中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略

·专家讲坛·

中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略

重庆医科大学附属第一医院内分泌科（400016）宋颖李启富（通讯作者）

为何我国糖尿病的患病率如此之高？不同种族人群的胰岛素敏感性是否存在明显差别？中国糖尿病患者的胰岛β细胞功能是否比西方人差？为了更全面地了解中西方人糖尿病特点，以及治疗方案选择的异同。我们对相关文献进行复习和汇总，旨在寻找适合中国糖尿病患者的防治策略。1不同种族糖代谢异常的特点2型糖尿病的发生发展受环境及遗传因素的影响。其中生活方式的改变、肥胖等在糖尿病的发生发展中起到了重要作用，值得关注的是亚洲人的平均体重指数（BMI）比西方人小，但糖尿病的患病率并不低。可见，仅仅用西方化生活方式导致的肥胖还不足以解释这一现象，其中一个重要的原因就是亚洲人在较低BMI的水平时即可发生IR。多项研究均已表明经BMI、年龄匹配后亚洲人IR较白种人明显［3］。Chiu等采用正胰岛素高糖钳夹技术，通过对4个种族（高加索人、亚裔、非裔和墨西哥裔美国人）的77例糖耐量正常（NGT）人的胰岛素敏感性和b细胞功能差异的研究［4］。发现分别匹配性别、年龄、BMI、腰臀比（WHR）、收缩压后，不同种族人群的胰岛素敏感性存在明显差异，亚裔、非裔和墨西哥裔美国人的胰岛素敏感性明显低于高加索人，且种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。进一步研究发现，4个种族人群的I相胰岛素分泌均正常，而II相胰岛素分泌在亚裔人中明显表现为代偿性增加，说明种族差异主要影响正常人的胰岛素敏感性，而对β细胞功能影响不大。Liew等［5］采用高胰岛素正糖钳夹技术对30例NGT的高加索人、中国人、印度人研究也发现，在匹配BMI、年龄、体力活动后，亚洲人IR比白种人明显。且逐步回归分析显示种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。李光伟等［6］也表明胰岛素抵抗是糖耐量正常人群糖耐量恶化的最重要危险因素。以上研究表明，亚洲人群在NGT阶段就表现出明显的IR及β细胞功能代偿性增加，IR是2型糖尿病的始动因素。

因此，在发生明显高血糖之前，IR是主要矛盾。大多数在NGT阶段，机体为了维持正常的血糖水平，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加。通常认为糖耐量异常（IGT）阶段IR已达平台，至糖尿病阶段并无明显进一步加重。当β细胞长期代偿，一旦“劳累过度”，无法维持血糖在正常水平时，即表现为胰岛β细胞功能降低及血糖水平的升高。

2007年11月中国胰岛素分泌研究组进行了华夏胰岛素分泌特性调查［7］：关于中国2型糖尿病β细胞功能及IR 状况，以及缓释达美康强化干预治疗对β细胞功能和IR的影响。结果显示：2型糖尿病随着血糖水平的升高，胰岛素敏感性逐级下降，而与胰岛素敏感性变化相比，胰岛素分泌功能下降更为严重，FPG＜6.9mmol/L组早期胰岛素分泌为正常人的1/4，FPG≥9.7mmol/L组仅为正常人的1/20。

该研究提示对于中国糖尿病前期和早期2型糖尿病患者，IR和胰岛素分泌不足同时存在，因此，宜采取以生活方式干预、改善IR和减轻胰岛β细胞负担为中心的防治策略。2糖尿病治疗方案选择的策略不管是中国人，还是西方白种人，对于所有2型糖尿病患者，坚持健康的生活方式不容忽视。合理膳食，坚持有效的运动，并达到减轻体重的效果，不但可使IR明显减轻，并且与之相关的代谢异常也随之得到极大改善。

二甲双胍是EASD/ADA（欧洲糖尿病研究协会/美国糖尿病协会）共识推荐的2型糖尿病唯一起始降糖药物，并贯穿全程。对于西方所有2型糖尿病患者，如果没有双胍类药物治疗的禁忌症，均可尽早应用，目前这一观念在2010年中国T

