化学药品注射剂质量及稳定性研究与风险控制(霍秀敏)

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制订质量标准（项目、方法、限度）
项目的确定 质量标准的主要内容： 药品名称，含量限度，性状，鉴别，检 查，含量（效价）测定，类别，规格，贮藏， 有效期
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检查项一般包括： pH 值 / 酸碱度、渗透压、澄清 度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、 干燥失重 / 水分、细菌内毒素 / 热原、无菌、不溶性 微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异等 注意根据剂型、具体品种特点确定检查项 例如，抗生素类一般还包括异常毒性、升压物质、 降压物质等；大、小容量注射液不包括干燥失重 /水 分
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杂质检查：用于限度试验应选取灵敏度高和专属性强 的分析方法；用于定量试验则应选用准确性好、灵敏 度高和专属性强的分析方法 定量测定：当鉴别和纯度检查保证了专属性和纯度的 情况下，关注准确性、稳定性和可重复性 仿制药：新建方法较国家药品标准中收载的方法在检 测专属性、灵敏度、准确性、稳定性、耐用性等方面 要有明显提高
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质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析
--质量研究、稳定性研究的关注点
杂质控制 无菌控制 辅料控制
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质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析
--质量研究、稳定性研究的风险分析
杂质分析 通过原料药的合成工艺、制剂的处方工艺分析可能存在的杂质 通过稳定性研究分析可能产生的降解产物 通过方法研究与验证分析其对杂质控制的可靠性 通过安全性研究结果和方法误差分析杂质限度的合理性 辅料用量分析 通过制剂的处方工艺、稳定性及安全性研究结果分析辅料用量 的合理性 通过方法研究与验证分析其对辅料控制的可靠性 无菌分析 通过无菌检查方法研究与验证分析其对无菌控制的可靠性 通过稳定性试验、容器密封性试验分析产品的无菌情况
杂质安全性信息来源于
对杂质进行的安全性研究（直接）
和已上市产品的杂质对比（间接）
可靠文献报道的杂质毒性（文献）
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确定杂质限度的其他考虑因素：
杂质限度与制备工艺的关系
制备工艺决定药品中真实的工艺杂质水平
杂质限度与稳定性的关系
药品的稳定性决定降解产物的水平
杂质限度与分析方法的关系
分析方法决定可检测出的杂质水平 39
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杂质限度的确定
---创新性药物：基于杂质安全性评价的结果
---国外上市但国内未上市药物： 基于国外上市产品的质控信息，或者基于杂质安 全性研究结果 ---国内上市药物及其改剂型、改盐产品：
基于上市产品的质控信息，或者基于杂质安全性 研究结果
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确定杂质限度的首先考虑因素：杂质的安全性 安全性决定药品中所能接受的杂质水平
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在日剂量为0.5g的前提下：
杂质A：0.2%的限度高于毒理和临床研究用样品的检测 结果，也高于生产样品的实测结果；按照相关指导原 则，收紧到 0.1% 是可以接受的限度，生产样品也不难 达到
杂质 B ： 0.2% 的限度有毒理 / 临床样品数据支持，但和 生产样品的实测结果相比过紧；放宽到 0.3% 仍可以保 证安全性，同时也可以避免质量符合要求的产品被判 定为“不合格”
60
mAU
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方法学研究的误区？
9 10 11
35 0 5
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3
100
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杂质限度的确定依据？
根据样品实测结果、稳定性研究结果
根据原料药拟定标准并适当放宽 根据国家药品标准规定的杂质限度 根据英国药典、美国药典同品种的杂质限度 根据上市同品种的检测结果
杂质限度与药物代谢的关系 如某杂质同时也是该药物在动物或人体中 的主要代谢产物，则可不考虑其安全性
杂质限度与临床用药的关系
对于用于某些适应症的药物，可以根据用 药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权 衡等，对杂质的限度做适当的调整
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案例分析1：某创新性注射液的原料药
Impurity A B C D Proposed limit 0.2% 0.2% 0.2% 0.1% Tox/Clin batches ＜LOQ 0.06-0.5 0.05-0.3 ＜LOQ Commercial batches ＜LOQ ND-0.2 ND-0.1 ＜LOQ
根据动物试验样品的检测结果
根据临床试验样品的检测结果
