第十五章 免疫耐受
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医学免疫学：第15章 免疫耐受
克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存 活是导致自身免疫病的潜在因素
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
15-免疫耐受
25
1. central tolerance(中枢耐受)：
• Negative selection of T cells－克隆消除 • Negative selection of B cells—克隆消除
26
T cell
Clonal deletion:
negative selection in the thymus
不成熟的T、B细胞
形成免疫耐受 出生后 对相同抗原不引起应答
4
（2）induced immuological tolerance in fetal stage： 1953年Medawar等建立了胚胎期诱导耐受模型
5
嵌合体（chimaeric）小鼠
6
• 1960 Sir F.McFarlane Burnet (Australia) and Sir P.B. Medawar (Great Britain) for the discovery of acquired immunological tolerance.（免疫耐受）
31
• B细胞克隆无能
当T细胞建立耐受后，T细胞辅助功能缺 陷是导致B细胞耐受的重要机制。
32
Tolerance due to lack of helper T cells
33
Clonal anergy in B cells
34
Receptor editing among B
cells
35
• BCR广泛交联： • 大剂量具有重复排列相同决定簇的TI-Ag 与BCR广泛交联是，可封锁BCR，使细胞 处于“冻结”状态，导致B细胞产生免疫 耐受性。
Fully differentiated; memory T & B cells Older, immunologically mature
免疫学试题库 (15)
第十五章免疫耐受一、单项选择1. 与自身免疫耐受形成无关的机制是：A。
克隆清除B。
克隆不应答C。
Treg细胞的抑制作用D. 抗独特型网络的作用E. 补体系统功能不全2. 最易诱导免疫耐受的抗原刺激途径是：A. 口服B. 皮下注射C. 静脉注射D。
肌肉注射 E. 腹腔注射3. 免疫耐受与免疫抑制的区别在于：A. 前者为人工诱导B. 后者为人工诱导C。
前者为抗原特异性D。
后者为抗原特异性 E. 两者无差别4。
哪一个分子与BCR交联后传递抑制性信号:A．TCR B．FcμR C．FcγRⅡ—B D．CD19 E．CD215. 免疫耐受的定义是：A。
非特异性免疫低反应B。
机体对某种抗原特异的不反应性C. 机体免疫系统受损伤D。
机体的一种保护性反应E。
机体免疫抑制的同义词6. 对抗原致免疫耐受描述错误的是:A。
抗原剂量太高或太低都可导致免疫耐受B. 单体抗原较其聚体容易导致免疫耐受C．特殊抗原表位及抗原表位的变异均可导致免疫耐受D．不易被Mφ处理提呈的抗原易致免疫耐受E。
静脉注射单体抗原不易致免疫耐受7。
对胸腺微环境内T细胞中枢耐受形成描述错误的是：A. 需发育至表达功能性抗原识别受体（TCR—CD3）阶段B。
TCR需与基质细胞表达的自身抗原肽-MHC分子复合物呈高亲和力结合C. 通过阴性选择启动细胞程序性死亡致克隆消除D。
可消除所有自身抗原应答的T细胞克隆E．可显著减少生后的自身免疫病的发生8. 口服免疫原最不可能建立的是：A. 局部胃肠黏膜免疫耐受B．全身免疫耐受 C. 免疫分离D．外周T细胞免疫耐受E．外周B细胞免疫耐受9. 导致机体对肿瘤免疫耐受的因素有：A．肿瘤特异抗原及相关抗原密度低B。
肿瘤细胞MHC分子表达下调或丢失C. APC的B7、CD40下调D．上列A和B两项E．上列A、B和C三项10. 皮下多次注射小剂量变应原可达脱敏目的是因为：A．可诱导IFN-γ及TGF-β产生B．抑制IgE型抗体的产生C．促进IgG的产生D．上列A和B两项E．上列A、B和C三项11。
医学免疫学-15免疫耐受-w2015
不足以激活T及B细胞
低带耐受
诱导应答细胞凋亡 或诱导Ts细胞活化
抑制免疫应答
高带耐受
20212/70/281/6/21
9
2021/7/8