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DM防治指南中亦达到了共识，二甲双胍的使用策略已实现国际化。此外，二甲双胍的剂量－效应研究表

明，日剂量到达2.0g时较1.5g空腹血糖及HbA

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c可进一步下降且副作用增加不明显。

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）认为，新诊断未治疗的2型糖尿病，β－细胞功能已下降50%。国内外临床观察结果显示，新诊断的2型糖尿病患者早期胰岛素治疗，可以解除高血糖患者的胰岛细胞毒性，增加胰岛素敏感性，减轻IR，有效地降低血糖。我国翁建平等的研究，随机纳入了382位新诊断的2型糖尿病患者，经过短期强化胰岛素治疗后，观察其β细胞功能及糖尿病缓解率。治疗结束时，β细胞功能即得到改善，IR得到缓解；并且，治疗结束后一年，治疗阶段血糖达标的患者中有42%糖尿病得到缓解。其中效果最好的为皮下胰岛素泵治疗（51.1%），其次为多次皮下胰岛素注射（44.9%），均明显优于口服药物（26.7%）［8］。INSIGHT研究纳入病程6个月内、口服药少于2个的，且血糖不达标的2型糖尿病患者405例，随机分为两组，即甘精胰岛素组（加用甘精胰岛素，qn）和常规治疗组（加用口服药或剂量增加），治疗目标为空腹血糖小于

5.5mmol/L。结果显示：6月后甘精胰岛素组达标率（≤

6.5%）高于对照组1.68倍（P=0.049）；HbA

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c、FPG、TG 低于对照组；满意度和生活质量评分优于对照组；两组低血糖发生无差异［9］。每晚一次基础胰岛素（尤其是长效胰岛素）可使夜间β细胞得到充分休息。此方案不但能有效控制血糖，而且体重增长少，低血糖发生率低，依从性好。若与二甲双胍合用，可达到“优势互补，取长补短”的效果，同时兼顾改善IR和减轻胰岛β细胞负担，是一种值得推荐的方案。

由于大多数西方2型糖尿病人群为肥胖患者，且与中

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实用糖尿病杂志第7卷第6期

JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol．7No．6

国的2型糖尿病患者相比，腹型肥胖较明显［10］，而肥胖所致的IR被认为是导致该人群发生2型糖尿病的最重要因素［11］。因此，西方2型糖尿病患者二甲双胍治疗无效时，可联合胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）。但是，目前噻唑烷二酮类由于可能增加心血管事件或膀胱癌风险，已在欧美被严格限制使用或停用。

另外，2型糖尿病患者二甲双胍治疗无效时，也可以选择口服胰岛素促分泌降糖药治疗，不过，这显然会不同程度地增加胰岛β细胞负担。有专家认为胰岛素促分泌可能会带来短期血糖控制的好处，但其长期价值值得商榷。

近几年来，随着对2型糖尿病研究的不断深入，胰高血糖素样肽－1（GLP－1）类似物及二肽基肽酶－4（DPP－4）抑制剂也为国内外的2型糖尿病患者提供了更多的选择。动物和人体试验表明［12，13］，GLP－1类似物具有葡萄糖依赖性降低血糖，改善第一时相和第二时相胰岛素分泌，保护β细胞功能，并能抑制患者食欲，减轻体重等优势。而DPP －4抑制剂通过抑制DPP－4的活性，间接增强GLP－1的生理活性，不但可改善血糖稳态，提高胰岛素敏感性，而且可能增加β细胞数量，改善α和β细胞的比例，促进β细胞再生和减少凋亡。但此类药物使用时间短，其长期安全性和保护β细胞功能的效果尚需观察。

32型糖尿病预防策略中国的大庆糖尿病预防研究［14］、美国糖尿病预防研究（DPP）［15］、芬兰糖尿病预防研究（DPS）［16］及STOP－NIDDM［17］研究等均表明IGT阶段是预防糖尿病发生的重要干预时点，IGT自然病程研究显示这个人群每年以10% 15%的自然转归率发展为2型糖尿病，是NGT人群发生2型糖尿病的100倍左右。如果不进行任何药物或生活方式干预，83%的IGT患者将进展为糖尿病，因此2型糖尿病的防治势必超前并落实在IGT阶段。研究已表明，饮食和运动干预可推迟或预防IGT进展为糖尿病，从而为我们选择生活方式干预提供了充分的循证医学证据。另外，不少研究表明［18－20］，二甲双胍、阿卡波糖可显著降低IGT患者的餐后血糖及胰岛素水平，从而降低IGT向2型糖尿病的转化率，是预防中国IGT向2型糖尿病转化的安全用药。二甲双胍还具有“价廉物美”的优势。

