生物化学第六章 脂类代谢

第六章脂类代谢一、脂类的分类和生理功用：脂类是脂肪和类脂的总称，是一大类不溶于水而易溶于有机溶剂的化合物。

其中，脂肪主要是指甘油三酯，类脂则包括磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂）、糖脂（脑苷脂和神经节苷脂）、胆固醇及胆固醇酯。

脂类物质具有下列生理功用：①供能贮能：主要是甘油三酯具有此功用，体内20%～30%的能量由甘油三酯提供。

②构成生物膜：主要是磷脂和胆固醇具有此功用。

③协助脂溶性维生素的吸收，提供必需脂肪酸。

必需脂肪酸是指机体需要，但自身不能合成，必须要靠食物提供的一些多烯脂肪酸。

④保护和保温作用：大网膜和皮下脂肪具有此功用。

二、甘油三酯的分解代谢：1．脂肪动员：贮存于脂肪细胞中的甘油三酯在激素敏感脂肪酶的催化下水解并释放出脂肪酸，供给全身各组织细胞摄取利用的过程称为脂肪动员。

激素敏感脂肪酶（HSL）是脂肪动员的关键酶。

HSL的激活剂是肾上腺素、去甲肾上腺素和胰高血糖素；抑制剂是胰岛素、前列腺素E2和烟酸。

脂肪动员的过程为：激素+膜受体→腺苷酸环化酶↑→cAMP↑→蛋白激酶↑→激素敏感脂肪酶（HSL，甘油三酯酶）↑→甘油三酯分解↑。

脂肪动员的结果是生成三分子的自由脂肪酸（FFA）和一分子的甘油。

脂肪酸进入血液循环后须与清蛋白结合成为复合体再转运，甘油则转运至肝脏再磷酸化为3-磷酸甘油后进行代谢。

2．脂肪酸的β氧化：体内大多数的组织细胞均可以此途径氧化利用脂肪酸。

其代谢反应过程可分为三个阶段：(1) 活化：在线粒体外膜或内质网进行此反应过程。

由脂肪酸硫激酶（脂酰CoA合成酶）催化生成脂酰CoA。

每活化一分子脂肪酸，需消耗两分子ATP。

(2) 进入：借助于两种肉碱脂肪酰转移酶（酶Ⅰ和酶Ⅱ）催化的移换反应，脂酰CoA由肉碱（肉毒碱）携带进入线粒体。

肉碱脂肪酰转移酶Ⅰ是脂肪酸β-氧化的关键酶。

⑶β-氧化：由四个连续的酶促反应组成：①脱氢：脂肪酰CoA在脂肪酰CoA脱氢酶的催化下，生成FADH2和α,β-烯脂肪酰CoA。

②水化：在水化酶的催化下，生成L-β-羟脂肪酰CoA。

③再脱氢：在L-β-羟脂肪酰CoA脱氢酶的催化下，生成β-酮脂肪酰CoA和NADH+H+。

④硫解：在硫解酶的催化下，分解生成1分子乙酰CoA和1分子减少了两个碳原子的脂肪酰CoA。

后者可继续氧化分解，直至全部分解为乙酰CoA。

3．三羧酸循环：生成的乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化分解。

三、脂肪酸氧化分解时的能量释放：以16C的软脂酸为例来计算，则生成ATP的数目为：一分子软脂酸可经七次β-氧化全部分解为八分子乙酰CoA，故β-氧化可得5×7=35分子ATP，八分子乙酰CoA可得12×8=96分子ATP，故一共可得131分子ATP，减去活化时消耗的两分子ATP，故软脂酸可净生成129分子ATP。

对于偶数碳原子的长链脂肪酸，可按下式计算：ATP净生成数目=（碳原子数÷2 -1）×5 + （碳原子数÷2）×12 -2 。

四、酮体的生成及利用：脂肪酸在肝脏中氧化分解所生成的乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮三种中间代谢产物，统称为酮体。

1．酮体的生成：酮体主要在肝脏的线粒体中生成，其合成原料为乙酰CoA，关键酶是HMG-CoA合成酶。

其过程为：乙酰CoA→乙酰乙酰CoA →HMG-CoA→乙酰乙酸。

生成的乙酰乙酸再通过加氢反应转变为β-羟丁酸或经自发脱羧生成丙酮。

2．酮体的利用：利用酮体的酶有两种，即琥珀酰CoA转硫酶（主要存在于心、肾、脑和骨骼肌细胞的线粒体中，不消耗ATP）和乙酰乙酸硫激酶（主要存在于心、肾、脑细胞线粒体中，需消耗2分子ATP）。

