分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗
甲状腺癌术后TSH抑制治疗对女性性激素水平的研究进展
甲状腺癌术后 TSH抑制治疗对女性性激素水平的研究进展摘要：甲状腺癌的治疗，以及治疗后的辅助治疗，一直是临床医学上极为关注的重要问题之一。
通过服用左旋甲状腺素对患者血清TSH水平进行有效控制，来达到有效降低患者肿瘤疾病复发和转移风险的目的，已成为当前对甲状腺癌术后辅助治疗的最佳治疗方案。
但由于甲状腺癌在术后需要进行长期性的TSH抑制治疗，久而久之，极其容易对患者身体造成一系列的不良影响。
关键词：甲状腺癌手术；TSH抑制；女性性激素；研究前言由于甲状腺癌患者在行完手术治疗后，具有肿瘤疾病复发的风险，因此，在对患者进行手术治疗之后，往往需要进行长期性的辅助治疗，以此来有效控制肿瘤疾病的复发。
而服用左旋甲状腺素对患者血清TSH水平进行有效控制，是目前国际上公认的最佳辅助治疗方案，能够有效抑制患者体内肿瘤的生长，并达到延缓或阻止患者甲状腺微小病灶以及残留病灶的发展。
但长期对患者进行TSH抑制治疗，容易对患者造成性激素水平异常、骨代谢絮乱以及垂体靶腺轴功能絮乱等不良问题，特别是对女性患者而言，长期使用TSH抑制治疗，会致使患者出现月经不调、闭经甚至绝育等不良现象。
而造成这一系列现象的主要原因与女性自身性激素水平异常密切相关。
本文主要探讨在甲状腺癌术后实施TSH抑制治疗，对女性性激素水平影响的研究，具体过程如下所示。
1 TSH抑制治疗的目的和意义1.1 TSH抑制治疗概念TSH抑制治疗，主要是通过对患者使用左旋甲状腺激素，对患者血清TSH水平进行抑制，使其血清TSH水平保持在正常底限或者正常底限以下，从而达到促进人体甲状腺细胞生长和缩小人体小甲状腺结节，预防新结节出现的目的[1]。
但长期进行TSH抑制治疗，容易引发人体出现骨质疏松、生殖系统功能障碍、心血管系统疾病以及代谢及神经精神系统病变等不良反应。
1.2 TSH抑制治疗目的甲状腺癌是临床医学最为常见的甲状腺恶性肿瘤，患上该疾病后，患者通常会出现甲状腺肿块、且肿块周围组织会受到不同程度的侵犯，致使患者出现各种严重影响自身身体健康的临床症状和临床表现，大大降低其生活质量，威胁其生命安全。
分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗现状研究
分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗现状研究发布时间：2023-02-14T09:39:35.984Z 来源：《医师在线》2022年9月18期作者：于星海孟凡石通讯作者[导读]分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗现状研究于星海 孟凡石通讯作者（佳木斯大学；黑龙江佳木斯154007）摘要：分化型甲状腺癌发作几率近年来呈逐渐升高趋势，该病主要联用手术和术后促甲状腺素抑制治疗方法，降低该病复发几率。
虽然该治疗方法虽然解决了复发率高的问题，但是术后促甲状腺素抑制治疗也会导致患者出现心血管不良事件、骨质疏松、多种情绪障碍、胰岛素抵抗等不良反应，对患者日常生活造成了极大困扰。
基于此，本文首先对分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗机制简要分析，然后对分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗效果进行评价，最后从心血管、骨代谢、神经与神经系统症状、糖脂代谢等方面对分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗安全性进行评价，为分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗的推广应用提供保障。
关键词：分化型甲状腺癌；促甲状腺素；治疗机制；安全性前言：甲状腺癌根据组织学可以分类为分化型和未分化型。
分化型甲状腺癌又可以分类为乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌前者占全部甲状腺癌的75%，后者占16%。
乳头状甲状腺癌生长缓慢，恶性度较低，随年龄增长，肿瘤恶性度增加。
滤泡状甲状腺癌恶性程度超过乳头状甲状腺癌，很少经淋巴结转移，一般通过血行向骨和肺等远处转移。
多见于中年女性和儿童，男女发病比例1：2~3，B超检查结节直径>1cm，实体性，可以与外周组织清楚地区分[1]。
1分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗机制分化型甲状腺癌细胞之所以联用术后促甲状腺素抑制治疗方法，是因为该细胞表明存在促甲状腺素受体，当采用促甲状腺素抑制治疗时促甲状腺素能够与受体结合并通过cAMP信号通路调节甲状腺特异基因、甲状腺过氧化物酶、钠碘转运酶的表达，这样能够间接达到抑制甲状腺癌细胞增殖分化的目的。
131I+TSH_抑制治疗对分化型甲状腺癌术后患者甲状腺功能、免疫功能及复发转移的影响
㊃07㊃检验医学与临床2024年1月第21卷第1期 L a b M e d C l i n,J a n u a r y2024,V o l.21,N o.1㊃论著㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.01.016131I+T S H抑制治疗对分化型甲状腺癌术后患者甲状腺功能㊁免疫功能及复发转移的影响*薛媛,石昊ә,张杰,李二乐,拓明祥陕西省延安市人民医院耳鼻咽喉头颈外科,陕西延安716000摘要:目的研究分化型甲状腺癌(D T C)术后采用131I+促甲状腺激素(T S H)抑制治疗的临床疗效及对患者甲状腺功能㊁免疫功能及复发转移的影响㊂方法回顾性选取2018年1月至2019年12月于该院就诊并接受治疗的97例D T C患者为研究对象,根据术后治疗方案不同分为对照组57例(采用T S H抑制治疗)和观察组40例(在对照组基础上联合131I治疗)㊂观察两组清除残余甲状腺组织(清甲)的效果,以及甲状腺功能指标[游离三碘甲状腺原氨酸(F T3)㊁游离甲状腺素(F T4)㊁促甲状腺激素(T S H)及甲状腺球蛋白(T g)]㊁甲状腺抗体指标[促甲状腺素受体抗体(T R A b)㊁甲状腺球蛋白抗体(T g A b)㊁抗甲状腺过氧化物酶抗体(T P O A b)]水平和免疫功能指标(C D3+㊁C D4+㊁C D8+T淋巴细胞细胞亚群比例)变化㊂随访统计两组术后1㊁3年复发和转移情况㊂结果观察组完全清除率为72.5%,明显高于对照组的52.6%,差异有统计学意义(P<0.05)㊂治疗后,两组F T3㊁F T4水平明显升高(P<0.05),T S H和T g水平明显降低(P<0.05);治疗后,观察组F T3㊁F T4㊁T S H水平与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),T g水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P< 0.05)㊂治疗后,两组T R A b㊁T g A b㊁T P O A b水平及C D8+比例较治疗前明显降低,C D3+㊁C D4+比例较治疗前明显升高,且观察组水平优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)㊂观察组术后1㊁3年复发率分别为0㊁7.5%,转移率分别为2.5%㊁10.0%;对照组术后1㊁3年复发率分别为14.4%㊁22.8%,转移率分别为15.8%㊁28.1%,两组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)㊂结论131I+T S H抑制治疗能够提高清甲效果,降低T S H㊁T g水平,维持甲状腺功能及改善患者免疫功能,抑制肿瘤复发㊁转移,提高患者预后㊂关键词:131I;促甲状腺激素;抑制治疗;分化型甲状腺癌;甲状腺功能;免疫功能;复发;转移中图法分类号:R736.1文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)01-0070-05E f f e c t s o f131I+T S H i n h i b i t i o n t h e r a p y o n p o s t o p e r a t i v e t h y r o i d f u n c t i o n,i m m u n e f u n c t i o n,r e c u r r e n c ea n d m e t a s t a s i s i n p a t i e n t s w i t h d i f f e r e n t i a t e d t h y r o i d c a n c e r*X U E Y u a n,S H I H a oә,Z HA N G J i e,L I E r l e,T U O M i n g x i a n gD e p a r t m e n t o f O t o l a r y n g o l o g y H e a d a n d N e c k S u r g e r y,Y a n'a n M u n i c i p a l P e o p l e'sH o s p i t a l,Y a n'a n,S h a a n x i716000,C h i n aA b s t r a c t:O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l e f f i c a c y o f131I+T S H i n h i b i t i o n t h e r a p y a f t e r s u r g e r y i n t h e p a t i e n t s w i t h d i f f e r e n t i a t e d t h y r o i d c a n c e r(D T C)a n d i t s e f f e c t s o n t h e t h y r o i d f u n c t i o n,i mm u n e f u n c-t i o n,r e c u r r e n c e a n d m e t a s t a s i s.M e t h o d s A t o t a l o f97p a t i e n t s w i t h D T C r e c e i v i n g t h e t r e a t m e n t i n t h i s h o s-p i t a l f r o m J a n u a r y2018t o D e c e m b e r2019w e r e r e t r o s p e c t i v e l y s e l e c t e d a n d d i v i d e d i n t o t h e c o n t r o l g r o u p(57 c a s e s,a d o p t i n g t h e T S H i n h i b i t i o n t h e r a p y)a n d o b s e r v a t i o n g r o u p(40c a s e s,c o m b i n i n g131I t r e a t m e n t o n t h e b a s i s o f c o n t r o l g