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杂质检查的方法学研究 ---分析杂质谱：可能的杂质是什么？
---建立检查方法：基础是什么？目标在哪里？
---确认杂质：杂质的安全性等信息？
---进行充分的方法验证：峰纯度考察的价值？杂质 的检测限？ ---考虑分析方法的局限性：多种方法的相互比较、 相互印证、相互补充
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方法验证的内容应根据检测项目的要求，结 合所采用分析方法确定 同一分析方法用于不同的检测项目其验证要 求不同 有关物质检查和含量测定通常要采用两种或 两种以上的方法进行对比研究，比较方法的 优劣，择优选择
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规定相关项目的限度
常规检查项：
参考《中国药典》等
与具体品种相关的检测项目：
参考相关指导原则，限度的确定要有试验 或文献依据
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关注问题：杂质限度
创新性药物：基于杂质安全性评价的结果
国外上市但国内未上市药物： 基于国外上市产品的杂质检测结果、质量标准的控 制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的 要求
如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得 国外上市产品的质量控制信息，参照创新性药物的要 求，进行相应的安全性研究
稳定性研究的目的
--筛选和确认处方工艺及直接接触药品的包装材料和容器
--确定药品的有效期
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质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析
--质量研究、稳定性研究的原则
《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》 《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 《化学药物稳定性研究技术指导原则》 《化学药品仿制研究技术指导原则》 国食药监[2008]7号文附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行）
中国尚未上市
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杂质问题
--杂质研究的原则性要求
建立合适的分析方法
进行充分的方法验证 确定合理的限度要求
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杂质研究的突出问题 --检测方法的建立缺乏针对性，验证不规 范，不能有效检出产品中的杂质 --杂质限度的确定缺乏科学依据，杂质质 控难以保证产品安全性
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100
80
方法对结果的影响 0.5％ vs. 2.0％
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方法适用性：辅料、杂质等干扰 方法的修订：试验或文献依据
新建立的方法：明确方法选择的依据，并进行 详细的方法学研究，验证方法的可行性
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与具体品种相关的检测方法
例如：鉴别、有关物质检查、含量测定等 方法的建立与验证可参考相关的指导原则：
《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 《中国药典》附录中有关的指导原则
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（1）质量研究
通过全面、系统、科学的质量研究工作，揭示能
够保证药品安全性和有效性的内在品质要求，并在此 基础上制订可以控制药品内在品质的质量标准
确定质量研究的项目、建立并验证分析方法、规 定相关项目的限度，制订质量标准
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确定质量研究的项目 建立并验证分析方法
规定相关项目的限度
制订质量标准
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6
二、质量及稳定性研究的现状
认识不到位，缺乏风险意识 关注点错位，重视质量标准，忽视风险分析、评估及控制 研究不系统，内容不全面，未针对注射剂型的特点 质量研究、稳定性研究与处方工艺研究、安全性研究脱节
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明确几点共识：
--质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质
--树立风险分析、评估和风险控制的意识 --关注关键质量指标对产品安全性有效性的影响 （杂质、无菌、辅料用量等） --关注处方工艺研究、安全性研究与质量研究、稳定性研究的关系 （原料药的合成工艺、制剂的处方工艺、辅料的性能和安全性等） --针对注射剂型的特点进行系统、全面的研究
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国内上市药物及其改剂型、改盐品种：
必须与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量 对比研究确定限度的合理性；杂质的种类和含量应不 多（高）于已上市产品 如果杂质种类增多、含量增加，则应通过加强原辅 料质量控制、优化处方工艺等降至上市产品规定的质 控限度内；仍达不到要求，则进行必要的安全性研究