10
T、B淋巴细胞形成耐受的比较
T细胞
耐受形成
较易
抗原 （低高剂量）
B细胞 较难 高剂量
诱导期 较短（1-2d） 维持时间 较长（数月）
较长（数十天） 较短（数周）
二、外周耐受（peripheral tolerance）
（一）克隆清除及免疫忽视
➢如T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原有较高的亲和力， 且这种组织特异性自身抗原浓度较高，可经APC提呈，但终 因缺乏第二信号可致此类T细胞克隆清除（deletion)。
➢绝大多数组织特异性抗原浓度太低，可经活化APC提呈， 但终因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自 身应答的T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，称为免疫忽视 （ignorance）。在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。
2021/7/8
11
2.抗原类型及剂型
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
B细胞产生抗体
B细胞不产生抗体
小分子、可溶性、单体分子常为耐受原；抗原联合 佐剂使用，可诱导正免疫应答。
2021/67/281
12
3、抗原免疫途径
• 口服容易导致全身耐受，其次是静脉注射，肌 肉注射和皮内注射最难诱导耐受。
机体免疫系统对特定抗原的“免疫无应答” 状态。
特征：1.只针对特定的抗原，具高度特异性 2.不影响免疫应答的整体功能 3.不同于免疫抑制或免疫缺陷
2021/6/21
第十五章免疫耐受.ppt
第十五章免疫耐受
• 掌握免疫耐受的概念和特点
• 熟悉免疫耐受第一节 免疫耐受的概念和特点
• 免疫耐受（immunological tolerance）：
对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活产生特异免疫效应细胞， 从而不能执行正免疫应答效应的现象。
细胞对靶细胞的攻击
• 7.自身抗原肽拮抗剂的使用
二、打破免疫耐受
• 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的
治疗
• 2.细胞因子及其抗体的合理使用 • 3.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原
拮抗分子
小结
• 本章需重点掌握免疫耐受的概念，免
疫耐受与免疫抑制及免疫缺陷不同，是特 异性的。熟悉形成免疫耐受的机制，包括 中枢耐受和外周耐受。
思考题
• 1 试述免疫耐受的概念及特点？ • 2 免疫耐受的形成机制？
异卵双生的牛
免疫耐受实验的诱导
嵌合体（chimaeric）小鼠
High and low dose tolerance
Tolerance in T and B cells
Negative selection of B cells in bone marrow
T细胞克隆无能
B细胞克隆无能
• 具有免疫特异性，不同于免疫缺陷及免疫
抑制
第二节 免疫耐受的形成及表现
• 一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐
受
• 1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 • 2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受
第四节 免疫耐受与医学
• 一、建立免疫耐受 • 1.口服免疫原，建立全身耐受 • 2.静脉注射抗原，建立全身耐受性 • 3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 • 4.脱敏治疗，防止IgE抗体产生 • 5.防止感染 • 6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫
• 掌握免疫耐受的概念和特点
• 熟悉免疫耐受第一节 免疫耐受的概念和特点
• 免疫耐受（immunological tolerance）：
对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活产生特异免疫效应细胞， 从而不能执行正免疫应答效应的现象。