r o u p)a c c o r d i n g t o d i f f e r e n t p o s t o p e r a t i v e t r e a t m e n t p l a n s.T h e c l i n i c a l e f f e c t o f r e s i d u a l t h y-r o i d c l e a r a n c e,l e v e l s o f t h y r o i d f u n c t i o n i n d e x e s[f r e e t r i i o d o t h y r o n i n e(F T3),f r e e t h y r o x i n e(F T4),t h y r o i d s t i m u l a t i n g h o r m o n e(T S H)a n d t h y r o g l o b u l i n(T g)],t h y r o i d a n t i b o d y i n d e x e s[t h y r o t r o p i n r e c e p t o r a n t i-b o d y(T R A b),a n t i-t h y r o g l o b u l i n a n t i b o d i e s(T g A b),t h y r o i d p e r o x i d a s e a n t i b o d y(T P O A b)]a n d i mm u n e f u n c t i o n i n d e x e s[C D3+,C D4+,C D8+T l y m p h o c y t e s u b s e t s r a t i o]w e r e o b s e r v e d i n t h e t w o g r o u p s.T h e r e-c u r r e n c e a n d m e t a s t a s i s i n p o s t o p e r a t i v e1,3y e a r s i n t h e t w o g r o u p s w e r e f o l l o w e d u p a n d s t a t i s t i c a l l y a n a-l y z e d.R e s u l t s T h e c o m p l e t e c l e a r a n c e r a t e i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s72.5%,w h i c h w a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n52.6%i n t h e c o n t r o l g r o u p,t h e d i f f e r e n c e w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P<0.05).A f t e r t r e a t-*基金项目:陕西省重点研发计划项目(2021S F-264)㊂作者简介:薛媛,女,主治医师,主要从事耳鼻咽喉头颈外科诊疗研究㊂ә通信作者,E-m a i l:s i12657@126.c o m㊂m e n t,t h e F T3a n d F T4l e v e l s i n t h e t w o g r o u p s i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y,w h i l e t h e T S H a n d T g l e v e l s d e-c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y;T h e r e w a s n o s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e i n F T3,F T4a n d T S H l e v e l s b e t w e e n t h e o b s e r v a-t i o n g r o u p a n d t h e c o n t r o l g r o u p(P>0.05),b u t t h e T g l e v e l i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h a t i n t h e c o n t r o l g r o u p w i t h s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e(P<0.05).A f t e r t r e a t m e n t,t h e l e v e l s o f T R A b, T g A b,T P O A b a n d t h e p r o p o r t i o n o f C D8+i n t h e t w o g r o u p s d e c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y,w h i l e t h e p r o p o r t i o n s o f C D3+a n d C D4i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y c o m p a r e d w i t h b e f o r e t r e a t m e n t,m o r e o v e r t h e l e v e l s i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w e r e b e t t e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p,t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P<0.05).T h e r e c u r r e n c e r a t e s i n p o s t o p e r a t i v e1a n d3y e a r s i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w e r e0a n d7.5%r e s p e c t i v e l y,a n d t h e m e t a s t a s i s r a t e s w e r e2.5%a n d10.0%r e s p e c t i v e l y.T h e r e c u r r e n c e r a t e s i n t h e c o n t r o l g r o u p w e r e14.4% a n d22.8%,a n d t h e m e t a s t a s i s r a t e s w e r e15.8%a n d28.1%r e s p e c t i v e l y,a n d t h e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P<0.05).C o n c l u s i o n T h e131I+T S H i n h i b i t i o n t h e r a p y c o u l d i m p r o v e t h e e f f i c a c y o f c l e a r i n g n a i l,r e d u c e T S H a n d T g l e v e l s,m a i n t a i n t h e t h y r o i d f u n c t i o n a n d i m p r o v e t h e i mm u n e f u n c t i o n o f t h e p a t i e n t s,i n h i b i t t h e t u m o r r e c u r r e n c e a n d m e t a s t a s i s,a n d i n c r e a s e t h e p r o g n o s i s a n d s u r v i v a l o f t h e p a t i e n t s.K e y w o r d s:131I;t h y r o i d s t i m u l a t i n g h o r m o n e;i n h i b i t i o n t h e r a p y;d i f f e r e n t i a t e d t h y r o i d c a r c i n o m a; t h y r o i d f u n c t i o n;i mm u n e f u n c t i o n;r e l a p s e; m e t a s t a s i s分化型甲状腺癌(D T C)占全部甲状腺癌的95%以上,以甲状腺乳头状癌和滤泡状癌最为多见[1-2]㊂手术仍是D T C治疗的首选方法,但术中切除甲状腺会引起甲状腺激素分泌减少,并且甲状腺外组织受到侵犯时,手术难以完全切除病灶,残余甲状腺组织会增加术后复发㊁转移风险[3-4]㊂因此,促甲状腺激素(T S H)抑制治疗是D T C术后重要的一环,而131I治疗能有效清除残余甲状腺组织,是治疗D T C术后远处转移灶的一种补充性方案,对提高临床治疗效果㊁改善患者预后具有重要作用[5]㊂目前D T C术后采用131I+T S H抑制治疗已取得了良好的临床疗效,但有学者对131I清除D T C术后残余甲状腺组织(简称 清甲 )的效果及其在中低危D T C治疗中的应用效果存在质疑㊂另一方面,机体免疫功能与肿瘤的发生关系密切,研究发现大部分甲状腺癌患者存在着免疫功能低下的情况[6]㊂因此,本研究探讨了D T C术后采用131I+T S H抑制治疗的临床效果及其对患者甲状腺功能㊁免疫功能及复发转移的影响,旨在为D T C临床治疗提供理论参考㊂1资料与方法1.1一般资料回顾性选取2018年1月至2019年12月于本院就诊并接受治疗的97例D T C患者为研究对象㊂其中男36例,女61例;年龄25~73岁,平均(52.5ʃ8.6)岁;病理类型:甲状腺乳头状癌74例,甲状腺滤泡状癌23例;美国癌症联合会/国际抗癌联盟(A J C C/U I C C)分期:Ⅰ~Ⅱ期41例,Ⅲ~Ⅳ期56例;手术方式:全切66例,次全切31例㊂纳入标准:年龄>18岁;根据‘甲状腺癌诊疗规范(2018年版)“[7]进行甲状腺全切/次全切除术;术后病理结果确诊为D T C;术后接受放射性131I和(或)T S H抑制治疗;无手术及131I治疗禁忌证;临床资料完整㊂排除标准:合并重要脏器功能障碍㊁其他恶性肿瘤㊁感染性疾病㊁血液系统疾病及自身免疫性疾病;近半年内有免疫抑制剂类药物㊁糖皮质激素㊁雌激素等服用史;患有精神㊁认知障碍性疾病;处于孕产期或哺乳期;治疗依存性差或因甲状腺功能亢进停药未完成治疗;既往颈部手术史㊁放疗史㊁碘药物治疗史;手术造成甲状旁腺损伤;再次入院复发;临床资料不完整㊂根据术后治疗方案不同分为对照组57例(采用T S H抑制治疗)和观察组40例(在对照组基础上联合131I治疗)㊂两组患者性别㊁年龄㊁病例类型㊁A J C C/U I