综上，不同种族人群的胰岛素敏感性存在明显差别。在NGT人群中，与体重、年龄匹配的西方人相比，中国人IR 更明显，胰岛素分泌处于代偿性增加状态，2型糖尿病是β细胞“过劳”所致。因此，对于中国2型糖尿病患者，推荐首选二甲双胍，并尽早联合基础胰岛素；二甲双胍、阿卡波糖可作为IGT向2型糖尿病转化的预防用药。

参考文献

1.Wild S，Roglic G，Green A，et al．Global prevalence of diabe-tes：estimates for the year2000and projections for2030．Diabetes Care 2004；7（5）：1047－1053．

2.Yang W，Lu J，Weng J，et al．Prevalence of diabetes among men and women in China．N Engl J Med2010；362（12）：1090－1101．

3.Fabbrini E，Magkos F，Mohammed BS，et al．Intrahepatic fat，not visceral fat，is linked with metabolic complications of obesity．Proc Natl Acad Sci U S A2009；106（36）：15430－15435．

4.Chiu KC，Cohan P，Lee NP，et al．Insulin sensitivity differs a-mong ethnic groups with a compensatory response inβcell function．Dia-betes Care2000；23（9）：1353－1358．

5.Liew CF，Seah ES，Yeo KP，et al．Lean，nondiabetic Asian In-dians have decreased insulin sensitivity and insulin clearance，and raised leptin compared to Caucasians and Chinese subjects．Int J Obes Relat Metab Disord2003；27（7）：784－789．

6.李光伟，陈燕燕，张景玲，等．胰岛素抵抗是糖耐量正常人群糖耐量恶化的最重要危险因素．中华内分泌代谢杂志2000；12：74－77．

7.安雅莉，高妍，朱倩，等．中国新诊断2型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素抵抗特点调查．中华内分泌代谢杂志2008；24（3）：256－260．

8 20（略）

（2011—09—16收稿）

糖尿病强化疗法与传统疗法广州南方医院内分泌代谢科（510000）薛耀明

截至2000年，世界范围内约有150000000的成年糖尿病患者，这个数字将会在2030年增长到366000000［1］。而在中国，糖尿病及糖尿病前期的患病率已分别达到9.7%及15.5%［2］。流行病学研究显示，糖尿病是心血管疾病（CVD，cardiovascular disease）及微血管并发症的独立危险因素。强化降糖是一种减少糖尿病患者微血管并发症的有效治疗方法，但其对于大血管并发症的影响，尚存在争议。

糖尿病强化疗法（intensive therapy）强调强化降糖，广义上指应用胰岛素或其它降糖药物，结合全天多次血糖监测，在短时间内将血糖严格控制在正常范围，从而消除葡萄糖高糖毒性，改善胰岛细胞功能，预防及延缓各种糖尿病相关并发症的出现。1目前糖尿病治疗主要方法糖尿病是一种由基因及环境因素相互作用，以进展性胰岛β细胞功能障碍，伴或不伴胰岛素抵抗为主要表现的内分泌代谢疾病。同时常伴有超重、脂代谢异常、胰高糖素样肽－1（glucagon like peptide－1，GLP－1）分泌减少、高血浆胰高糖素及其它调节激素的不当分泌。近年来，对于糖尿病患者胰岛α细胞功能的研究，越来越受到研究人员的重视。胰岛α细胞功能障碍引起的胰高糖素不当分泌及其对血糖变化敏感性下降，在糖尿病的发生及发展过程中起到重要作用［3－4］。

目前的降糖疗法包括传统的胰岛素及其类似物，磺脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮（STZ）类药物及α－糖苷酶抑制剂等。其中胰岛素及磺脲类药物的降糖效果好，但

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