D_对羟基苯甘氨酸的生物合成
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［参 考 文 献］
［１］王大军，宋 爽．工业废水专项污染物处理手册［Ｍ ］．化学工业出版社， １９９９．
［２］金 熙，等．工业水处理技术问答及常用数据［Ｍ ］．化学工业出版社，２００１． ［３］冯晓西，乌锡康．精细化工废水处理技术［Ｍ ］．化学工业出版社，２００２． ［４］司徒杰生．化工产品手册—无机化工产品［Ｍ ］．化学工业出版社． ［５］孟祥和，胡同飞．重金属废水处理［Ｍ ］．化学工业出版社，２０００． ［６］郑淳之．水处理剂和工业循环冷却水系统分析法［Ｍ ］．化学工业出版
［关键词］Ｄ －对羟基苯甘氨酸；生物合成法
［中图分类号］ Ｏ ６２２．５
［文献标识码］ Ａ
［文 章 编 号 ］１００３－ ５０９５（２００５）０６－ ００５９－ ０２
!! 左旋对羟基苯甘氨酸 （Ｄ －Ｐ－Ｈ ｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙ， Ｄ －Ｐ－Ｈ ＰＣ ）化学名为Ｄ －α氨基对羟基苯甘氨酸，是合 成 β－ 内 酰 胺 类 半 合 成 抗 生 素 的 侧 链 ，用 于 生 产 如 阿 莫 西 林 、头 孢 羟 氨 苄 、头 孢 哌 酮 等 抗 生 素 药 物 ［１］。 还 应 用 于 感 光 领 域 和 用 作Ｆ ｅ、Ｐ 、Ｓｉ等 的 分 析 试 剂 等 。 !! 目前，其生产方法有化学法［２］和生物法。化学法 分为Ｄ Ｌ－对羟基苯甘氨酸合成及化学拆分两步。合 成Ｄ Ｌ－对羟基苯甘氨酸的方法有对羟基苯甲醛—氰 化钠法、苯酚—乙醛酸—尿素法、对羟基扁桃酸氨解 法、乙醛酸—苯酚—铵盐—钠合成法，化学合成不仅 工艺路线冗长繁杂， 异构体的拆分全靠化学过程来 实现，而且使用的化工原料量多，污染大，成本高；生 物法相对工艺较短， 异构体不用拆分而是用酶来实 现转化，不仅污染小而且成本低。 !! 生物法即通过细菌发酵获得细胞代谢的酶转化 法，亦称酶法，主要有Ｄ Ｌ－对羟基苯海因生物法一步 法转化和两步法转化。 !! 一步酶法工艺过程原料 易 得 ，成 本 较 低 ，转 化 率高，无废物排放；而两步法，由于中间产物进一步 的降解是用亚硝酸钠来实现的，会引起污染，同时成 本也会有所提高。 !! 生物法， 特别是一步生物法为目前国际发展的 趋势，下面进行介绍。 １ 合成路线 !! 通 过 酶 的 制 备 以 及 运 用 酶 对 化 学 底 物 的 转 化 等，实现对传统化学拆分工艺的取代。反应式如下：
Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００４１， Ｃ ｈｉｎａ）
!! Ａ ｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｃｈｅｍ ｉｃａｌ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｍ ｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅｓｉｎ ｍ ｅｔｈｏｄ ｔｏ ｄｅａｌ ｗ ｉｔｈ ｚｉｎｃ ｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｗ ａｓｔｅ ｗ ａｔｅｒ ｏｆｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ Ｃ ａｎｄ ｃｏｎｆｉｒｍ ｓｏｍ ｅ ｏｐｔｉｍ ｕｍ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｄｉｒｅｃｔｄｉｓｃｈａｒｇｅ ａｆｔｅｒ ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅｓｉｎ．
ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｈａｓ ｓｈｏｒｔｅｒ ｒｏｕｔｅ，ｌｏｗ ｅｒ ｐｒｉｃｅ ａｎｄ ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ，ｃｈａｎｇｉｎｇ ｂｙ ｅｎｚｙｍ ｅ．