C分期及手术方式等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1㊂本院伦理委员会审批通过本研究(审批号:K Y005)㊂1.2方法入组所有患者均接受甲状腺全切/次全切除术㊂对照组术后接受T S H抑制治疗,所用药物为左甲状腺素钠片[国药准字J20160065,默克制药(江苏)有限公司],空腹服用,每日剂量75~150μg/d,控制血清T S H水平在标准范围内㊂T S H抑制标准[8]:Ⅰ期控制水平ɤ0.10~0.30m U/L,Ⅱ~Ⅲ期控制水平为0.05~0.10m U/L,Ⅳ期控制水平< 0.05m U/L㊂治疗4~6周复查血清T S H水平,每6个月复查甲状腺功能,调整用药剂量,若出现甲状腺功能亢进立即停药,根据医嘱调整治疗方案㊂观察组术后1个月予以131I治疗,首次治疗剂量70~100 m C i,经颈部C T及多普勒超声检查无残余甲状腺组织则判定为清甲成功,并经131I全身扫描证实无颈部浓聚灶及转移灶,再进行下一步治疗㊂T S H抑制治㊃17㊃检验医学与临床2024年1月第21卷第1期 L a b M e d C l i n,J a n u a r y2024,V o l.21,N o.1疗方法㊁剂量同对照组㊂131I治疗前2~4周停用甲状旁腺素制剂,禁用含碘药物/食物及碘造影剂,要求甲状腺球蛋白(T g)>30n g/m L,完善血常规㊁甲状腺功能九项㊁肝肾功能及胸部C T㊁颈部超声㊁甲状腺摄碘率等检查㊂治疗后6个月复查,判断是否再次进行131I 治疗㊂1.3观察指标(1)清甲效果比较㊂治疗完成后所有患者均进行131I全身扫描,评价清甲效果㊂完全清除:残留甲状腺组织完全消失,血清T g水平正常;不完全清除:残留少量甲状腺组织或甲状腺组织缩小,血清T g水平正常或降低;无改变:残留甲状腺组织无改变,血清T g水平无变化或升高㊂(2)甲状腺功能比较㊂分别于治疗前㊁治疗后3个月抽取患者清晨空静脉血标本,采用全自动免疫荧光分析仪检测两组血清游离三碘甲状腺原氨酸(F T3)㊁血清游离甲状腺素(F T4)㊁T S H及T g水平㊂(3)免疫功能比较㊂分别于治疗前㊁治疗后3个月后采集患者清晨静脉血标本,采用化学发光法检测两组患者促甲状腺素受体抗体(T R A b)㊁甲状腺球蛋白抗体(T g A b)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(T P O A b)等甲状腺抗体指标水平变化;采用流式细胞仪检测两组C D3+㊁C D4+㊁C D8+T 淋巴细胞亚群百分比㊂(4)术后随访㊂术后对所有患者均进行随访调查,时间截至2022年12月,随访期间通过彩色多普勒超声㊁颈部超声㊁T g检测及131I全身扫描等结果,观察记录两组术后1㊁3年复发及转移情况㊂复发/转移率=复发/转移的例数ː每组总例数ˑ100%㊂表1两组D T C患者一般资料比较组别n年龄(xʃs,岁)性别(男/女,n/n)A J C C/U I C分期(Ⅰ~Ⅱ期/Ⅲ~Ⅳ期,n/n)病理类型(乳头状癌/滤泡状癌,n/n)手术方式(全切/次全切,n/n)对照组5753.2ʃ9.725/3223/3443/1441/16观察组4051.5ʃ11.211/2918/2231/925/15 t/χ20.7972.6950.2080.0550.961 P0.4280.1010.6480.8140.3271.4统计学处理采用S P S S25.0统计软件进行数据处理和分析㊂计数资料以例数或百分率表示,组间比较采用χ2检验;计量资料以xʃs表示,组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对t 检验㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组清甲效果比较观察组完全清除29例(72.5%),不完全清除11例(27.5%);对照组完全清除30例(52.6%),不完全清除27例(47.4%)㊂观察组清甲效果优于对照组,差异有统计学意义(χ2=3.894,P=0.048)㊂2.2两组甲状腺功能比较治疗前,两组甲状腺功能各指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)㊂治疗后,两组F T3㊁F T4水平明显升高,T S H和T g水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较,观察组治疗后F T3㊁F T4㊁T S H水平优于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05),T g水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)㊂见表2㊂2.3两组甲状腺抗体指标和T淋巴细胞亚群比较治疗前,两组各指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05)㊂治疗后,两组T R A b㊁T g A b㊁T P O A b水平及C D8+比例明显降低,C D3+㊁C D4+比例明显升高,且观察组以上指标水平优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)㊂见表3㊂表2治疗前后两组甲状腺功能比较(xʃs)组别n时间F T3(p g/m L)F T4(n g/d L)T S H(μI U/m L)T g/(n g/m L)观察组40治疗前2.15ʃ0.320.62ʃ0.131.14ʃ0.2543.81ʃ11.42治疗后3.52ʃ0.64*1.05ʃ0.16*0.18ʃ0.03*15.75ʃ3.47*#对照组57治疗前2.13ʃ0.280.60ʃ0.111.12ʃ0.2643.69ʃ12.37治疗后3.43ʃ0.61*0.94ʃ0.14*0.23ʃ0.05*16.11ʃ3.64*注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05㊂2.4两组复发㊁转移情况比较随访期间,观察组共计复发3例,转移4例(包括颈部淋巴转移1例㊁远处转移3例);对照组共计复发13例,转移16例(包括颈部淋巴转移9例㊁远处转移7例)㊂观察组术后1㊁3㊃27㊃检验医学与临床2024年1月第21卷第1期 L a b M e d C l i n,J a n u a r y2024,V o l.21,N o.1年复发率㊁转移率低于对照组,差异均有统计学意义(P <0.05)㊂见表4㊂表3 治疗前后两组患者甲状腺抗体指标和T 淋巴细胞亚群比较(x ʃs )组别n时间甲状腺抗体指标(m I U /L)T R A bT gA b T P O A bT 淋巴细胞亚群(%)C D 3+C D 4+C D 8+观察组40治疗前85.52ʃ23.13426.13ʃ186.55524.07ʃ203.1152.12ʃ6.4328.14ʃ3.9837.64ʃ5.48治疗后49.23ʃ18.15*#229.39ʃ130.45*#337.08ʃ165.25*#68.25ʃ7.88*#43.26ʃ4.54*#26.67ʃ3.25*#对照组57治疗前85.47ʃ22.76425.96ʃ184.01523.98ʃ197.6952.16ʃ6.3728.17ʃ4.0337.57ʃ5.52治疗后54.78ʃ20.51*237.24ʃ133.06*354.27ʃ163.60*60.43ʃ7.41*37.16ʃ4.11*31.29ʃ3.43*注:与治疗前比较,*P <0.05;与对照组比较,#P <0.05㊂表4 两组术后1㊁3年复发及转移情况比较[n (%)]组别n复发率术后1年术后3年转移率术后1年术后3年对照组578(14.4)13(22.8)9(15.8)16(28.1)观察组400(0.0)3(7.5)1(2.5)4(10.0)χ25.2943.9984.4894.689P0.0210.0450.0340.0303 讨 论目前采用手术切除治疗D T C 的患者预后相对良好,但术中切除甲状腺易引起甲状腺激素分泌不足,术后T S H 水平升高增强甲状腺滤泡上皮细胞活性,一定程度上促进D T C 细胞生长,增加癌变风险[4]㊂现阶段,131I 和T S H 抑制治疗作为D T C 术后辅助治疗方法已获得临床认可,研究证实降低T S H 水平能够抑制甲状腺肿瘤生长,降低复发率㊁转移率[8-9]㊂循证医学证据也表明,术后T S H 水平<2mU /L 的D T C 患者较>2m U /L 患者相关病死率和复发率降低[10]㊂131I 释放的β射线可被甲状腺特异性摄取并聚集在甲状腺组织内,有利于杀灭残余甲状腺癌组织及隐匿微小病灶,对甲状腺内隐匿灶㊁颈部转移灶及纵隔淋巴结转移灶等也能有效清除,降低复发的风险[11-12]㊂但部分学者对131I 治疗是否会影响T S H 水平仍存争议㊂本研究发现,治疗后观察组清甲效果明显优于对照组,提示131I +T S H 抑制治疗能达到更好的清甲清灶 目的,提高临床疗效㊂对甲状腺功能的观察发现,治疗后两组F T 3㊁F T 4水平明显升高,T S H 和T g 水平明显降低,观察组T g 水平优于对照组,差异均有统计学意义(P <0.05),两组F T 3㊁F T 4㊁T S H 水平比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂F T 3和F T 4是重要的甲状腺功能指标,二者高表达及T S H 水平下降多考虑为甲状腺功能亢进[13]㊂本研究表明,131I +T S H 抑制治疗能够有效发挥清甲和T S H 抑制作用,缩小肿瘤病灶,减少病灶转移,维持甲状腺激素在相对合理水平,降低对甲状旁腺的损伤㊂研究报道,D T C 术后血清T g 水平降低,一旦出现再次升高往往预示着有复发或转移灶出现[14]㊂本研究发现,治疗后观察组T g 水平明显降低,考虑与131I 清甲作用有关,其通过抑制T g 分泌来降低其表达,改善患者甲状腺功能㊂另一方面,研究表明,机体免疫功能降低时免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用减弱,会促进肿瘤的发生[15]㊂甲状腺癌的发生与机体免疫功能低下有关[6]㊂本研究发现,治疗后两组T 淋巴细胞亚群C D 3+㊁C D 4+比例较治疗前明显升高,C D 8+比例明显降低,观察组以上指标优于对照组,提示131I +T S H 抑制治疗能够有效抑制T S H 分泌,131I 清除病灶和残余甲状腺组织,降低了肿瘤复发㊁转移风险,有利于病情缓解及机体免疫功能的恢复㊂研究表明,当甲状腺滤泡细胞发生损伤时,D T C 病理改变会促使机体产生T R A b ㊁T g A b ㊁T P O A b ,因而血清中T R A b ㊁T gA b ㊁T P O A b 水平升高,机体免疫功能改变[16]㊂本研究发现,治疗后两组血清T R A b ㊁T gA b ㊁T P O A b 水平均降低,观察组优于对照组,可见131I +T S H 抑制治疗能够通过降低T R A b ㊁T g A b ㊁T P O A b 水平,改善患者免疫功能,考虑T S H 抑制治疗减少了外源性亚临床甲状腺功能亢进所引起的不良反应,可改善患者免疫功能,131I 联合T S H 抑制治疗对改善机体免疫状态具有促进作用㊂术后观察随访发现,观察组复发率㊁转移率明显低于对照组,说明131I +T S H 抑制治疗能更有效降低D T C 术后复发㊁转移风险,提升患者预后㊂本研究对131I 治疗D T C 的清甲效果及对甲状腺功能的影响进行验证,证实131I +T S H 抑制治疗是安全有效的,不仅能提高临床清甲效果,还能更好地维持甲状腺正常生理功能,改善患者免疫功能,提升患者预后,为临床治疗提供了参考,值得临床推广㊂综上所述,131I +T S H 抑制治疗能够提高清甲效果,降低T S H ㊁T g 水平,维持甲状腺功能及改善患者免疫功能,抑制肿瘤复发㊁转移,提高患者预后㊂㊃37㊃检验医学与临床2024年1月第21卷第1期 L a b M e d C l i n ,J a n u a r y 2024,V o l .21,N o .1参考文献[1]S C H L UM B E R G E R M,L E B O U L L E U X S.C u r r e n t p r a c-t i c e 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e s d e p r e s s i o n b y i n h i b i t i n g T L R4-N L R P3i n-f l a mm a s o m e s i g n a l p a t h w a y i n m i c e[J].P s y c h o p h a r m a-c o l o g y,2019,236(7):2173-2185.