恶性肿瘤的发病机制

② CD8+ T细胞：
一是通过抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助 下活化，直接杀伤肿瘤细胞。 二是活化CTL可分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。
• Killing of tumor cells by CTL
Direct CTL attack
CTL
FasL
TCR
Perforin Granzyme B
1.Hedgehog信号通路
Hedgehog信号通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的 信号转导途径，而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。 Hedgehog 信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成， 如基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等。 Hedgehog 信号通路主要由3 部分组成：Hh信号肽、跨膜受 体和下游转录因子。 在正常状态下，Hh 蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解 物 与胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。Hh信号通 路的激活是通过配体Hh 与跨膜蛋白Ptch结合，进而解除 Ptch 对另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，Smo再通过下游转录 因子Gli 来调控基因转录。Hedgehog 信号通路可能在部分 消化道肿瘤细胞中被活化。原发性肝癌中Hedgehog 信号转 导通路是活化的，并且环靶明有阻断Hedgehog 信号转导通 路的作用
这个结论的得出是用肿瘤移植试验来证实的
前列腺特异性抗原（PSA)：正常前列腺上皮细胞 前列腺癌细胞
证实:
• 肿瘤特异性抗原的存在；
• 肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用。
2）肿瘤相关抗原（Tumor associated antigen ，TAA）： 非肿瘤细胞所特有，正常细胞或其它瘤细胞表面也有，但在 细胞癌变时含量明显增加的抗原。 胚胎肝细胞 甲胎蛋白（AFP） + 畸胎瘤 + 肝癌 +++
• 细胞内受体通过分子迁移传送信号
• 细胞外受体介导的信号转导 离子通道受体将化学信号转化为电信号、G蛋白偶联受体 通过G蛋白和小分子信使介导信号转导、酶偶联受体主要 通过蛋白质修饰或互相作用传递信号
（三）与肿瘤发生相关的几条主要信号通路
* Hedgehog 信号通路
* Wnt 信号通路
* 酪氨酸激酶受体通路 * 转化生长因子-β通路 * 核因子-κB 信号通路 * 整合素转导通路
Fas (CD95)
Class I + Ag
TUMOUR CELL
③γδ+ T细胞 –多分布在全身各处上皮组织内 –不受经典MHC分子限制 –杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞 –免疫监视功能的第一道防线
2）NK细胞
能直接非特异性地杀伤瘤细胞，抗瘤谱广，不需要抗原预先 致敏，不受MHC制约而先于CTL发挥作用，对白血病这类分散 的肿瘤效果最佳，对实体瘤作用效果差，在早期，瘤细胞少 时，效果好；反之，效果差，它的作用机制是： ① NKR+瘤细胞抗原→直接地杀伤瘤细胞 ② NK细胞释放的自然细胞杀伤因子，溶解瘤细胞 ③ FcγR+接合有IgG的瘤细胞→通过ADCC效应杀伤瘤细胞
一、原癌基因(proto- oncogene) 1976年对Rous肉瘤病毒的研究导致Src癌基因序列的发现，同 年，用Src基因序列为探针, 对正常小鸡细胞进行杂交试验， 发现正常细胞也有类似的基因
此后的研究发现，与Src类似的DNA序列不仅存在于正常小鸡 细胞内,而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达 。后来,发现在果蝇中,酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因 同源的DNA序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这 些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。
第二节 肿瘤发生的内在因素及其作用机制
• 遗传因素
• 肿瘤免疫 • 细胞信号转导通路与肿瘤
一、遗传因素
肿瘤病因中遗传因素的证实：

肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象

肿瘤发病率的种族差异
新加坡的中国人 马 来 西 亚 人 印 度 人 鼻咽癌发病率的比例为13.3 : 3 : 0.4
（一）细胞内信号分子
• 小分子第二信使 ：cAMP 等 cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+
• 酶：蛋白激酶（丝/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶） 催化第二 信使生成和转化的酶（腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷 脂酶C，磷脂酶D等） • 调节蛋白：G蛋白，衔接蛋白，支架蛋白
（二）受体介导的细胞内信号转导方式
生长因子 生长抑制因子 低磷酸化pRb p 转录因子E2F E2F位点 S期基因 转录阻断
cyclin / CDK
高磷酸化pRb p p
p
p
p
p p
转录因子E2F E2F位点 S期基因 转录激活
Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用
p53基因
当细胞DNA损伤时
P53活化--抑制增殖 促进修复 诱导凋亡 ——防止肿瘤发生
二、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)
肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导 致细胞转化 Rb基因 定位于13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤 把正常的Rb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤 特性。 Rb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺 癌、乳腺癌等
3）巨噬细胞
①活化的巨噬细胞与瘤细胞结合，通过释放溶酶体酶，直接杀 伤肿瘤细胞。 ②处理和呈递肿瘤抗原，激活 T 细胞产生特异性的抗肿瘤免疫 应答杀伤肿瘤细胞。 ③通过特异性的抗体介导ADCC效应，杀伤瘤细胞 ④活化的巨噬细胞释放TNF能直接、间接地杀伤瘤细胞。
二．体液免疫效应
→激活补体→溶解瘤细胞 →激活NK、MΦ、中性粒细胞→ 通过FcR，而发挥ADCC效应， 杀伤瘤细胞 Ab+瘤细胞 →通过吞噬细胞，发挥调理作用， 增加对瘤细胞的吞噬 →通过改变瘤细胞的结构，而抑 制粘附，不利于瘤细胞的生长 和扩散。
在Wnt 通路中任何一步发生障碍都可致癌。 1、组成Wnt 信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变 异导致该途径关闭或局部途径异常活跃； 2、过多的Wnt 信号使整个途径都异常活化，细胞进行不必 要的增殖； 3、没有Wnt信号时，细胞内其他的活动也会通过Wnt途径来 刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应。
1. 细胞免疫效应 1）T细胞 ① CD4+T细胞:
活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ和TNF细胞因子增强CTL 的功能，并可激活巨噬细胞或其它APC，从而参与抗肿瘤作用。 例如：IL-2为细胞毒性T淋巴细胞（CTL)活化所必需 IL-2和IFN-γ激活和增强CTL、NK细胞和单核细胞的杀瘤效应 IFN-γ促进肿瘤细胞表达主要组织相容性复合物1类分子（MHC-1) IL-2,4,5,6可促进B细胞活化、增殖和分化 CD4+CTL直接杀伤肿瘤细胞
遗传性肿瘤
1.视网膜母细胞瘤 （眼癌RB）
2.家族性结肠息肉（ FPC ）---遗传性癌前病变
I II III IV
1 1 2 2
1
2
3 3
4 4
5 5
1
2
3
3.I型神经纤维瘤（NF1）
4. Wilms瘤(肾母细胞瘤）
二、肿瘤免疫
（一）肿瘤抗原
• 肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过 度表达的抗原物质的总称。
P53突变或丢失--错误传代、积累 ——导致细胞转化
三、凋亡调节基因与DNA修复基因

凋亡调控基因 例 * bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（ bcl-2蛋白抑制凋亡） * bax---促进细胞凋亡
DNA修复调节基因 * 着色性干皮病患者有遗传性DNA修复基因异常，易患皮 肤癌
肿瘤胚胎抗原：在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不 出现在成熟组织，但可出现在癌变组织中。胚胎期合成的正 常成份，出生后可逐渐消失，细胞癌变后可再度出现，它可 以存在于癌细胞的表面，也可从细胞表面脱落进入血液中， 成为分泌性抗原。 肿瘤分化抗原：肿瘤细胞具有与分化程度相关的某些抗原
（二）抗肿瘤的免疫效应机制
三、信号转导通路与肿瘤
• 细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、 分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号 转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直 接相关。
• 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及 效应的全过程称为信号转导。信号转导是通过多种 分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的 信息传递到细胞内各种效应分子的过程。
• 肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿 瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。
基因突变、重排
细胞癌变过程中不表达基因的激活
抗原合成过程的某些环节发生异常
1、
胚胎时期抗原的异常、异位表达
基因产物的过度表达
外源性基因的表达（病毒基因）
2、肿瘤抗原的分类
1 ）肿瘤特异性抗原（ Tumor specific antigen TSA）：只 存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它 瘤细胞表面的新抗原。 结肠癌 结肠粘膜 乳腺癌 结肠癌的TSA +++ -
GDP
转录激活
Myc蛋白
MAP激酶通路
细胞周期进行
原癌基因激活方式

基因扩增（gene amplification) ---基因的拷贝数增加 染色体重排(chromosomal rearrangements) 包括易位（translocation）和倒转（inversion） * 易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表 达 例：Burkitt淋巴瘤 c-myc的激活 * 易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白 例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成Bcr-Abl 融合基因编码Bcr/Abl融合蛋白 启动子插入 使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进 细胞生长的蛋白