Ｋ ｅｙ ｗ ｏｒｄｓ： Ｄ wenku.baidu.com Ｐ － ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙ； ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
实验结果表明： 相同摩尔数的沉淀剂中碳酸钠和
上述实验结果表明： 通过离子交换树脂对沉淀
氢氧化钠锌沉淀转化率较相近， 但用氢氧化钠反应 废液进行处理后， 废水中含锌量达到１．５×１０－６—３．１×１０－６，
沉淀后，沉淀较粘，不易过滤，影响后续处理。故碳 符合国家污水锌排放标准。
酸钠沉淀效果比较理想。
４．２ 沉淀剂加入量对锌沉淀转化率的影响
社． ［７］三废处理工程技术手册（废水卷）［Ｍ ］．化学工业出版社，２０００． ［８］周本省．工业水处理技术［Ｍ ］．北京：化学工业出版社． ［９］分析化学手册（化学分析）［Ｍ ］．北京：化学工业出版社．
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｒ ｅｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｚ ｉｎｃ Ｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｗ ａｓｔｅ Ｗ ａｔｅｒ
传统的拆分技术，实现了清洁生产，使我国生产的
３．５ 由于在生产过程中再生树脂需消耗酸、碱以及 一次水，产生废水对环境造成污染。 ３．６ 酸化用活性炭脱色，对车间及周围环境造成一 定的污染，而且工人操作时有一定危险。 ４结论 !! Ｄ －对羟基苯甘氨酸的生物法从根本上改变了
Ｄ －对羟基苯甘氨酸在数量和质量上上了一个新的 台阶，从而改变我国长期依赖进口的局面。
［参 考 文 献］
［１］戴 伟 国．左 旋 对 羟 基 苯 甘 氨 酸 的 工 业 现 状 及 发 展 向［Ｊ］．中 国 制 药 信 息，２００１，１７（１）：３８－３９．
［２］王 京 平 ，智 瑞 彩．左 旋 对 羟 基 苯 甘 氨 酸 的 技 术 进 展［Ｊ］．河 北 化 工 ，
１９９９， （４）：１ －４．
（下转第 ６６ 页）
６６
河
北
化
工
２００５ 年第 ６ 期
表 １ 等摩尔数不同沉淀剂对锌沉淀转化反应的影响
沉淀剂 锌沉淀转化率／％ 过滤时间／ｍ ｉｎ
氢氧化钠
９０
６５
碳酸钠
８６．７
１０
碳酸氢钠
７３．３
１０
母 液 锌 残 留 含 量／％
备注
０．０６
沉淀发粘，土褐色
０．０６
疏 松 、白 色
０．１６
疏 松 、白 色
!! 以釜残液总锌量为２５ ｇ，总反应时间为４ ｈ，加入
不同摩尔数的碳酸钠作沉淀剂， 考察了沉淀剂加入
量对锌沉淀转化率的影响，结果见表２。
表２ 不同沉淀剂加入量对锌沉淀转化率的影响
沉淀剂加入量／ｍ ｏｌ 锌沉淀转化率／％ 母液锌残留含量／％
０．２３
７４
０．１３
０．４６
８６
０．０７
０．５５
８８
０．０６
０．６５
８８
０．０６
实验结果表明：以碳酸钠为沉淀剂，通过增加沉
淀剂的用量，可以提高锌沉淀转化率，沉淀剂最佳用
量应当过量１．０—１．５倍，这样就可采用尽量少的沉淀
剂，达到较高的沉淀转化率。
４．３ 离子交换树脂处理结果（表３）
表３
批次 处理后锌离子浓度（×１０６）
１
２．０
２
１．５
３
３．１
５结论
!! 通过化学法和树脂法处理含锌废水的试验研究 结论如下：（１） 含锌废水用过量碳酸钠进行化学处 理，可以除去９０％ 以上的锌离子，达到较好的效果， 母液中锌的含量约４×１０－４—６×１０－６；（２） 经化学沉淀 的碳酸锌沉淀，可以用醋酸化学处理，达到锌离子回 收利用的目的；（３）利用化学法和树脂法相结合处理 含锌废水，可以达到工业废水排放标准。