[16]K O R KMA Z H I,U L R I C H M M W,ÇE L I K G,e t a l.N O X2e x p r e s s i o n i s i n c r e a s e d i n k e r a t i n o c y t e s a f t e r b u r ni n j u r y[J].J B u r n C a r e R e s,2019,6(2):2-9.[17]N A J A F I M,S H I R A Z I A,MO T E V A S E L I E,e t a l.M e-l a t o n i n m o d u l a t e s r e g u l a t i o n o f N O X2a n d N O X4f o l l o w-i n g i r r a d i a t i o n i n t h e l u n g[J].C u r r C l i n P h a r m a c o l,2019,17(19):147-153.[18]MUÑO Z M,LÓP E Z-O L I V A M E,R O D RÍG U E Z C,e ta l.D i f f e r e n t i a l c o n t r ib u t i o n o f N o x1,N o x2a n d N o x4t ok i d n e y v a s c u l a r o x i d a t i v e s t r e s s a n d e n d o t h e l i a l d y s f u n c-t i o n i n o b e s i t y[J].R e d o x B i o l,2019,16(8):71-76. 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4.分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗
组 上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾
病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素
符合下述任一情况：
中 危
（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸
组 烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减
少（8）存在OP的危险因素
无复发生存率 （累计%）
TSH控制目标 TSH ≤0.1mU/L显著延长DTC患者无复发生存时间
P=0.01
时间（月）
• 1970年～1993年期间对141名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的DTC患者进行随访， 平均随访时间95个月。TSH抑制药物：L-T4；平均剂量2.6μg/kg/天
36 11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.
•正常低限或低限以下 •检测不到 •避免复发 •降低死亡率
14
TSH抑制治疗机制
（-）
TSH
（-）
外源性L-T4
癌肿
15 8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.
指南推荐：DTC术后应及时给予TSH抑制治疗
推荐2-24 推荐级别：B
19 9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.
Meta分析: TSH抑制治疗使复发和死亡风险下降27%
临床转归
风险比(RR)
疾病复发
疾病复发 疾病进展
死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
甲状腺癌术后TSH抑制治疗机理学习 ppt课件
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39
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40
Conclusion:
TSH抑制治疗已经是DTC术后管理的重要组成部 分，但TSH抑制治疗带来的亚临床甲状腺功能亢进及不 良反应，越来越受人们关注。规范的服药指导、定期 检验甲状腺功能、动态评估患者的心血管因素、个体 化治疗及正确的计算L．T4剂量对预防SCH及不良反应、 改善DTC预后、提高患者的生活质量及健康相关的生命 质量十分重要。
1 .Cretinism(呆小症)
及早治疗，应在生后3个月以前给药，否则难以奏效
2. Myxedema（粘液水肿） 3.单纯性甲状腺肿
外源给TH，抑制TSH过度分泌，缓解腺体的代偿性增生。 结
节常不能消失，需手术 4.甲状腺癌术后的抑制和替代治疗
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不良反应
甲亢症状
2 碘的活化与雒氨酸碘化
甲状腺过氧化酶(thyroperoxidase,TPO)
3 耦联
4 释放
5 调节
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7
甲状腺素和它的前体细胞: 结构 & 合成
Secondary--
TPO
TPO
Thyroid ppt 课件
hormone synthesis
8
Thyroxine and its precursors:
3 诱发甲状腺功能紊乱
长期或过量应用碘剂可能诱发甲亢 另一方面也可能诱发甲减和甲状腺肿
4 碘可通过胎盘屏障和经乳汁泌出
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24
② 放射性碘radioiodine
临床用的放射性碘为131I，其T1/2为8d
药理作用
利用甲状腺高度摄碘能力， 131I可被甲状腺摄取。 131I主要产生β射线和少量γ射线， β射线射程2mm，
促甲状腺激素抑制治疗
原理
• 通过超生理剂量的T4抑制血清TSH水平，可以减少肿瘤复发的危险。 目的是一方面供应机体甲状腺激素的需求，另一方面抑制肿瘤的复发 。 • TSH抑制治疗的理论基础是TSH与癌细胞表面的TSH受体结合，通过 cAMP信号通路调节甲状腺特异基因（甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化 物酶及点转运体等）的表达，也能调节细胞的增值分化。
相关研究
• 李建岳等的研究证实，分化良好的甲癌行患侧叶及峡 部切除后，不服用甲状腺素片或仅服甲状腺素片3060mg/d的患者，术后3-4年内有20%的复发率，20%23.3%有甲低，53.3%~56.7%有高TSH血症；而口服 80~120mg/d及160~200mg/d组患者术后均无高TSH 血症和甲低，且9年内无复发，但15年后均发生甲亢。
附加内容
131I治疗随访停药时间
• 一般认为TSH高于30uIU/ml,DTC才会有良好的摄碘能力 ，这就要求患者停止抑制治疗4~6周。 • 根治术后4周是行131I去除治疗的最佳时间；131I去除治疗 后首次随访，停服甲状腺素时间以3周为宜；如果随访证 实甲状腺去除彻底无转移，以后随访停药时间可以调整 为2周；如果甲状腺去除不彻底或有转移，停药时间以3 周为宜。
相关研究
• Mazzaferri 对无远处转移患者的长达30年的回顾性随 访研究提示：抑制治疗复发率远低于未治疗组（20% 对30%，P＜0.01）， • Howen 的回顾性研究发现，TSH＞4.5mU/L时是患者 死于肿瘤的独立预测因子，而TSH＞2mU/L时同样与 肿瘤特异性死亡和复发相关，但TSH在0.1mU/L和 0.4mU/L的患者死亡率与复发率无相关。
目标
ATA观点认为：
目标
ETA也提出了相似的建议但在 用量和随访时间上稍有不同：
促甲状腺激素抑制法治疗分化型甲状腺癌临床效果观察论文
促甲状腺激素抑制法治疗分化型甲状腺癌的临床效果观察【摘要】目的分化型甲状腺癌是内分泌系统中常见疾病[1]，本文的写作目的是探讨促甲状腺激素抑制疗法在这种疾病中的治疗作用。
方法选取并分析我院从2009年至2011年120例患者的临床资料和治疗全过程的各种数据。
所有的患者采用促甲状腺激素抑制疗法进行治疗，术后不存在复发的情况同时转移率为零。
结果我院从2009年至2011年接收的患者在手术治疗中采用全切或近全切的方法，手术之后所有的患者接受了tsh抑制治疗或者是甲状腺素的代替治疗。
所有的患者据此分成了两组。
经过随访和对比发现，接受tsh抑制治疗3年、4.59年和10年的患者的治愈率为98.42%、93%及76%，而接受甲状腺素代替治疗的患者治愈率分别是93.26%、83.15%及50.34%。
结论由此我们也可以看出针对分化型甲状腺癌患者，采用tsh抑制疗法比较好，患者可以在短时间内得到康复。
【关键词】 tsh抑制疗法；分化型甲状腺癌；治愈率；促甲状腺激素抑制疗法doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.06.151 文章编号：1004-7484（2013）-06-2994-02甲状腺在我们的身体机能处于十分重要的位置，健康的身体必须具备良好的甲状腺。
虽然甲状腺癌在全身恶性肿瘤中的比例不是很大只有1.48%左右[2]，不过它是内分泌系统经常出现的恶性肿瘤之一。
近年来由于人们生活工作压力的逐渐增大以及不合理的生活规律使这种疾病的发病率呈现逐年增高的情况。
一般情况下大多数恶性度都不高，而且经过正确的诊断和及时治疗之后，大部分患者都会痊愈。
采用促甲状腺激素抑制疗法对减低患者术后转移率和复发率有很大的意义。
1 资料和方法1.1 一般资料选取我院从2009年至2011年120例患者，综合分析他们的资料。
其中男性患者有40例，女性患者80例，男女比例为2：1；年龄在19至79岁，平均年龄为46岁；经过诊断发现在这120例患者中，乳头状癌有76例，呈现滤泡状癌的患者有15例，剩下的29例患者为合并淋巴结转移；诊断之后经过测评发现一度患者有15例，二度患者有25例，三度患者有43例，五度患者有37例。
