重要脏器纤维化病变治疗药物的研究进展

［ 14］ 。使用 正 丁 酸 钠 和 丙 酮 酸 乙 酯 等 抑 制 剂 或 化
。基质金属蛋白酶抑制剂， 如 CP-471 和
CP-474，PD166793 具有抑制胶原过量合成 的 作 。磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱、 维司力农能
［ 9］
抑制血小板反应素、 膜联蛋白-1 等细胞外基质蛋白 的生成 。氧化应激是心肌纤维化的重要诱导因 素， 各种致病因素导致心肌组织反应性氧系统过度 激活、 炎性细胞浸润和炎性因子水平异常增高， 刺激
HmGB1 RNAi 和 HmGB1 抗体可缓解晚期炎症。
中国药理学与毒理学杂志 2014 年 8 月第 28 卷第 4 期
Ｃｈｉ ｎ Ｊ Ｐｈａｒ ｍａｃ ｏｌＴｏ ｘｉ ｃ ｏｌ ，VoI 28，No 4，Aug 2014
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２．２
作用于星形细胞的药物 肝纤维化直接原因是 HSC 的激活和细胞外基
［ 10-12］ 保护肝细胞 。部分白细胞介素能促炎症反应，
滞剂有美托洛尔、 阿替洛尔、 普萘洛尔和卡维地洛 等。已有研究表明， 美托洛尔和 ACEI 联合使用疗 效优于单一用药的抗纤维化作用。 １ .４ 其他药物 降脂药他汀类药物如辛伐他汀、 西立伐他汀、 氟 伐地汀、 斯伐他汀和匹伐他汀都具有改善心肌纤维 化作用， 其抑制心室重构， 改善心功能的作用并不依 赖于其调脂作用， 而是通过抗炎症、 改善内皮功能、 抑制神经内分泌激活等机制来实现抑制心脏成纤维 细胞增殖和细胞外基质蛋白的沉积而发挥抗纤维化 的作用 用
［ 1］ 。常用的 ACEI 包括卡托普利、 依那普利、 的作用
培哚普利等。常用的 ARB 包括联苯四氮唑类 （如 氯沙坦、 缬沙坦、 厄贝沙坦、 坎地沙坦酯等） 和非联
［ 2］ 苯四 氮 唑 类 （ 如 依 普 罗 沙 坦 和 替 米 沙 坦 等） 。
ACEI 和 ARB 联合用药具有更好的改善心室重构
中国药理学与毒理学杂志 2014 年 8 月第 2 ｏｌＴｏ ｘｉ ｃ ｏｌ ，VoI 28，No 4，Aug 2014
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重要脏器纤维化病变治疗药物的研究进展
刘欣梦1 ，刘伟丽2 ，钱令嘉2 （ 1. 天津大学化工学院，天津 300072；2. 军事医学科学院基础医学研究所，北京 100850） 摘要：纤维化是多种疾病的重要病理改变， 其发病原因复杂， 可导致正常组织功能的受损， 甚至是丧失。 尤其是重要脏器的纤维化严重影响患者生存质量， 甚至危及生命， 故针对不同脏器的纤维化治疗具有重要意 义。不同器官纤维化发病原因不尽相同， 但其基本机制是在炎症、 免疫反应等刺激下， 成纤维细胞增殖， 导致 胶原沉积。肝纤维化的治疗仍以中药为中心， 重在缓解损伤， 益气柔肝。由于目前尚无特效治愈肺纤维化的 药物， 故治疗仍以抗炎症为重点。肾纤维化的治疗主要针对缓解器质病变， 改善肾功能而展开。虽然纤维化 的治疗已取得了非常大的成果， 但仍缺乏靶向性的药物。随着基因技术的发展， 基因治疗也将成为疾病治疗 的重要方向。本文综述了不同脏器纤维化的治疗药物， 重点回顾了特异性作用于各脏器的药物。根据作用 机制的不同， 分类介绍了抗脏器纤维化的药物。 