细胞对靶细胞的攻击
• 7.自身抗原肽拮抗剂的使用
二、打破免疫耐受
• 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的
治疗
• 2.细胞因子及其抗体的合理使用 • 3.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原
拮抗分子
小结
• 本章需重点掌握免疫耐受的概念，免
疫耐受与免疫抑制及免疫缺陷不同，是特 异性的。熟悉形成免疫耐受的机制，包括 中枢耐受和外周耐受。
思考题
• 1 试述免疫耐受的概念及特点？ • 2 免疫耐受的形成机制？
异卵双生的牛
免疫耐受实验的诱导
嵌合体（chimaeric）小鼠
High and low dose tolerance
Tolerance in T and B cells
Negative selection of B cells in bone marrow
T细胞克隆无能
B细胞克隆无能
• 具有免疫特异性，不同于免疫缺陷及免疫
抑制
第二节 免疫耐受的形成及表现
• 一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐
受
• 1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 • 2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受
第四节 免疫耐受与医学
• 一、建立免疫耐受 • 1.口服免疫原，建立全身耐受 • 2.静脉注射抗原，建立全身耐受性 • 3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 • 4.脱敏治疗，防止IgE抗体产生 • 5.防止感染 • 6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
免疫耐受
建立免疫耐受
1.口服免疫原，建立全身耐受
口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免疫， 而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给以相 同免疫原时，不能诱导免疫应答。
a. EAE试验小鼠，口服MBP，
粘膜局部CD4T产生TGF-β、 IL-4，诱导局部B产生IgA 型抗体，且抑制Th1，从而 缓解EAE。
b. RA患者口服HSP65有一定 效果，可能与诱导Treg细胞 有关。
第十五章 免疫耐受
Immunological Tolerance
Contents
免疫耐受的形成及表现
胚胎期及新生期接触抗原所致先天免疫耐受 后天接触抗原所致免疫耐受
免疫耐受机制
中枢耐受 外周耐受
免疫耐受与医学
建立免疫耐受 打破免疫耐受
免疫耐受
定义——对抗原特异应答的T细胞与B细胞， 在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异 免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不 能执行正免疫应答的现象。
2、抗原的类型及剂型 单体(monomer)、可溶性、分子量小、 非聚合单体物质（aggregate-free） 。 抗原不加佐剂易致免疫耐受。
蛋白单体 不能被APC细胞提呈 B细胞不产生抗体
T细胞不被活化
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3、抗原免疫途径 口服、静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下 口服易致局部粘膜免疫，但诱导全身耐 受，叫耐受分离(split tolerance)。
Fas、FasL基因突变 （系统性红斑狼疮） 出生后胸腺/骨髓基质细胞缺陷 （重症肌无力）
自身免疫调节基因编码蛋白 AIRE 缺陷
致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区上皮细 胞,----多器官特异自身免疫病
存在对自身抗原呈低亲和力细胞 存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆
医学免疫学：第十五章 免疫耐受
1
免疫应答