!! Ｋ ｅｙ ｗ ｏｒｄｓ： ｅｆｆｌｕｅｎｔｄｉｓｐｏｓａｌ；ｚｉｎｃ；ｃｈｅｍ ｉｃａｌｄｅｐｏｓｉｔｍ ｅｔｈｏｄ；ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｍ ｅｔｈｏｄ
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! （上接第 ５９ 页）
于长时间加热导致产品色泽较差。
ＺＨ Ａ Ｎ Ｇ Ｈ ｕｉ－ｘｉｎ１，ＴＡ Ｎ Ｇ Ｓｈｕａｎｇ－ｑｉａｎｇ２，Ｗ Ｕ Ｂ ａｉ－ｑｉ １，ＬＩＵ Ｊｉｅ１
（１．Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ Ｖ ｏｃａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕｎａｇ ０５００８１，Ｃ ｈｉｎａ；２Ｈ ｅｂｅｉ Ｚｈｏｎｇｒｕｎ Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃ ｏ．， Ｌｔｄ，
Ｂ ｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄ －Ｐ －Ｈ ｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙ
Ｘ Ｕ Ｚｈｅ （Ｎ ｏｒｔｈ Ｃ ｈｉｎａ Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｃａｌＧ ｒｏｕｐ Ｃ ｏ．，Ｌｔｄ ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００１５，Ｃ ｈｉｎａ）
Ａ ｂｓｔｒａｃｔ： Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ， Ｄ －Ｐ －ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙ ｗ ａｓ ｓｎｙｔｈｅｚｅｄ ｂｙ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｒｅｆｅｒ ｔｏ ｔｈｅ ｃｈｅｍ ｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ，ｔｈｅ
许 喆：Ｄ －对羟基苯甘氨酸的生物合成
５９
D -对羟基苯甘氨酸的生物合成
许喆 （华北制药集团有限责任公司，河北 石家庄 ０５００１５）
［摘 要］采用生物合成法，合成Ｄ －对羟基苯甘氨酸。与传统的化学法比较，工 艺 流 程 短 ，异 构 体 不 用 拆 分 而 用 酶 来 实 现 转
化，成本低，污染小。
［收稿日期］２００５－０７－０７ ［作者简介］许 喆（１９７７－），男，从事医药中间体的生产技术工作。
２ 生产工艺路线
!! 将乙醛酸和苯酚、尿素分别加入到盛有浓盐酸 的 罐 中 ， 搅 拌 加 热 进 行 反 应 ， 反 应 液 经 冷 却 、结 晶 得 到Ｄ Ｌ－对羟基苯海因悬浮液， 然后经过滤洗涤得到 对羟基苯海因。 !! 将培养液经过一级种子罐、二级种子罐，培养后 送至发酵罐，将培养基配置罐内配好的诱导剂、玉米 浆、液糖送至发酵罐进行发酵。发酵液经过滤系统 循环过滤浓缩，透析液排放，浓缩的菌丝体加入无盐 水顶洗，压入转化罐。向转化罐内加入苯海因，实现 Ｄ Ｌ－对羟基苯海因的转化水解。得到的转化液经过 滤系统循环过滤浓缩， 除去菌丝和大部分可溶性蛋 白，送至板框压滤机过滤得到转化液，即得到Ｄ 酸溶 液 。 再 将 转 化 液 进 行 树 脂 处 理 、真 空 浓 缩 、结 晶 、离 心、干燥得到白色结晶产品Ｄ －对羟基苯甘氨酸。 ３ 该生产工艺存在的问题 ３．１ 发酵液进行絮凝、板框压滤等处理，操作时间过 长导致酶活下降（约５ ｈ／批，酶活损失４０％ ）。 ３．２ 在转化过程中大部分菌体已经自溶， 释放出大 量蛋白，导致过滤困难，需添加助滤剂才能得以过滤 且滤饼中的产品不能洗涤干净。 ３．３ 释放的蛋白质需用树脂吸附、加热调节等电点 来去除，且Ｄ －对羟基苯甘氨酸在碱性条件下容易氧 化，色泽加深，导致脱色时活性炭量增加，收率降低。 ３．４ 外循环蒸发的能耗较大，单位处理能力小且由