关键词：纤维化；肺纤维化；肝硬化；心脏；肾；药物治疗 中图分类号：R97 文献标志码：A 文章编号：1000-3002 （ 2014） 04-0587-07 ＤＯｌ：10.3867 / j.issn.1000-3002.2014.04.018 纤维化可发生于多种器官， 主要病理改变为器 官组织内纤维结缔组织增多， 实质细胞减少， 持续进 展可致器官结构破坏和功能减退， 乃至衰竭。纤维 化可由感染、 自身免疫反应、 过敏反应和化学辐射刺 激等因素导致的慢性炎症反应而引起， 其共同途径 是成 纤 维 细 胞 激 活 增 殖。 细 胞 转 化 生 长 因 子 β （ transforming growth factor-β， TGF-β ） 、 趋化因子 〔 如单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 1 （ monocyte chemotactic protein 1，mCP-1） 〕 、 血管内皮生长因子 （ vascuIar endotheIiaI growth factor， VEGF ） 、 血小板源性生长 因子 （ pIateIet derived growth factor， PDGF ） 和过氧 化物酶体增殖物激活受体 （ peroxisome proIiferator activated receptors ， PPAR） 等均可调节纤维化， 也 是抗纤维化的潜在药物靶标。在全世界范围内， 组 织纤维化是许多疾病致残、 致死的主要原因， 据美国 有关统计资料证明， 该国因各种疾病而致死的患者 中， 约 45% 可以归于组织纤维增生疾病。因此， 了 解主要脏器的纤维化治疗进展对于预防和治疗纤维 化相关疾病具有广泛的意义。不同组织和器官引起 纤维化的原因不同， 治疗药物也有所区别。本文主 要对重要脏器纤维化治疗药物做以简要综述。
［ 6］ 。常用的受体阻 肾上腺素受体缓解心脏纤维化
２
肝纤维化的治疗进展
肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组
织异常增生， 肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病 理过程。多种因素均可引起肝纤维化， 如病毒感染、 炎症反应、 氧化应激和酗酒等。致病因素激活肝星 形细胞 （ hepatic steIIate ceII， HSC ） 增殖活化为肌 成纤维细胞。免疫细胞浸润及分泌炎性介质和细胞 因子促进 HSC 活化。现研究发现高迁移率族蛋白 B1 （ high mobiIity group Box-1，HmGB1） 作为晚期 致炎因子， 可诱导 HSC-T6 细胞分泌细胞外基质。 传统认为 HmGB1 是一种非组蛋白核内结构蛋白， 通过与 DNA 结合在 DNA 修复和表达中都起到重 要作用。近年研究发现， HmGB1 作为晚期炎症因 子， 可进一步促进其他细胞因子分泌和影响凝血功 能加剧肝纤维化的发生发展。骨桥蛋白 （ osteopontin， OPN） 是 ECm 成分之一， 可诱导 HSC 活化， 且可 增强 TGF-β 表达、 mAPK 通路促进 HSC 活化。NFκB 是 OPN 引起的胆道闭锁进行性肝纤维化通路中 的上游调控因子， 抑制 NF-κB 活性后， OPN 的转录 和表达水平也会相应降低。故目前临床多采用保护 肝脏、 抑制 HSC 增殖及中药治疗等方法开展治疗。 ２ .１ 肝保护类药物 肝细胞损伤和坏死是肝纤维化的起因， 故抗炎、 抗氧化、 保护肝细胞是抗纤维化治疗的关键和基础。 前列腺素、 多烯磷脂酰胆碱、 地诺前列酮、 马洛替酯 和甘草酸制剂等可抑制炎症反应和胶原合成。 S-腺 苷蛋氨酸、 西利宾胺、 二亚油酰磷脂酰胆碱、 N-乙酰 半胱氨酸、 大蒜提取液、 维甲酸、 超氧化物歧化酶、 还 原型谷胱甘肽和硫氧还原蛋白等可缓解氧化应激，