概念：免疫系统识别抗原，活化（失能），发 挥效应的全过程。
分三个阶段
感应阶段
T、B 等
免疫细胞 对Ag识别
TIAg、 TDAg
反应阶段
正免疫应答
效应阶段
排除
活化、增殖、 分化或凋亡
免疫耐受
产生生物 学效应
保护
适应性免疫应答特点
特异性 记忆性 耐受性
第十五章 免疫耐受
immunotolerance
打破免疫耐受
适应症：慢性感染、肿瘤
36
22
外周耐受
克隆忽视：缺乏第一信号 克隆失能：缺乏第二信号 克隆清除:AICD 抑制性调节机制:Treg细胞、IL-10、TGF- 免疫隔离部位
第三节 免疫耐受与临床医学
▪建立免疫耐受
•器官移植、超敏反应、自身免疫病
建立免疫耐受的方法
❖口服免疫原，建立全身免疫耐受 ❖阻断共刺激信号 ❖自身抗原肽拮抗剂的使用
未T、成B熟细的胞淋在巴外细周胞淋在巴中器枢官中 淋遇巴到器外官源接或触内自源身性抗抗原原形形成 成耐的受耐，受部，分这耐种受免可疫随耐诱受导因
素可的长消期失存而在解。除。
中枢耐受
克隆选择学说 （Burnet, 1957）
1.T细胞的中枢免疫耐受
T细胞在胸腺的发育 阴性选择：获得自身耐受性
2.B细胞的中枢免疫耐受
T细胞
B细胞
耐受原
TDAg
所有抗原
抗原剂量
低/高
高
耐受形成
较易
较难
耐受诱导期 较短
较长
耐受维持时间 较长
较短
主要机制 克隆清除、克隆无能
二、后天免疫耐受的诱导条件 1、抗原方面的因素
免疫应答
概念：免疫系统识别抗原，活化（失能），发 挥效应的全过程。
分三个阶段
感应阶段
T、B 等
免疫细胞 对Ag识别
TIAg、 TDAg
反应阶段
正免疫应答
效应阶段
排除
活化、增殖、 分化或凋亡
免疫耐受
产生生物 学效应
保护
适应性免疫应答特点
特异性 记忆性 耐受性
第十五章 免疫耐受
immunotolerance
打破免疫耐受
适应症：慢性感染、肿瘤
36
22
外周耐受
克隆忽视：缺乏第一信号 克隆失能：缺乏第二信号 克隆清除:AICD 抑制性调节机制:Treg细胞、IL-10、TGF- 免疫隔离部位
第三节 免疫耐受与临床医学
▪建立免疫耐受
•器官移植、超敏反应、自身免疫病
建立免疫耐受的方法
❖口服免疫原，建立全身免疫耐受 ❖阻断共刺激信号 ❖自身抗原肽拮抗剂的使用
未T、成B熟细的胞淋在巴外细周胞淋在巴中器枢官中 淋遇巴到器外官源接或触内自源身性抗抗原原形形成 成耐的受耐，受部，分这耐种受免可疫随耐诱受导因
素可的长消期失存而在解。除。
中枢耐受
克隆选择学说 （Burnet, 1957）
1.T细胞的中枢免疫耐受
T细胞在胸腺的发育 阴性选择：获得自身耐受性
2.B细胞的中枢免疫耐受
T细胞
B细胞
耐受原
TDAg
所有抗原
抗原剂量
低/高
高
耐受形成
较易
较难
耐受诱导期 较短
较长
耐受维持时间 较长
较短
主要机制 克隆清除、克隆无能
二、后天免疫耐受的诱导条件 1、抗原方面的因素
第十五章 免疫耐受
遗传因素： 不同种属
小鼠和大鼠：胚胎期 或 新生期 可致耐；
家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期才可诱导耐受。
同一种属不同品系
HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
25
43
交感性眼炎
一只眼外伤时，晶体蛋白 一只眼外伤时，晶体蛋白 等眼内蛋白成分外溢，剌激 等眼内蛋白成分外溢，剌激 自身应答性T细胞活化，产 自身应答性T细胞活化，产 生效应性T细胞，其粘附分 生效应性T细胞，其粘附分 子(VCAM等)↑、血管内皮细 子(VCAM等)↑、血管内皮细 胞粘附分子受体表达↑，活 胞粘附分子受体表达↑活化 化的效应细胞进入健康眼， 的效应细胞进入健康眼。 而致免疫损害。
29
Negative selection of B cells in bone marrow
30
外周耐受：是指在外周免疫器官，成熟 的T及B细胞遇内源性或外源性抗原，不 产生正免疫应答，而形成免疫耐受。
31
• T细胞： – 缺少第2活化信号和细胞因子； • 不成熟DC( Idc)提呈自身Ag； –MHC II、B7表达低； –不产生IL-2； • 组织细胞表达自身Ag，但不表达B7 及CD40等协同刺激分子。
39