［１］王大军，宋 爽．工业废水专项污染物处理手册［Ｍ ］．化学工业出版社， １９９９．
［２］金 熙，等．工业水处理技术问答及常用数据［Ｍ ］．化学工业出版社，２００１． ［３］冯晓西，乌锡康．精细化工废水处理技术［Ｍ ］．化学工业出版社，２００２． ［４］司徒杰生．化工产品手册—无机化工产品［Ｍ ］．化学工业出版社． ［５］孟祥和，胡同飞．重金属废水处理［Ｍ ］．化学工业出版社，２０００． ［６］郑淳之．水处理剂和工业循环冷却水系统分析法［Ｍ ］．化学工业出版
［关键词］Ｄ －对羟基苯甘氨酸；生物合成法
［中图分类号］ Ｏ ６２２．５
［文献标识码］ Ａ
［文 章 编 号 ］１００３－ ５０９５（２００５）０６－ ００５９－ ０２
!! 左旋对羟基苯甘氨酸 （Ｄ －Ｐ－Ｈ ｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙ， Ｄ －Ｐ－Ｈ ＰＣ ）化学名为Ｄ －α氨基对羟基苯甘氨酸，是合 成 β－ 内 酰 胺 类 半 合 成 抗 生 素 的 侧 链 ，用 于 生 产 如 阿 莫 西 林 、头 孢 羟 氨 苄 、头 孢 哌 酮 等 抗 生 素 药 物 ［１］。 还 应 用 于 感 光 领 域 和 用 作Ｆ ｅ、Ｐ 、Ｓｉ等 的 分 析 试 剂 等 。 !! 目前，其生产方法有化学法［２］和生物法。化学法 分为Ｄ Ｌ－对羟基苯甘氨酸合成及化学拆分两步。合 成Ｄ Ｌ－对羟基苯甘氨酸的方法有对羟基苯甲醛—氰 化钠法、苯酚—乙醛酸—尿素法、对羟基扁桃酸氨解 法、乙醛酸—苯酚—铵盐—钠合成法，化学合成不仅 工艺路线冗长繁杂， 异构体的拆分全靠化学过程来 实现，而且使用的化工原料量多，污染大，成本高；生 物法相对工艺较短， 异构体不用拆分而是用酶来实 现转化，不仅污染小而且成本低。 !! 生物法即通过细菌发酵获得细胞代谢的酶转化 法，亦称酶法，主要有Ｄ Ｌ－对羟基苯海因生物法一步 法转化和两步法转化。 !! 一步酶法工艺过程原料 易 得 ，成 本 较 低 ，转 化 率高，无废物排放；而两步法，由于中间产物进一步 的降解是用亚硝酸钠来实现的，会引起污染，同时成 本也会有所提高。 !! 生物法， 特别是一步生物法为目前国际发展的 趋势，下面进行介绍。 １ 合成路线 !! 通 过 酶 的 制 备 以 及 运 用 酶 对 化 学 底 物 的 转 化 等，实现对传统化学拆分工艺的取代。反应式如下：
Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００４１， Ｃ ｈｉｎａ）
!! Ａ ｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｃｈｅｍ ｉｃａｌ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｍ ｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅｓｉｎ ｍ ｅｔｈｏｄ ｔｏ ｄｅａｌ ｗ ｉｔｈ ｚｉｎｃ ｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｗ ａｓｔｅ ｗ ａｔｅｒ ｏｆｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ Ｃ ａｎｄ ｃｏｎｆｉｒｍ ｓｏｍ ｅ ｏｐｔｉｍ ｕｍ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｄｉｒｅｃｔｄｉｓｃｈａｒｇｅ ａｆｔｅｒ ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅｓｉｎ．
ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｈａｓ ｓｈｏｒｔｅｒ ｒｏｕｔｅ，ｌｏｗ ｅｒ ｐｒｉｃｅ ａｎｄ ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ，ｃｈａｎｇｉｎｇ ｂｙ ｅｎｚｙｍ ｅ．