［ 8］ ［ 7］
活化 HSC， 故可使用相应的抑制剂抗肝纤维化， 如 IL-1受体拮抗剂、 IL-13 抑制剂和 IL-8 受体拮抗剂
［ 13］ 等 。另外发现， HmGB1 与其相应受体结合才可
发挥作用。目前已经明确的受体包括晚期糖基化终 产物受体 （ advanced gIycation end product-specific receptor， RAGE ）和 ToII 受 体（ TLR2，TLR4， TLR9） 。使用相应的受体拮抗剂可抑制通路的活 化。也可构建转染有腺病毒 （ AdIL-18 ） 的细胞系， 将其移植到肝纤维化大鼠体内， 调节免疫， 抑制纤维
１
心脏纤维化治疗进展
心脏纤维化出现于多种心脏疾病的发生与发展
过程中， 如病毒性心肌炎、 心肌梗死和高血压心脏病 等。过度的心脏纤维化导致心脏功能受损， 是多种 疾病走向心衰的主要原因， 其中抑制和逆转心肌纤 维化已成为治疗心血管疾病的重要环节。心肌纤维 化受多种因素调控， 针对不同的调控因素有不同的 抗纤维化的药物，下面做以简要综述。 １．１ 作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物 肾素-血管紧张素-醛固酮的主要效应因子是血 管紧 张 素 Ⅱ （ angiotensin Ⅱ， Ang Ⅱ ） 和 醛 固 酮。 AngⅡ可收缩心肌和冠脉血管， 促进儿茶酚胺的释 放和成纤维细胞的增殖与分泌， 进而引起心脏纤维 化。临床上常使用血管紧张素转换酶抑制剂 （ angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI ） 和血 管紧 张 素 受 体 阻 滞 剂 （ angiotensin receptor bIocker， ARB） 来抑制 AngⅡ的作用， 从而起到抗纤维化
作者简介：刘欣梦 （ 1988-） ， 女， 硕士研究生， 主要从事 病理学与病理生理学研究； 钱令嘉 （ 1955 - ） ， 女， 教授， 博士 生导师， 主要从事病理学与病理生理学研究。 通 讯 作 者：钱 令 嘉，E-maiI：newjia @ vip. sina. com， TeI： （ 010） 66931392
芪是补气圣药， 可改善损伤引起的肝纤维化。其提 取物主要为黄芪总黄酮、 黄芪总皂苷和黄芪多糖， 可 降低肝组织中羟脯氨酸含量和丙氨酸氨基转移酶活 性。甘草也有补气益中的功效， 其提取物甘草酸可 抗氧化， 抑制肝细胞凋亡。复方甘草酸苷含有甘草 皂苷， 抑制 IL-6、 肿瘤坏死因 子 α （ tumor necrosis TNF-α） 的活性。甘草酸二铵也可改善肝 factor-α， 功能。汉防己甲素是双苄基异喹啉生物碱， 可阻断 胞膜电压依赖性钙通道， 降低肝内门脉压力， 保护肝 细胞， 抗纤维化。其他药材提取物如苦参碱可抗乙 型和丙型肝炎病毒， 柴胡皂苷可抑制 HSC 活化和 合成细胞外基质的能力， 槲皮素、 玉屏风多糖和虫草 多糖等具有抗氧化、 缓解纤维化的作用。银杏叶提 取物黄酮苷和银杏内酯可抑制 TGF-β 活性和平滑 肌肌动蛋白、 Ⅰ 型胶原蛋白的含量。为达到更好效 果， 临床多使用复方药剂如强肝软坚汤、 扶正化瘀胶 囊、 复方 861 合剂和丹芍化纤胶囊等。
［ 3］ 的作用， 但仍存在争议 。醛固酮可以促进成纤维