3、免疫调节细胞的作用 CD4+ CD25+Treg等细胞具有负调节作用，经分 泌IL-10 及TGF-β等细胞因子，抑制iDC分化为 成熟DC，促进iDC诱导免疫耐受，抑制Th1及 CD8+ T细胞功能。 与临床的关系： 具有抑制作用的T细胞经产生 TGF-β ，抑制DC、 Th / CTL功能。如瘤型麻风的患者，Treg细胞 呈优势活化，抑制Th1细胞应答，使得患者细 胞免疫↓， Mφ、CTL活性↓，不能杀菌及抑 菌，患者虽有抗体，但对细菌无抑制作用，疾 病进展迅速。
第十五章免疫耐受
第十五章免疫耐受生理条件下，机体免疫系统对外来抗原刺激产生一系列应答以清除抗原物质，但对机体组织细胞表达的自身抗原却表现为“免疫无应答”（unresponsiveness），从而避免自身免疫病。
机体免疫系统对特定抗原的这种“免疫无应答”状态称为免疫耐受（immunological tolerance）。
免疫耐受可天然形成，如机体对自身组织抗原的免疫耐受；也可为后天获得，如人工注射某种抗原后诱导的获得性耐受。
诱导耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen），同一抗原物质既可是耐受原，也可是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。
免疫耐受具有高度特异性，即只对特定的抗原不应答，对其他抗原仍能产生良好的免疫应答。
因此，免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能，从而不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。
免疫耐受和免疫应答相辅相成，二者的平衡对保持免疫系统的自身稳定（homeostasis）至关重要。
第一节免疫耐受的形成在胚胎发育期，未成熟的T、B淋巴细胞遭遇抗原刺激，无论是自身抗原还是外来抗原，免疫系统不予应答，或不易应答。
原则上，这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破。
后天生活中，原本具有应答能力的T、B细胞克隆，受多种因素影响，也可能丧失反应性，产生免疫耐受，这类耐受能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen于1945年首先报到了在胚胎期接触同种异型抗原所致的免疫耐受现象。
他观察到部分异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。
出生后，两头小牛体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体（chimeras），互不排斥。
更有意思的是，将其中一头小牛的皮肤移植给另一头小牛，亦不产生排斥。
而将无关小牛的皮肤移植给此小牛，则被排斥。
因此，这种耐受具有抗原特异性。
第15章 免疫耐受(1).ppt
单体抗原 不能使BCR交联
B克隆无能
病原体感染可经分子模拟或旁路活化激活处于免疫 忽视的自身应答性T 细胞，而导致自身免疫。
Clonal anergy in T cells
高带和低带耐受
3. T细胞耐受和B细胞耐受
诱导 Ag剂量 持续
T
B
易
难
低
高
长
短
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
抗原类型及剂型
蛋白单体 ----不易被APC吞噬和提呈，不能活化T 细胞，不易产生抗体。
蛋白聚体 ----容易被APC吞噬和提呈。
抗原免疫途径
静脉注射及口服抗原----易导致全身耐受
一、中枢耐受（不完全） 机制：克隆清除
二、外周耐受 机制：克隆清除、免疫忽视、克隆无能 Treg、 TGF-β/IL-10 免疫隔离部位
一、中枢耐受（不完全）
克隆清除 T、B在中枢免疫器官的阴性选择
自身抗原 不成熟自身反应性T、B
凋亡
BCR受体编辑 B细胞不应答
不完全耐受: 有些外周器官的组织特异性抗原，不 在胸腺及骨髓基质细胞表达，相应的自身反应性T、 B克隆不被清除，而可发育成熟输至外周，但处于 克隆无能或克隆不活化状态。
的变异，均会导致免疫耐受 --T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分化
因子，使T细胞不能克隆扩增、分化，可导 致免疫耐受
1. 抗原因素
抗原剂量
抗原剂量过低，不 足以激活T及B细胞
低带耐受
抗原剂量过高
诱导凋亡或Ts细胞活化
高带耐受
抗原剂量太低或太高引起的免疫耐受，分别称为低 带耐受（low-zone）和高带耐受(high-zone).