分化型甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制治疗期间骨质疏松风险筛查及影响因素分析
·论著·分化型甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制治疗期间骨质疏松风险筛查及影响因素分析梁冠冕莫康楠毛娟妃施秀苇王兰屠奕DOI ：10.13558/ki.issn1672-3686.2021.003.004基金项目：浙江省医药卫生科技计划项目（2019KY331）作者单位：310022浙江杭州，中国科学院大学附属肿瘤医院、浙江省肿瘤医院头颈外科通讯作者：莫康楠，Email ：***************[摘要]目的了解分化型甲状腺癌患者术后长期行促甲状腺激素（TSH ）抑制治疗期间骨质疏松风险，并探索其相关影响因素。
方法选取接受分化型甲状腺癌术后行TSH 抑制治疗的300例患者为研究对象，利用国际骨质疏松基金会骨质疏松一分钟测试法和亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA ）进行骨质疏松风险筛查，并根据结果进行影响因素分析。
结果300例接受分化型甲状腺癌术后行TSH 抑制治疗的患者中，66.00%的患者存在骨质疏松风险；OSTA 显示该组患者骨质疏松低度风险为96.00%，中度风险为1.00%，高度风险为3.00%。
患者的服药剂量、性别、绝经、婚姻状况、医保支付类型以及是否知晓甲状腺癌术后激素治疗会增加骨质疏松的发病率是骨质疏松的影响因素。
结论大部分分化型甲状腺癌TSH 抑制治疗患者都存在患有骨质疏松的风险，但多为低度风险。
患者对骨质疏松的防范意识普遍不高。
[关键词]甲状腺癌；促甲状腺激素；抑制治疗；骨质疏松Screening of osteoporosis risk in patients with differentiated thyroid cancer during thyroid stimulating hormone inhibition therapy and its influencing factors LIANG Guanmian ，MO Kangnan ，MAO Juanfei ，et al.Department of Head and Neck Surgery ，Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences ，Hangzhou 310022，China.[Abstract]Objective To investigate the risk of osteoporosis in patients with differentiated thyroid cancer during long-term thyroid stimulating hormone inhibition after surgery and explore its related influencing factors.Methods Totally 300patients who received thyroid stimulating hormone inhibition therapy were enrolled as the research subject.The internation-al osteoporosis foundation osteoporosis a minute test and the Asian osteoporosis screening tool （OSTA ）screening were used to screen the risk of osteoporosis.And its influencing factors were analyzed by logistic regression.Results Among 300patients with differentiated thyroid cancer who received thyroid stimulating hormone inhibition therapy ，66.00%of them were at risk of osteoporosis.OSTA showed that the low risk ，moderate risk and high risk of osteoporosis in this group were 96.00%，1.00%，and 3.00%respectively.The dose of medication ，sex ，menopause ，marital status ，type of medical insurance payment ，and knowledge that hormone therapy after thyroid cancer were the risk factors of osteoporosis.Conclusion Most patients with differentiated thyroid cancer treated with thyroid stimulating hormone inhibition have a low risk of osteoporosis.The prevention awareness of osteoporosis in patients is generally not high.[Key words]thyroid cancer ；thyroid stimulating hormone ；inhibition therapy ；osteoporosis甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来发病率呈明显上升趋势，引发大众、医务人员及研究人员的广泛关注。
甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗原则
甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗原则
谷卫
【期刊名称】《现代实用医学》
【年(卷),期】2022(34)5
【摘要】根据滕卫平教授团队的TIDE研究数据显示中国的甲状腺癌发病率明显上升,2000-2003年发病率为4.9%,而2003-2011年上升至20.1%。
甲状腺癌患者
多数接受了手术治疗,术后都需要进行促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。
用甲状腺素(L-T4)治疗的初宗是基于TSH可刺激甲状腺细胞增殖、放射性碘摄取和甲状腺球
蛋白(Tg)的产生。
因此,甲状腺激素可通过负反馈作用抑制血清TSH水平,从而抑制残余肿瘤组织的生长。
在分化型甲状腺癌(DTC)患者中,用L-T4抑制TSH可以防止肿瘤复发,将循环中TSH降至0,4mU/L的优甲乐剂量能够最大程度地抑制血清Tg。
在此理论基础上是否TSH抑制得越低越好?长期处于亚临床甲状腺功能亢进状态对机体有什么不良影响?如何将这一长期治疗行为做得规范?这些将是本文的重点内容。
【总页数】4页(P563-566)
【作者】谷卫
【作者单位】浙江大学医学院附属第二医院
【正文语种】中文
【中图分类】R736.1
【相关文献】
1.促甲状腺激素抑制治疗对分化型甲状腺癌患者术后心房颤动、心室重构及心肌相关纤维化指标的影响
2.女性甲状腺癌患者术后促甲状腺激素抑制治疗对性激素水平和月经情况的影响
3.分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗对体内性激素水平影响
4.育龄期女性分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗对月经状况、性激素及心理状态的影响
5.甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗与甲状腺激素替代治疗的疗效对比
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甲状腺癌术后相关激素水平及TSH抑制治疗合适介入时间评价
甲状腺癌术后相关激素水平及TSH抑制治疗合适介入时间评价发表时间：2019-03-27T14:17:04.623Z 来源：《心理医生》2019年第5期作者：曹钦光[导读] 探讨甲状腺癌术后相关激素水平以及对患者实施TSH（促甲状腺素）抑制治疗的最佳介入时间。
方法：选择我院2016年07月—2018年06月收治的70例分化型甲状腺癌患者作为实验对象曹钦光（云南省曲靖市第一人民医院甲状腺乳腺外科云南曲靖 655000）【摘要】目的：探讨甲状腺癌术后相关激素水平以及对患者实施TSH（促甲状腺素）抑制治疗的最佳介入时间。
方法：选择我院2016年07月—2018年06月收治的70例分化型甲状腺癌患者作为实验对象；就其术后相关激素水平，利用电化学免疫法进行观察，并且依据不同手术方式完成对应分组；A1组（35例）：选择全甲状腺切除术进行治疗；A2组（35例）：选择单侧腺叶以及峡部切除术进行治疗；对比相关激素水平差异以及TSH抑制治疗时间。
结果：对于A1组患者完成手术后，FT3（游离三碘甲腺原氨酸）水平以及血清T3（三碘甲腺原氨酸）水平均呈现出一定程度的降低；手术后次日，表现出最高的FT4（游离血清甲状腺素）水平以及血清T4（甲状腺素）水平，之后逐渐下降，最终＜参考值低限；手术后次日，表现出最低的血清TSH水平，之后逐渐上升，最终＞参考值高限；A2组患者完成手术后第3d，表现出最低的血清FT3水平以及血清T3水平，之后逐渐提升，但是同术前比较，仍然较低；手术后次日，表现出最高的血清FT4水平以及血清T4水平；之后逐渐降低，并且同手术前比较，显著降低；手术后次日，表现出最低的TSH水平，之后逐渐提升，在＞1w，同术前水平相接近，在＞2w，参考值高限最终达到。
结论：临床针对分化型甲状腺癌患者在完成手术后，就其相关激素水平进行检测分析，针对TSH抑制治疗的最佳介入时间可以有效明确。
【关键词】甲状腺癌；相关激素水平；TSH抑制治疗；介入时间【中图分类号】R735.1 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2019）05-0151-02 甲状腺癌作为头颈部肿瘤之一，其发病率近年来上升程度尤为显著，对于分化型甲状腺癌在确定临床术式期间，对于甲状腺相关激素水平加以明确意义显著[1]。
术后管理之TSH抑制治疗
2002荟萃分析显示： TSH抑制治疗显著降低DTC患者复发和死亡风险27%
临床转归 疾病复发 疾病复发 疾病进展 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 Mazzaferri, 1994 Pujol, 1996 Cooper, 1998 Crile, 1971 Young, 1980 Wanebo, 1981 Cady, 1983 Rossi, 1988 Sanders, 1995 Esik, 1997 风险比(RR) P 0.014 0.042 1.0 <0.001 <0.09 <0.001 <0.001 <0.001 0.41 <0.01
• TSH<正常参考值下限即归为TSH抑制治疗。
NTCTCSG：国家甲状腺癌治疗合作研究组研究
Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.