Ｋ ｅｙ ｗ ｏｒｄｓ： Ｄ wenku.baidu.com Ｐ － ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙ； ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
实验结果表明： 相同摩尔数的沉淀剂中碳酸钠和
上述实验结果表明： 通过离子交换树脂对沉淀
氢氧化钠锌沉淀转化率较相近， 但用氢氧化钠反应 废液进行处理后， 废水中含锌量达到１．５×１０－６—３．１×１０－６，
沉淀后，沉淀较粘，不易过滤，影响后续处理。故碳 符合国家污水锌排放标准。
酸钠沉淀效果比较理想。
４．２ 沉淀剂加入量对锌沉淀转化率的影响
社． ［７］三废处理工程技术手册（废水卷）［Ｍ ］．化学工业出版社，２０００． ［８］周本省．工业水处理技术［Ｍ ］．北京：化学工业出版社． ［９］分析化学手册（化学分析）［Ｍ ］．北京：化学工业出版社．
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｒ ｅｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｚ ｉｎｃ Ｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｗ ａｓｔｅ Ｗ ａｔｅｒ
传统的拆分技术，实现了清洁生产，使我国生产的
３．５ 由于在生产过程中再生树脂需消耗酸、碱以及 一次水，产生废水对环境造成污染。 ３．６ 酸化用活性炭脱色，对车间及周围环境造成一 定的污染，而且工人操作时有一定危险。 ４结论 !! Ｄ －对羟基苯甘氨酸的生物法从根本上改变了
Ｄ －对羟基苯甘氨酸在数量和质量上上了一个新的 台阶，从而改变我国长期依赖进口的局面。
［参 考 文 献］
［１］戴 伟 国．左 旋 对 羟 基 苯 甘 氨 酸 的 工 业 现 状 及 发 展 向［Ｊ］．中 国 制 药 信 息，２００１，１７（１）：３８－３９．
［２］王 京 平 ，智 瑞 彩．左 旋 对 羟 基 苯 甘 氨 酸 的 技 术 进 展［Ｊ］．河 北 化 工 ，
１９９９， （４）：１ －４．
（下转第 ６６ 页）
６６
河
北
化
工
２００５ 年第 ６ 期
表 １ 等摩尔数不同沉淀剂对锌沉淀转化反应的影响
沉淀剂 锌沉淀转化率／％ 过滤时间／ｍ ｉｎ
氢氧化钠
９０
６５
碳酸钠
８６．７
１０
碳酸氢钠
７３．３
１０
母 液 锌 残 留 含 量／％
备注
０．０６
沉淀发粘，土褐色
０．０６
疏 松 、白 色
０．１６
疏 松 、白 色
!! 以釜残液总锌量为２５ ｇ，总反应时间为４ ｈ，加入
不同摩尔数的碳酸钠作沉淀剂， 考察了沉淀剂加入
量对锌沉淀转化率的影响，结果见表２。
表２ 不同沉淀剂加入量对锌沉淀转化率的影响
沉淀剂加入量／ｍ ｏｌ 锌沉淀转化率／％ 母液锌残留含量／％
０．２３
７４
０．１３
０．４６
８６
０．０７
０．５５
８８
０．０６
０．６５
８８
０．０６
实验结果表明：以碳酸钠为沉淀剂，通过增加沉
淀剂的用量，可以提高锌沉淀转化率，沉淀剂最佳用
量应当过量１．０—１．５倍，这样就可采用尽量少的沉淀
剂，达到较高的沉淀转化率。
４．３ 离子交换树脂处理结果（表３）
表３
批次 处理后锌离子浓度（×１０６）
１
２．０
２
１．５
３
３．１
５结论
!! 通过化学法和树脂法处理含锌废水的试验研究 结论如下：（１） 含锌废水用过量碳酸钠进行化学处 理，可以除去９０％ 以上的锌离子，达到较好的效果， 母液中锌的含量约４×１０－４—６×１０－６；（２） 经化学沉淀 的碳酸锌沉淀，可以用醋酸化学处理，达到锌离子回 收利用的目的；（３）利用化学法和树脂法相结合处理 含锌废水，可以达到工业废水排放标准。
!! Ｋ ｅｙ ｗ ｏｒｄｓ： ｅｆｆｌｕｅｎｔｄｉｓｐｏｓａｌ；ｚｉｎｃ；ｃｈｅｍ ｉｃａｌｄｅｐｏｓｉｔｍ ｅｔｈｏｄ；ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｍ ｅｔｈｏｄ