➢ Differentiation state of cells
第十五章 免疫耐受(精)
产生抗体
不产生抗体
低带耐受
高带耐受
抗原剂量过低
不足以激活免疫细胞 <1olerance
抗原剂量过高
诱导细胞凋亡, 活化调节性T细胞
高带耐受
High zone tolerance
T 细胞与B细胞耐受
低带耐受
参与细胞 产生速度 持续时间 抗原种类 T细胞 快（1-2天）
第十五章 免疫耐受 Immunological tolerance
概念
免疫耐受： 机体免疫系统对特定抗原的免疫无应答状态称为免疫耐受。 • 具有特异性：免疫系统只对特定的抗原不应答，对不引起 耐受的抗原，仍能进行良好的免疫应答。 • 免疫抑制及免疫缺陷：对各种Ag均呈低应答或无应答，无 Ag特异性。 • 免疫耐受的形成可以是天然形成，也后天获得。 • 耐受原:诱导耐受形成的抗原称耐受原。 • 免疫应答和免疫抑制共同维持免疫系统的自身平衡。 • ：
(二）B细胞中枢耐受的建立 1.自身反应性B细胞在骨髓中的阴性选择导致 克隆清除。 2.自身反应性B细胞在骨髓中识别自身抗原后, 重排轻链的VJ基因（ receptor editing，受体 编辑），产生新的BCR，不再对自身抗原产 生应答。
第二节 外周耐受的机制
• 外周耐受： 成熟的T、B细胞遇内源性或外源性抗原， 不产生免疫应答，而显示免疫耐受。
B细胞产生抗体
3. 抗原免疫途径 • 口服抗原经胃肠道诱导局部淋巴结及小肠 固有层B细胞产生sIgA，但却导致全身免疫 耐受(耐受分离现象)。与抑制性细胞因子的 产生，抑制全身T细胞应答有关。 • 静脉注射最易诱导全身耐受。 • 腹腔注射次之。 • 皮下及肌肉注射最难。
4.抗原的持续存在 • 持续存在的抗原易导致免疫耐受并维持耐 受状态。 • 有生命的耐受原（自身细胞，某些病毒细 菌）建立的免疫耐受不易消退。 • 无生命的耐受原易被降解且无自我复制能 力，耐受维持时间短。
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（二）机体方面的因素
1.年龄及发育阶段 免疫系统越成熟越不易诱导耐受。 2.生理状态
3.遗传背景
第二节 免疫耐受机制
根据其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受 中枢耐受是指在胚胎期及出生后 后 T、B细胞在中枢免疫器官
发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受 外周耐受是指成熟的 的T、B细胞，遇内源性抗原或外源性抗
口服诱导局部粘膜免疫，但致全身耐受。
肠内腔 滤泡
50-70%B细胞 10-30%T细胞
绒毛
微皱褶细 胞
抗原转运 细胞
吸附、胞 饮和内吞 方式摄取 抗原 初级 滤泡
派尔集合淋巴结
微皱褶细胞
鼓膜中层
黏膜下层
肌肉层
生发 中心
(一)抗原方面
4.抗原在体内的持续时间
免疫耐受； 抗原持续刺激 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。 6. 抗原表位特点 鸡卵溶菌酶蛋白 白(HEL)致耐受， ，N N端有 有Ts表位和 和C C端Th表位 ，去除 3 个aa可诱导免疫反应。 除N N端的 的 3
化的进行。
只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞，这是
通过细胞表面的两类相互制约的受体 体KAR和KIR实现的。
（三）补体系统
在生理情况下，体内的补体固有成分或以前体酶的形式 存在，或受控于补体的调节因子，防止对自身组织的破坏。
只有在抗原抗体复合物以及进入体内的病原微生物的作
用下，补体成分才能依次被激活而发挥作用。 正常自身组织表面可表达多种抑制性分子，抑制补体活
应答状态，称为获得性免疫耐受。
第一节 免疫耐受的形成及表现
1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
----天然免疫耐受现象
不成熟 熟T、B接触自身和外来 来Ag发生耐受，终生 2、后天接触抗原导致的免疫耐受 ----获得性免疫耐受现象 T、B因多种因素对原本应答的 的Ag发生耐受，非终生
1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛：血型嵌合体，皮片移植互不排斥，无关 牛皮片排斥
异卵双生小牛的嵌合现象（天然免疫耐受）
1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