% 随访时间（年）
7
诸多指南推荐： 为预防复发，术后应进行TSH抑制治疗
甲癌指南
中国
ATA NCCN ESMO ETA
15
20
25
小结：低危DTC患者应合理控制TSH水平
临床研究证实，低危DTC患者TSH抑制治疗后显著生存获益
中国甲癌指南推荐：
DTC复发风险低危患者，术后1年内，TSH抑制治疗目标0.1-0.5 mIU/L, TSH抑制治疗副作用风 险中高危者可放宽至1.0 mIU/L ；1年以后，TSH水平可放宽至2.0 mIU/L。
Mazzaferri 1994：30年随访的里程碑研究 证实TSH抑制治疗使患者获益
三十年的随访 几代人的心血 用事实来说话
Ernest L. Mazzaferri
分化型甲状腺癌术后左甲状腺素钠个体化治疗102例临床分析
范 围 是 １ ８ ２ ８ ｇ （ ｇ・ ） 副作 用 主 要 表 现 为 高 代 谢 症 状 （ ０ １ ２ 、心 脏 毒 性 （ ８ ｌ ２ 、骨 质 丢 失 （ ／ ０ ） 均 经 过 ． ～ ． ／ ｋ ｄ ； ２／ ０ ） １／ Ｏ ） ４１２ ，
对 症处理及必要 时降低 ＬＴ — ４剂 量 而 改 善 。 结 论 Ｌ Ｔ — ４抑 制 治 疗 是 安 全 的 ，没 有 长 期 副 作 用 ，其 所 需 的 抑 制 剂 量 个 体 差 异 大 ，但 有 一 定 的 临床 规 律 。 【 键 词】 分 化 型 甲状 腺 癌 ；左 甲状 腺 素 钠 ；促 甲状 腺 激 素 抑 制 疗 法 ；个 体 化 治 疗 关
ａ ｏ ｍ ｕｎｔｏ Ｔ ４ Ｃｏ ｌｓｏ ｆＬ— ． ｎｃｕ ｉｎ Ｔ ｈｅｕｓ Ｔ ４ ｉ ａ ｅ， ａ ｖ ｏ —ｅ ｍ ｉ — ｆｅ ｔ ． Ｆｏ ｈ ｎ ｖｉ ａ ｒ ａ ｍｅｎ 。 ｔ — ｅｏｆＬ－ Ｓｓ ｆ ｎｄ ｈａ ｅ ｎｏ １ ｎｇ ｔ ｒ ｓｄｅ ｅｆ ｃ ｓ ｒ ｔ ｅ ｉ ｄｉ ｄｕ ｌｔｅ ｔ ｔ ｈｅ ａ
ｃ ｒ ｉ ｍａ ａ ｃｎｏ
ＺＨＵ ｏ —ｈ ，ＣＨＥＮ ａ ｇ ｊｎ，ＣＵＩＷｅ — ａ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ｆ Ｔｈ ｒ ｉ ｎ ｅ ｓ ｕ ｇ ｒ Ｙ ｕｚ ｉ Ｘｉｎ —ｉ ｎｘｉ ． ｐ ｒｍｅ ｔ ｙ ｏｄ ａ ｄ Ｂｒａ ｔＳ ｒ ｅ ｙ，Ｔｈ ｒｔ ｏ ｅＦｉｓ
ｔ ｔｄ ｔ ｙ ｏｄｃ ｒ ｉｏ ｒ ｂ ｅｖ ｄ， ａ ｄ ｒ ｑ ｉｅ ｍｏ ｎ ｆＬ Ｔ４ ｗａ ｎ ｌｚ ｄ ａ ｄ ｔ ｅ ｉｄ ｘ ａ ｄ ｔ ｅ ｍａｏ ｉｅｅｆｃｓ ｉ ｅ ｈ ｒ ｉ ａ ｃｎ ｍａｗｅｅ ｏ ｓ ｒ ｅ ａ ｎ ｅ ｕｒｄ ａ ｕ ｔｏ — ｓａ ａｙ ｅ ， ｎ ｈ ｎ ｅ ｎ ｈ ｊ ｒｓｄ — ｆｅｔ
甲状腺癌术后TSH抑制治疗
mU/L 时即可明显改善总体预后，而进一步抑制到 < 0.1 mU/L 时只会 增加副作用而不会改善预后，目前国际上总的趋势是对低危 DTC 患 者的 TSH 抑制目标有所放宽； • Tg 监测不到的情况下，低危 DTC 患者术后 TSH 抑制到 0.5 ~ 2.0 mU/L 即可。
9. 不是所有甲状腺癌患者都适合 TSH 抑制治疗
• 需要说明的是，不是所有的甲状腺癌细胞 表面都有 TSH 受体表达，对那些不表达 TSH 的甲状腺癌，如未分化癌、髓样癌， 即使将 TSH 抑制到很低的水平也不能抑制 肿瘤生长，换句话说，这些甲状腺癌患者 不适合采取 TSH 抑制治疗。
• （2）为了不影响药物吸收，服药时注意与其他药物间隔 一段时间。与高血压药物、维生素、滋补品间隔 1 小时， 与含铁、钙食物或药物间隔 2 小时，与奶、豆类食品间隔 4 小时，与消胆胺或降脂树脂间隔 12 小时。
• （3）部分病人需要根据冬夏季节 TSH 水平的变化调整 LT4 用量，冬天需加量，夏天要减量。
• （4）针对药物漏服情况，如偶尔一次漏服，可在次日服 用双倍的剂量；如果漏服不止一天，应坚持多天服用双倍 的剂量，直到补够漏服的剂量。
8. 不良反应的监测
• 在进行 TSH 抑制治疗前，应先对患者进行 心血管及骨密度方面的检查与评估。在启 动 TSH 抑制治疗后，需要继续定期检查和 随访，检查项目包括心电图、骨密度、骨 转化标志物以及血、尿的钙磷水平等等。
及未分化癌，其中，乳头状癌和滤泡状癌 又统称为「分化型甲状腺癌（DTC）」。 按患病率排序，依次是乳头状癌 > 滤泡状 癌 > 髓样癌 > 未分化癌；按恶性程度排序， 依次是未分化癌 > 髓样癌 > 滤泡状癌 > 乳 头状癌。
分化型甲状腺癌术后 131I治疗生存率分析
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅ ａｉｍ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｗａｓ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ＳＵｒｖｉｖａｌ ｏｆ Ｄａｔｉｅｎｔｓ
维普资讯
２００６年 ｌ０月第 ２６卷 第 ５期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，Ｏｃｔ ２００６
Ｎｏ．５
·２６ｌ·
· 肿 瘤 核 医 学 ·
分 化 型 甲状 腺 癌 术后 ３ Ｉ治 疗 生 存 率 分 析
余 永利 罗全 勇 陈立 波 罗琼 丁颖 陆汉魁 朱瑞森 马寄 晓
ｃｅｒｖｉｃａｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，ｓｉｇｎｉｆ ｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒ ｙ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ（８７．５０％ ）ａｎｄ
ｂｏＢｅ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ（８０．４ｌ％ ， ＝４．０７４，Ｐ＜０．０５）．⑧ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｆ ｌｅｅ ｓｕｒ ｖｉｖａｌ，ｐｒｏｇ ｒｅｓｓ—ｆｒｅｅ ｓｕｒ ｖｉｖａｌ ａｎｄ
【关键词 】 甲状腺肿瘤 ；手术后期间 ；碘放射性同位素 ；放射疗法 ；预后
Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍ ａ ａｆｔｅｒ ｔｈｙｒｏｉｄｅｃｔｏｍ ｙ ａｎｄ ”。Ｉ ｔｈｅｒａｐｙ ＹＵ
Ｙｏｎｇ—ｌｉ，ＬＵＯ Ｑ ｎ—ｙｏｎｇ，ＣＨＥＮ Ｌｉ—ｂｏ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｂｗ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｘｔｈ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ
甲状腺癌手术后的替代治疗及抑制治疗
03
甲状腺癌手术后替代治疗与抑制治疗
的比较
治疗效果的比较
替代治疗
通过补充甲状腺激素，模拟正常 甲状腺的功能，以维持身体的正
常代谢。
抑制治疗
通过抑制促甲状腺激素（TSH） 的分泌，降低TSH水平，从而抑
制甲状腺癌细胞的生长。
治疗效果
替代治疗的主要目的是维持甲状 腺功能正常，而抑制治疗的主要 目的是抑制肿瘤生长。因此，在 治疗效果上，抑制治疗更为直接
等因素，制定个性化的治疗方案。患者应与医生充分沟通，了解治疗方
案的风险和益处，以便做出明智的决策。