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! （上接第 ５９ 页）
于长时间加热导致产品色泽较差。
ＺＨ Ａ Ｎ Ｇ Ｈ ｕｉ－ｘｉｎ１，ＴＡ Ｎ Ｇ Ｓｈｕａｎｇ－ｑｉａｎｇ２，Ｗ Ｕ Ｂ ａｉ－ｑｉ １，ＬＩＵ Ｊｉｅ１
（１．Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ Ｖ ｏｃａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕｎａｇ ０５００８１，Ｃ ｈｉｎａ；２Ｈ ｅｂｅｉ Ｚｈｏｎｇｒｕｎ Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃ ｏ．， Ｌｔｄ，
Ｂ ｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄ －Ｐ －Ｈ ｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙ
Ｘ Ｕ Ｚｈｅ （Ｎ ｏｒｔｈ Ｃ ｈｉｎａ Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｃａｌＧ ｒｏｕｐ Ｃ ｏ．，Ｌｔｄ ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００１５，Ｃ ｈｉｎａ）
Ａ ｂｓｔｒａｃｔ： Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ， Ｄ －Ｐ －ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙ ｗ ａｓ ｓｎｙｔｈｅｚｅｄ ｂｙ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｒｅｆｅｒ ｔｏ ｔｈｅ ｃｈｅｍ ｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ，ｔｈｅ
许 喆：Ｄ －对羟基苯甘氨酸的生物合成
５９
D -对羟基苯甘氨酸的生物合成
许喆 （华北制药集团有限责任公司，河北 石家庄 ０５００１５）
［摘 要］采用生物合成法，合成Ｄ －对羟基苯甘氨酸。与传统的化学法比较，工 艺 流 程 短 ，异 构 体 不 用 拆 分 而 用 酶 来 实 现 转
化，成本低，污染小。
［收稿日期］２００５－０７－０７ ［作者简介］许 喆（１９７７－），男，从事医药中间体的生产技术工作。
２ 生产工艺路线
!! 将乙醛酸和苯酚、尿素分别加入到盛有浓盐酸 的 罐 中 ， 搅 拌 加 热 进 行 反 应 ， 反 应 液 经 冷 却 、结 晶 得 到Ｄ Ｌ－对羟基苯海因悬浮液， 然后经过滤洗涤得到 对羟基苯海因。 !! 将培养液经过一级种子罐、二级种子罐，培养后 送至发酵罐，将培养基配置罐内配好的诱导剂、玉米 浆、液糖送至发酵罐进行发酵。发酵液经过滤系统 循环过滤浓缩，透析液排放，浓缩的菌丝体加入无盐 水顶洗，压入转化罐。向转化罐内加入苯海因，实现 Ｄ Ｌ－对羟基苯海因的转化水解。得到的转化液经过 滤系统循环过滤浓缩， 除去菌丝和大部分可溶性蛋 白，送至板框压滤机过滤得到转化液，即得到Ｄ 酸溶 液 。 再 将 转 化 液 进 行 树 脂 处 理 、真 空 浓 缩 、结 晶 、离 心、干燥得到白色结晶产品Ｄ －对羟基苯甘氨酸。 ３ 该生产工艺存在的问题 ３．１ 发酵液进行絮凝、板框压滤等处理，操作时间过 长导致酶活下降（约５ ｈ／批，酶活损失４０％ ）。 ３．２ 在转化过程中大部分菌体已经自溶， 释放出大 量蛋白，导致过滤困难，需添加助滤剂才能得以过滤 且滤饼中的产品不能洗涤干净。 ３．３ 释放的蛋白质需用树脂吸附、加热调节等电点 来去除，且Ｄ －对羟基苯甘氨酸在碱性条件下容易氧 化，色泽加深，导致脱色时活性炭量增加，收率降低。 ３．４ 外循环蒸发的能耗较大，单位处理能力小且由