2）Medawar等的实验证实 实---实验性免疫耐受 1953年， ，Medawar：获得性免疫耐受
Medawar的人工免疫耐受实验
2、后天接触抗原导致的免疫耐受
免疫耐受的形成取决于：抗原和机体 (原在体内的持续时间 是否添加佐剂
1.抗原的剂量
(1)低带耐受（ （low zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活 活T ，B细胞，不能诱导免 疫应答。小剂量 量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（ （high zone tolerance） Ag剂量过高，抑制性 性T细胞被活化，产生抑制性细 胞因子抑制免疫应答。大剂量 量TD-Ag和TI-Ag致T细胞和 B细胞耐受。
原。
的B 细胞失去进入淋巴滤泡的能力， （2）与自身抗原接触的 从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。
二、外周耐受
2. 克隆失能及免疫忽视 T细胞无能反应 a. 缺乏第二信号 CD28-B7或信号弱
b. 抗原浓度低不能激活免疫细胞
APC
APC
MHC- II
MHC- II
TCR
TCR 共刺激信号
T细胞
原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受
一、中枢耐受
对自身抗原形成的耐受 1）T细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择） 2）B细胞克隆缺失
免疫耐受机制的克隆清除学说
二、外周耐受
1. 淋巴细胞移行限制
（1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达 达L-选择素和
CD45RA等黏附分子，不能穿过血管壁进入外周组织，自 身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周组织中的自身抗
，诱导产生免疫耐受的抗原称为耐受原(toleragen)。
不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。
免疫耐受
正常免疫系统具有区别“自己”和“非己”的能力，对自身抗原 处于不应答状态，这种免疫系统的生理功能称自身免疫耐受 ，又称天然免疫耐受。
自身耐受异常将导致针对自身抗原的免疫应答，称为自身免
疫，相关疾病称为自身免疫病。 在某些条件下，免疫系统对本应发起免疫应答的抗原产生不
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第十五章 免疫耐受
2014-6-11
前情回顾 掌握固有免疫应答的概念、固有免疫细胞
熟悉固有免疫组织屏障及其作用、固有免疫分子 及其主要作用
本章重点 掌握免疫耐受的概念、免疫耐受的形成及表现。
熟悉免疫耐受机制。
免疫耐受的概念
免疫耐受(Immunological tolerance)：免疫系统对某些特 定抗原所表现出的无应答状态。 当免疫系统与相应抗原接触时，可出现应答和耐受两种结 果，诱导机体产生免疫应答的抗原称为免疫原(immunogen)
T细胞
T细胞活化
T细胞失能
克隆失能的机制
B细胞克隆无能
无T细胞辅助情况下,自身反应性 下, 性B 在无 B细胞对外周可 溶性自身抗原处于免疫无能状态。
二、外周耐受
3. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
脑、眼前房、胎盘
(1) 生理屏障
(2) 抑制性细胞因子 TGF-, IL-4/IL-10抑制 制Th1 胎盘滋养层细胞和子宫内膜上皮细胞产生上述细胞因子
解) 固有免疫系统的免疫耐受—两种机制(了解
由于缺乏识别自身抗原的受体，使自身处于被忽视的状
态；
由于某些细胞表面存在抑制性受体或抑制性结构，传递 抑制性信号到细胞内，使细胞处于不应答的状态。
（一） 吞噬细胞对自身抗原的耐受
吞噬细胞 (膜表面受体） 识别、杀灭病原微生物 不识别正常细胞
（二） ）NK细胞对自身抗原的耐受
2.抗原的性质
(1)结构简单、分子小、亲缘关系近，易诱发免疫耐 受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单体
物质常为耐受原。
(一)抗原方面
3.抗原注射的途径 经口服、鼻内、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射 易 难
耐受分离（split tolerance）：