如果上市产品杂质限度的确定依据也不充分，则不 宜通过对比研究确定研制产品的限度
例如：抗氧剂的有效性等
视具体情况进行定量检查研究，并根据研究结果 确定是否订入质量标准
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例如： Iron Dextran Injection（右旋糖苷铁注射液）
美国药典：抑菌剂苯酚不得过0.5％
中国药典：未做规定 Fenoldopam Mesylate Injection（甲磺酸非诺多泮注射 液） 美国药典：抗氧剂焦亚硫酸钠不低于0.25mg/ml
常毒性、升压物质、降压物质
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关注问题：
抗氧剂、稳定剂和增溶剂等可能 影响产品安全性的辅料，应视具体情 况进行定量检查
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建立并验证分析方法
常规项目：现行版药典收载的方法 例如：pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或 溶液的澄清度与颜色）、干燥失重 / 水分、渗 透压、细菌内毒素 / 热原、无菌、异常毒性、 升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属等
质量研究项目的确定
通用性项目：中国药典、指导原则等
例如：pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶 液的澄清度与颜色）、渗透压、有关物质、细 菌内毒素 / 热原、无菌、不溶性微粒、可见异 物、含量等
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针对性项目：与剂型、具体品种等相关 例如：大容量注射液的重金属、粉针剂的 干燥失重 /水分；抗生素等发酵来源药品的异
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关注问题：
根据研究结果确定是否对抗氧剂、稳定剂和 增溶剂等辅料设定必要的检测项目 特别关注质量标准中和产品安全性、有效性 相关的项目是否全面；仿制药应注意根据药 品特点完善质量标准
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检测方法的选择
---经过方法学验证 ---符合“准确，灵敏，简便，快速”的原则 ---有一定的适用性和重现性
Unknown each Total unknown Total impurities
0.1% 0.5% 1.0%
ND-0.2 0.3-0.8 0.3-2.0
＜LOQ-0.1 0.1-0.4 0.3-0.8
The validated limits of detection (LOD) and quantitation (LOQ) are 0.02% and 0.05% respectively. (“ND”=not detectable)
化学药品注射剂质量及稳定性 研究与风险控制
主讲人：霍秀敏 讲习组成员：蒋煜、王鹏 药品审评中心 2008.10.
主要内容
一、前言 二、质量及稳定性研究的现状 三、质量及稳定性研究与风险控制
四、小结
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一、前言
质量研究、稳定性研究的目的
质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析
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质量研究的目的
--揭示药品的品质，制订合理的质量标准 --指导处方工艺的筛选 --建立进行稳定性试验的分析方法
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（二）具体的研究内容与结果评价
一般性的技术要求---相关的技术指导原则 针对性的技术要求---化学药品注射剂基本技术要求（试行） ---在一般性技术要求的基础上制定 ---针对注射剂研究和评价中存在的突出问题
---分析影响注射剂临床使用安全性的主要因素
---考虑品种的上市基础和临床应用基础 强化了杂质等与安全性相关的质量指标的技术要求
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Baidu Nhomakorabea
重点关注的问题
辅料问题
抗氧剂、稳定剂和增溶剂等的定量检查 杂质问题 有机杂质（即有关物质）检查的方法建立、验 证和限度确定
无菌检查方法问题
无菌检查方法的验证，消除供试品抑菌性的影 响
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辅料问题
--辅料自身的毒性、刺激性 例如：苯酚、吐温-80 等 -- 辅料用量的变化可能影响药品质量，进而影响药 品的安全性和有效性
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三、质量及稳定性研究与风险控制
（一）总体思路 （二）具体的研究内容与结果评价 （三）风险分析、评估与风险控制
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（一）总体思路
----控制安全性风险：强化杂质、辅料、无菌等与安 全性相关的质量的研究
----整体性和系统性：强化质量研究、稳定性研究与 处方工艺研究、非临床安全性研究、临床研究的关系 ----风险分析、评估与控制：强化风险分析和评估， 通过科学严谨的研究过程控制风险，确保注射剂产品 安全、有效、质量可控