抑制治疗的效果和副作用
治疗效果
抑制治疗效果因个体差异而异，但总体来说，大多数患者经过合理的抑制治疗后 ，病情可以得到控制，生存期得到延长。
副作用
抑制治疗的副作用包括甲状腺功能减退、心血管疾病、骨质疏松等。患者应在医 生的指导下定期进行检查和评估，以便及时发现和处理副作用。
抑制治疗
适用于甲状腺癌复发或转移的高风险患者，以及需要控制 肿瘤生长的患者。
适用人群的比较
抑制治疗的适用人群更为广泛，包括高危复发风险的患者 和需要控制肿瘤生长的患者。而替代治疗主要适用于需要 补充甲状腺激素的患者。
04
甲状腺癌手术后替代治疗及抑制治疗
的临床实践
治疗方案的选择和制定
替代治疗
甲状腺癌手术后，患者可能需要接受 替代治疗，如甲状腺激素替代治疗， 以维持正常的甲状腺功能。治疗方案 应根据患者的具体情况和医生的建议 制定。
和有针对性。
副作用的比较
替代治疗
长期替代治疗可能导致心血管疾病、 骨质疏松等副作用。
抑制治疗
副作用的比较
两种治疗方法都可能带来一定的副作 用，但抑制治疗的副作用相对更严重， 需要更加密切的监测和管理。
2020分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(完整版)
2020分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(完整版)2020年分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识（完整版）甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占所有甲状腺癌的95%以上，主要包括状癌、滤泡状癌、Hürthle细胞癌和低分化癌［1］。
近年来，甲状腺癌的发病率呈持续上升趋势，2019年已跃居女性恶性肿瘤第4位［2］。
随着规范化诊疗的不断开展，我国甲状腺癌的5年相对存活率已提高至84.3%［3］，但与美国的98%还存在一定差距［4］，其中在术后管理方面的差距尤为明显。
规范的手术是DTC治愈的前提，而术后规范化的治疗与随访是降低病人复发率和提高存活率的关键［5］，也是DTC病人诊治中的重要组成部分。
为了进一步规范XXX的术后管理，XXX和XXX甲状腺疾病专业委员会组织国内多家知名甲状腺疾病诊治中心专家共同讨论并制定本共识。
1.术后近期管理1.1 术后一般管理1.1.1 术后疼痛管理DTC术后会出现咳嗽疼痛、吞咽疼痛和切口疼痛等，一般为中度疼痛，多可耐受。
术后应用非甾体类抗炎药（NSAIDs）等镇痛药物可显著降低病人术后疼痛，利于病人早期经口进食［6］。
推荐1：XXX术后疼痛的病人可适当应用镇痛药物。
（推荐等级：B）1.1.2 术后体位管理病人在术后清醒即可取舒适体位或适量床上活动，无明显不适可在床旁试坐，并根据病人自身状况逐步增加活动量，尽早下床活动，期间要注意防止引流管脱出［7］。
推荐2：DTC术后清醒即可取舒适体位或适量床上活动，尽早下床活动。
（推荐等级：C）1.1.3 术后恶心呕吐管理DTC术后恶心呕吐（erative nausea and vomiting，PONV）的发生率高达60%～76%，年龄＜50岁、女性、PONV病史或晕动病、非吸烟者以及术后给予阿片类药物均为PONV的高危因素。
甲状腺癌手术后的替代治疗及抑制治疗
TSH的分泌，从而对甲状腺组织的增生及 癌组织的生长起到抑制作用。
• 术后口服甲状腺激素对预防复发和治疗晚
期甲状腺癌有一定作用。研究表明长期T4 抑制性治疗可以明显改善病人的预后，是 治疗甲状腺分化型癌的标准方法。
术后甲状腺激素要补充多少才合适
• 甲状腺激素和垂体TSH之间有一个非常精
确的负反馈，临床上通过测定血清TSH水 平来进行调整甲状腺激素补充的剂量。对 个体而言，抑制治疗的L-T4剂量就是达到 其TSH抑制目标所需的剂量。
替代治疗及抑制治疗的随访
• 临床常用左旋甲状腺素片（优甲乐），左
旋甲状腺素片的开始剂量为50μg/d，晨起 顿服。应根据TSH的水平调整甲状腺素片 的用量。2～3个月检查一次血清TSH值， 然后逐渐增量，将TSH值控制在0.05～ 0.1 mU/L为佳，患者处于正常与轻度甲状 腺功能亢进之间。
其他随访内容
• 4、分化型甲状腺癌对内分泌治疗效果好。
• 5、未分化型甲腺癌对内分泌治疗效果欠佳。
TSH抑制治疗期间OP的防治
• 由于长期亚临床甲亢是绝经后女性骨质疏
松症的危险因素，因此绝经后DTC患者在 TSH抑制治疗期间，应接受骨质疏松症初 级预防：确保钙摄入1000mg/d，补充维 生素D400-800U（10-20ug）/d。
• 2、甲状腺激素在血液中绝大多数和蛋白
结合，血浆半衰期长，服药后血浆药物浓 度比较稳定，当剂量和病情稳定后，可以 日服一次，方便不宜遗漏。甲状腺激素制 剂一般需终身服用。
• 3、超敏的TSH测定可以避免替代剂量过量。
（要求TSH维持在正常值范围内）长期剂 量过大会引起骨质疏松，对合并有心脏病 的患者是有害的。在判断甲状腺激素剂量 时，TSH应结合T4和游离T4。
甲状腺癌术后TSH抑制策略精编WORD版
甲状腺癌术后T S H抑制策略精编W O R D版 IBM system office room 【A0816H-A0912AAAHH-GX8Q8-GNTHHJ8】甲状腺癌术后T S H抑制（优甲乐治疗）策略分化型甲状腺癌（乳头状癌和滤泡状癌）术后必需进行TSH（促甲状腺激素）抑制治疗，其目的是一方面纠正甲状腺切除后甲状腺激素的不足，另一方面，也是最主要的目的，抑制分化型甲状腺癌细胞生长。
因为，分化型甲状腺癌细胞与正常甲状腺组织细胞一样，细胞表面都有TSH的受体表达。
因此分化型甲状腺癌受TSH的刺激而生长，如果能将TSH抑制，肿瘤细胞生长就会受到抑制。
TSH的抑制是通过补充外源性甲状腺素（国内常用左甲状腺素，也称优甲乐）来反馈性抑制脑垂体分泌TSH来实现。
TSH抑制水平与分化型甲状腺癌（DTC）的复发、转移和癌症相关死亡的关系密切，特别是对高危DTC者，这种关联性更加明确。
TSH>2mU/L时癌症相关死亡和复发率增加。
高危DTC患者术后TSH抑制到<0.1mU/L时，肿瘤复发，转移显着降低，低危DTC患者术后TSH抑制到0.1~0.5mU/L时即可明显改善总体预后，而进一步抑制到<0.1mU/L时只会增加副作用而不会改善预后。
当然，那些不表达TSH的甲状腺癌，如未分化癌，髓样癌，某些低分化的DTC，即使将TSH抑制到很低的水平也不能抑制肿瘤生长。
TSH抑制治疗副作用是超生理剂量的甲状腺激素会造成亚临床甲亢，长期TSH抑制会影响DTC患者的生活质量，加重心脏负担和心肌缺血（尤其在老年患者），引发或加重心率紊乱（特别是房颤），导致心血管疾病相关死亡风险增高。
TSH抑制的另一副作用是增加绝经后妇女的骨质疏松发生率，严重时会出现病理性骨折。
TSH抑制治疗的最佳目标值是即能降低DTC的复发、转移，又能减少外源性亚临床甲亢导致的副作用。
对于个体来说，目前没有统一的标准，应评估患者的肿瘤复发危险度和副作用风险度，采取个体化的治疗目标。
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NTCTCSG研究： TSH抑制治疗显著提高DTC患者总体生存率
P＜0.0001
生存率
随访时间（年）
• 1987年～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究 • TSH抑制治疗队列（n=1548）和其他队列（n=1388）
9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.