其氧化利用酮体的过程为：β-羟丁酸→乙酰乙酸→乙酰乙酰CoA→乙酰CoA→三羧酸循环。

3．酮体生成及利用的生理意义：(1) 在正常情况下，酮体是肝脏输出能源的一种形式：由于酮体的分子较小，故被肝外组织氧化利用，成为肝脏向肝外组织输出能源的一种形式。

(2) 在饥饿或疾病情况下，为心、脑等重要器官提供必要的能源：在长期饥饿或某些疾病情况下，由于葡萄糖供应不足，心、脑等器官也可转变来利用酮体氧化分解供能。

五、甘油三酯的合成代谢：肝脏、小肠和脂肪组织是主要的合成脂肪的组织器官，其合成的亚细胞部位主要在胞液。

脂肪合成时，首先需要合成长链脂肪酸和3-磷酸甘油，然后再将二者缩合起来形成甘油三酯（脂肪）。

1．脂肪酸的合成：脂肪酸合成的原料是葡萄糖氧化分解后产生的乙酰CoA，其合成过程由胞液中的脂肪酸合成酶系催化，不是β-氧化过程的逆反应。

脂肪酸合成的直接产物是软脂酸，然后再将其加工成其他种类的脂肪酸。

⑴乙酰CoA转运出线粒体：线粒体内产生的乙酰CoA，与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，穿过线粒体内膜进入胞液，裂解后重新生成乙酰CoA，产生的草酰乙酸转变为丙酮酸后重新进入线粒体，这一过程称为柠檬酸-丙酮酸穿梭作用。

⑵丙二酸单酰CoA的合成：在乙酰CoA羧化酶（需生物素）的催化下，将乙酰CoA羧化为丙二酸单酰CoA。

乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的关键酶，属于变构酶，其活性受柠檬酸和异柠檬酸的变构激活，受长链脂酰CoA的变构抑制。

⑶脂肪酸合成循环：脂肪酸合成时碳链的缩合延长过程是一类似于β-氧化逆反应的循环反应过程，即缩合→加氢→脱水→再加氢。

所需氢原子来源于NADPH，故对磷酸戊糖旁路有依赖。

每经过一次循环反应，延长两个碳原子。

但该循环反应过程由胞液中的脂肪酸合成酶系所催化。

脂肪酸合成酶系在低等生物中是一种由一分子脂酰基载体蛋白（ACP）和七种酶单体所构成的多酶复合体；但在高等动物中，则是由一条多肽链构成的多功能酶，通常以二聚体形式存在，每个亚基都含有一ACP结构域。

