K和η，它们组成了强子三重态，对强相互作用起到了不可忽视的作用。
在强子物理研究中，质量谱是一项重要的研究内容。
质量谱能够反映出粒子的质量分布情况，从而揭示出粒子的内部结构和性质。
P波单重介子质量谱的研究可以通过实验数据来获取质量分布的信息，进而对粒子的构成和相互作用进行深入研究。
首先，研究者通过高能粒子加速器实验来产生和探测这些P波单重介子。
高能粒子加速器可以提供高能量的粒子束，将这些高能束流引导到靶材上，通过粒子的碰撞与靶材发生相互作用，从而产生所需的粒子。
对于P波单重介子来说，研究者将重离子束与靶材碰撞，利用高能冲击力使得.pi、K和η介子产生。
其次，研究者利用粒子探测器对这些产生的P波单重介子进行探测和测量。
粒子探测器可以测量粒子的动量、能量等重要参数，从而得到粒子的轨迹和性质。
在P波单重介子的研究中，探测器能够测量这些介子的质量，形成质量谱。
通过测量多个事件中产生的介子质量，可以得到P波单重介子质量的分布情况。
在实验研究的基础上，理论模型的建立和计算也是研究P 波单重介子质量谱的重要手段。
理论模型可以根据粒子的内部结构和相互作用规律，计算得到介子的质量谱。
通过与实验数据进行对比，研究者可以验证和修正理论模型，进一步提高对P波单重介子质量谱的研究的准确性和可靠性。
P波单重介子质量谱的研究在粒子物理学和核物理学领域中具有广泛的应用。
首先，P波单重介子质量谱的研究能够对介子的构成和相互作用进行深入的了解。
这对于理解核子内部结构和强相互作用机制具有重要的意义。
其次，P波单重介子质量谱的研究能够为其他粒子物理实验和理论研究提供重要的参考。
通过对P波单重介子质量谱的研究，可以拓展对其他粒子质量谱的研究，进一步揭示宇宙的奥秘。
综上所述，P波单重介子质量谱的研究是一个重要的科研方向。
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P杂质谱分析的
集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）
格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表
1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶
剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、
其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运
输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况
进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物
料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质
产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）
到ICHQ3D的相关规定
杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）
1、无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准
以及依据。
比如上述列表中的钯元素控制。
2、普通有机杂质。
3、对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体
对最终产品质量的影响情况。
4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身
的各种对映体。
第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。
这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。
1、步骤1引入的杂质。
2、步骤2引入的杂质。
3、步骤3引入的杂质。
以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简
单的控制描述……
4、精制过程引入的杂质。
第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。
列表数据进行对比性说明。
第六部分：制剂中的特定杂质：主要分析制剂与原料药储存过程中降解产生的杂质，以及因为辅料和原料药相容性而产生的特定杂质：比如纤维素类的曼德拉反应产生的杂质等。
储存降解产生的杂质包括酸碱氧热光降解杂质，空气中水分造成的水解杂质，或者跟空气中二氧化碳反应产生的杂质。
1.说明各杂质的限度：
****杂质阈值（举例）
2..5.1潜在杂质的推测
由****公司提供**原料药简单工艺路线，分析整理本品的杂质见下表。
表** ，-------------潜在杂质推测
3.潜在杂质特征的鉴定
a)原料合成过程带入的相关杂质特征的鉴定
由厂家提供的原料药合成过程中所用的起始原料及各步中间产物的色谱行为和紫外光谱特征进行汇总分析，初步鉴定注射用头孢地嗪钠成品中原料合成过程中带入的杂质。
起始原料及各步中间产物鉴定特征如下表：
表-X ****原料合成过程相关杂质特征鉴定
b)注射用头孢地嗪钠强制降解试验中杂质的特征鉴定
试品与对照品强制降解试验
表** 热破坏试验主要降解产物色谱信息
表-50 酸破坏试验主要降解产物色谱信息
表-52 氧化破坏试验主要降解产物色谱信息
表-53 光照破坏试验主要降解产物
4.
a)以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来
源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
杂质的结构和种类的鉴定在其他模块或者附件中体现。
按照以前惯例，自制杂质的结构确认是通过工艺描述加氢谱确认即可，
特殊的需要提供其他佐证手段。
外购杂质的结构确认一般是要提
供完整的结构鉴定谱图。
b)说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并
提供充分的依据。
报告阈值是指所有高于此阈值的杂质及其含量均应在每批产品的检验报告中记录,并在申报资料中反映;鉴定阈值是指所有高于此阈值的杂质均应对其结构进行确证;合理限度是指只要质量标准中制订的杂质限度不高于此限度，就不需要提供该限度的制订依据,认为该限度是合理的。
c)提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。
应在对原料药
的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物
5.对比自制制剂片和原料药杂质谱以及纯度数据,
6.
7.
谱变化、图谱以及纯度数据。
*************************************************************** ******************************************
附件1：
《CTD申报资料中杂质研究的几个问题》这篇需要我们认真研究一下：下面做了简单的抄录。
（）
杂志谱研究需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
1、杂质控制要做到源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念：
CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。
比如原辅料首先要满足制剂质量要求；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注。
制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心。
2、关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一：
，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性。
因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。
杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息。
有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。
5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。
在分析方法相同的情况下，各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度；非特定杂质应采用LC/UV、LC/MS、PDA等多种方法与原研产品或ICH 成员国产品进行杂质比较，说明各杂质与原研产品的一致性，相同杂质限度可参考ChP、USP、BP/EP、JP等药典同品种最严格的单个杂质限度确定。
附件2：引用的5.30文件的要求：
化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）
A.以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结
合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度
B.说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并提供
充分的依据。
C.提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。
应在对原料药的降
解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物
化学药品新注册分类申报资料要求（试行）-4类
A.以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结
合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
可以表格形式整理
B.说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并提供
充分的依据。
C.提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。
应在对原料药的降
解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物
化学药品新注册分类申报资料要求（试行）-3类
A.以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结
合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
B.对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。