1.Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214. 13.Furio Pacini, et al. European Journal of Endocrinology, 2006,154:787–803.
P＜0.0001
生 存 率
随访时间（年）
12. Lin JD, et al. Thyroid. 2009;19(10): 1053-1059.
指南推荐：设立TSH抑制治疗个体化目标
推荐2-26
推荐级别：C
基于DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作 用风险，设立DTC患者术后TSH抑制治疗的个体化目标。
Meta分析: TSH抑制治疗使复发和死亡风险下降27%
临床转归
疾病复发 Mazzaferri, 1994 Pujol, 1996 Cooper, 1998
风险比(RR)
P
0.014 0.042 1.0 <0.001 <0.09 <0.001 <0.001 <0.001 0.41 <0.01
疾病复发 疾病进展
B
C D E F
推荐
推荐 反对 反对 强力反对
循证证据良好，能够改善健康的结局，利大于弊
基于专家意见 基于专家意见 循证证据良好，不能改善健康结局或对于健康结局， 弊大于利 循证医学肯定，不能改善健康结局或对于健康结局， 弊大于利
I
不推荐也不 推荐或反对的循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利 反对 弊无法评判
1. Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214. 2. 2011年度北京市卫生与人群健康状况报告
3. 2010年度上海市恶性肿瘤报告 4. 2010年韩国国民癌症统计报告
90%以上甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC）
分化不良癌，3%
（髓样癌和未分化癌）
TSH中位值是甲状腺癌复发的显著独立预测因子
TSH中位值对甲状腺癌复发的风险比（HR） P
1.46（1.06～2.01）
单个协变量单因素分析
显著变量逐步分析
1.41（1.03～1.95）
0.020 0.033
0.1
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
• 对1986年～2000年登记的366名患者连续随访，采用COX生存分析对测得 4个以上TSH值的患者数据进行分析
9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.
TSH控制目标 III、IV期患者TSH水平测不到时，总体生存率有显著改善
生存率
P＜0.0001
随访时间(年)
1987～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者 进行分层，比较不同TSH水平Ⅲ、Ⅳ期患者的生存率
主要内容
背景
TSH抑制治疗的证据
TSH抑制治疗 TSH抑制治疗随访
L-T4治疗使DTC（≥1.5cm）术后复发率降幅高达18%
18%
• 数据来自Mazzaferri EL等的综述，对1501名DTC患者初始治疗后，平均随访16.7年。
• 对随访数据进行分析，获得不同治疗队列的癌症复发率。
6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.
主要内容
背景 TSH抑制治疗的证据 TSH抑制治疗
TSH抑制治疗随访
TSH抑制治疗
初始期治疗
手术 1年 2年 3年 n年
随访期治疗
初始期治疗
治疗时机
治疗目标
药物选择 给药剂量
指南推荐：DTC术后及时给予TSH抑制治疗
推荐2-24
推荐级别：B
DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。
DTC术后早期复发者的10年生存率显著低于晚期复发者
7.Hovens GC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(7):2610–2615.
术后TTC复发率
• 改善DTC患者生存率 • 提高患者生存质量
TSH抑制治疗定义
TSH抑制治疗
抑制TSH水平 •正常低限或低限以下 •检测不到 •避免复发 •降低死亡率
滤泡状癌，9%
乳头状癌，88%
5. Davies L, et al. JAMA, 2006, 295: 2164-2167.
随访证实，DTC总复发率高达23.5%
30 25 20 百 分 比 15 ︵ 10 ︶ 5 %
23.5%
17.8%
7.5%
0
总复发率 局部复发率 转移复发
1528例DTC患者，平均随访16.6年，共有359例患者复发，总复发率为23.5%。
抑制DTC细胞生长
TSH抑制治疗机制
（ -）
TSH
（ -） 癌肿 外源性L-T4
8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.
指南推荐：DTC术后应及时给予TSH抑制治疗
推荐2-24
推荐级别：B
DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。
（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸
烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减 少（8）存在OP的危险因素
高 危 组
符合下述任一情况：
（1）临床心脏病（2）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其他严重疾病
双风险分层下，不同人群的TSH控制目标个体化
9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.
TSH控制目标 TSH ≤0.1mU/L显著延长DTC患者无复发生存时间
无复发生存率 （累计%）
P=0.01
时间（月）
•
1970年～1993年期间对141名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的DTC患者进行随访， 平均随访时间95个月。TSH抑制药物：L-T4；平均剂量2.6μg/kg/天
9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.
TSH控制目标 III、IV期患者TSH水平测不到时，总体生存率有显著改善
生存率
P＜0.0001
随访时间(年)
•1987～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者 进行分层，比较不同TSH水平Ⅲ、Ⅳ期患者的生存率
高 危 组
TSH抑制治疗的副作用风险分层
低 危 组
符合下述所有情况：
（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管疾病（4）无心律失常（5）无肾 上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾 病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素 符合下述任一情况：
中 危 组
6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.
DTC初治后10年内复发率最高
1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。
6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.
DTC患者的肿瘤复发危险度分层
符合以下全部条件者 • 无局部或远处转移 • 所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除 • 肿瘤没有侵犯周围组织 • 肿瘤不是侵袭型组织学亚型，并且没有血管侵犯 • 如果该患者清甲后行WBS，甲状腺床外没有碘摄取
低 危 组
中 危 组
符合以下任一条件者 • 初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯 • 有颈部淋巴结转移或清甲后行WBS发现有异常放射性摄取 • 肿瘤为侵袭型的组织学亚型，或有血管侵犯 符合以下任一条件者 • 肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官 • 肿瘤未能完整切除，术中有残留 • 伴有远处转移 • 全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高 • 有甲状腺癌家族史
复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险高中危 复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险低危 复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险高中危 复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险低危
TSH控制目标 II期患者TSH水平测不到或低于正常值时，生存率显著提高
P＜0.0001
生存率
随访时间(年)
•1987～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者 进行分层，比较不同TSH水平Ⅱ期患者的生存率
术后TSH抑制治疗主要推荐条款
推荐 级别
B A A
推荐条款
DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。 DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。 TSH抑制治疗的L-T4剂量需根据TSH 抑制目标调整，存在个体差异。 L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。L-T4应当清晨空 腹顿服。 L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。
•
11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.