⑷软脂酸的碳链延长和不饱和脂肪酸的生成：此过程在线粒体/微粒体内进行。

使用丙二酸单酰CoA与软脂酰CoA缩合，使碳链延长，最长可达二十四碳。

不饱和键由脂类加氧酶系催化形成。

2．3-磷酸甘油的生成：合成甘油三酯所需的3-磷酸甘油主要由下列两条途径生成：①由糖代谢生成（脂肪细胞、肝脏）：磷酸二羟丙酮加氢生成3-磷酸甘油。

②由脂肪动员生成（肝）：脂肪动员生成的甘油转运至肝脏经磷酸化后生成3-磷酸甘油。

3．甘油三酯的合成：2×脂酰CoA + 3-磷酸甘油→磷脂酸→甘油三酯。

六、甘油磷脂的代谢：甘油磷脂由一分子的甘油，两分子的脂肪酸，一分子的磷酸和X基团构成。

其X基团因不同的磷脂而不同，卵磷脂（磷脂酰胆碱）为胆碱，脑磷脂（磷脂酰乙醇胺）为胆胺，磷脂酰丝氨酸为丝氨酸，磷脂酰肌醇为肌醇。

1．甘油磷脂的合成代谢：甘油磷脂的合成途径有两条。

⑴甘油二酯合成途径：磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过此代谢途径合成。

合成过程中需消耗CTP，所需胆碱及乙醇胺以CDP-胆碱和CDP-乙醇胺的形式提供。

⑵CDP-甘油二酯合成途径：磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和心磷脂通过此途径合成。

合成过程中需消耗CTP，所需甘油二酯以CDP-甘油二酯的活性形式提供。

2．甘油磷脂的分解代谢：甘油磷脂的分解靠存在于体内的各种磷脂酶将其分解为脂肪酸、甘油、磷酸等，然后再进一步降解。

磷脂酶A1存在于蛇毒中，其降解产物为溶血磷脂2，后者有很强的溶血作用。

溶血磷脂2可被磷脂酶B2降解而失去其溶血作用。

七、鞘磷脂的代谢：鞘脂类化合物中不含甘油，其脂质部分为鞘氨醇或N-脂酰鞘氨醇（神经酰胺）。

鞘氨醇可在全身各组织细胞的内质网合成，合成所需的原料主要是软脂酰CoA和丝氨酸，并需磷酸吡哆醛、NADPH及FAD等辅助因子参与。

体内含量最多的鞘磷脂是神经鞘磷脂，是构成生物膜的重要磷脂；合成时，在相应转移酶的催化下，将CDP-胆碱或CDP-乙醇胺携带的磷酸胆碱或磷酸乙醇胺转移至N-脂酰鞘氨醇上，生成神经鞘磷脂。

八、胆固醇的代谢：胆固醇的基本结构为环戊烷多氢菲。

胆固醇的酯化在C3位羟基上进行，由两种不同的酶催化。

存在于血浆中的是卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCA T），而主要存在于组织细胞中的是脂肪酰CoA胆固醇酰基转移酶（ACAT）。

1．胆固醇的合成：胆固醇合成部位主要是在肝脏和小肠的胞液和微粒体。

其合成所需原料为乙酰CoA。

每合成一分子的胆固醇需18分子乙酰CoA，54分子ATP和10分子NADPH。

⑴乙酰CoA缩合生成甲羟戊酸（MV A）：此过程在胞液和微粒体进行。

2×乙酰CoA→乙酰乙酰CoA→HMG-CoA→MV A。

HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶。

⑵甲羟戊酸缩合生成鲨烯：此过程在胞液和微粒体进行。

MV A→二甲丙烯焦磷酸→焦磷酸法呢酯→鲨烯。

⑶鲨烯环化为胆固醇：此过程在微粒体进行。

鲨烯结合在胞液的固醇载体蛋白（SCP）上，由微粒体酶进行催化，经一系列反应环化为27碳胆固醇。

2．胆固醇合成的调节：各种调节因素通过对胆固醇合成的关键酶——HMG-CoA还原酶活性的影响，来调节胆固醇合成的速度和合成量。

⑴膳食因素：饥饿或禁食可抑制HMG-CoA还原酶的活性，从而使胆固醇的合成减少；反之，摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，HMG-CoA活性增加而导致胆固醇合成增多。

⑵胆固醇及其衍生物：胆固醇可反馈抑制HMG-CoA还原酶的活性。

胆固醇的某些氧化物，如7β-羟胆固醇，25-羟胆固醇等也可抑制该酶的活性。

⑶激素：胰岛素和甲状腺激素可通过诱导该酶的合成而使酶活性增加；而胰高血糖素和糖皮质激素则可抑制该酶的活性。

3．胆固醇的转化：胆固醇主要通过转化作用，转变为其他化合物再进行代谢，或经粪便直接排出体外。

⑴转化为胆汁酸：正常人每天合成的胆汁酸中有2/5通过转化为胆汁酸。

初级胆汁酸是以胆固醇为原料在肝脏中合成的，合成的关键酶是7α-羟化酶。

主要的初级胆汁酸是胆酸和鹅脱氧胆酸。

初级胆汁酸通常在其羧酸侧链上结合有一分子甘氨酸或牛磺酸，从而形成结合型初级胆汁酸，如甘氨胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。

次级胆汁酸是在肠道细菌的作用下生成的。

主要的次级胆汁酸是脱氧胆酸和石胆酸。

⑵转化为类固醇激素：肾上腺皮质球状带可合成醛固酮，又称盐皮质激素，可调节水盐代谢；肾上腺皮质束状带可合成皮质醇和皮质酮，合称为糖皮质激素，可调节糖代谢。

性激素主要有睾酮、孕酮和雌二醇。

⑶转化为维生素D3：胆固醇经7位脱氢而转变为7-脱氢胆固醇，后者在紫外光的照射下，B环发生断裂，生成Vit-D3。

Vit-D3在肝脏羟化为25-（OH）D3，再在肾脏被羟化为1,25-(OH)2 D3。

1,25-(OH)2 D3为活性维生素D3。

九、血浆脂蛋白：1．血浆脂蛋白的分类：①电泳分类法：根据电泳迁移率的不同进行分类，可分为四类：乳糜微粒→β-脂蛋白→前β-脂蛋白→α-脂蛋白。

②超速离心法：按脂蛋白密度高低进行分类，也分为四类：CM → VLDL → LDL → HDL。