中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)要点

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）要点

随着新药的不断涌入，多发性骨髓瘤也迎来越来越多治疗方案，但目前多发性骨髓瘤仍不可治愈，多发性骨髓瘤的治疗仍面临诸多挑战。面对多种多样的治疗方案，少有治疗方案被直接比较，临床医生该如何选择呢？

Network Meta-Analysis（NMA）可以通过直接和间接比较同时评估不同治疗方案的疗效，是一种非常有效的统计学方法。本文汇总了最新发表的四篇NMA，分析的结果可以帮助医生基于临床证据来选择最合适的治疗方案。

1不适合移植的新诊断的多发性骨髓瘤

2019年5月发表《Haematologica》的一篇网状分析1，该研究检索1999年1月1日至2016年3月1日来自EMBASE、MEDLINE、MEDLINE-in-Process等数据库相关研究（图1）。结果参照HR风险比，HR <1代表更好的获益。

图1. 纳入分析的随机对照研究

图2. 不同方案较地塞米松单药PFS的对比

从无进展生存期（PFS）来看（图2），20个治疗方案均优于对照方案（单药地塞米松）。DVMP以及VMPT-VT为最好疗效的治疗方案，PFS风险率（HR）分别为0.19和0.22。目前临床常用的方案VRD、VMP、Rd方案相较于单药地塞米松方案HR值分别为0.31 、0.39 及0.44 。

2020年3月在《Leukemia & Lymphoma》发表一篇最新的NMA2，并涵盖了最新的达雷妥尤单抗关键研究——MAIA及ALCYONE研究数据。从MEDLINE、Embase、Cochrane协作数据库、血液肿瘤国际会议数据（ASH、ESMO、ASCO、IMW等）以及之前发表的指南与系统综述检索。最终分析纳入8项研究（ALCYONE、MAIA、VISTA、IFM01/01、IFM9906、MM03、FIRST、SWOG S0777）（图3）。

本研究以Rd研究作为参照；主要评价指标为：总生存期（OS）与PFS。结果参照HR风险比，HR <1代表更好的获益。

图3. 纳入分析的研究：(A) OS；(B) PFS

结果：

1. OS

因MAIA研究（DRd）及ALCYONE（DVMP）研究OS数据尚未达到，本研究仅将VRD、MP、MPT和VMP 与Rd比较。Rd方案给患者带来的生存获益明显优于马法兰为基础的治疗方案（VMP、MP 及MPT）；但VRD三药联合方案是唯一优于Rd的方案（HR 0.72, 95% CI 0.52-0.96）。

2. PFS

根据PFS结果比较来看，Rd方案仍优于以马法兰为基础的治疗方案。根据HR，VRD及DVMP均似乎较Rd给患者带来获益更佳；此外DRd方案较Rd方案PFS获益更佳，降低风险43%（HR 0.57; 95% CI 0.43-0.73）。

图4. 分析结果：(A) OS；(B) PFS

2复发/难治性多发性骨髓瘤

2017年2月发表在《Blood Advance》网状分析3，本研究从PubMed、Embase、Ovid、Cochrane协作数据库、血液肿瘤国际会议数据以及之前发表的指南与系统综述检索，最终分析纳入19项研究，纳入的联合治疗RRMM研究药物包括：沙利度胺、来那度胺、硼替佐米、伊莎佐米、卡非佐米、贝伐珠单抗、达雷妥尤单抗、埃罗妥珠单抗、帕比司他、脂质体多柔比星、Siltuximab(抗白细胞介素-6抗体)及伏立诺他（图5）。

研究主要评价指标为：OS、PFS、客观缓解率（ORR）以及3/4级不良反应。并采用SUCRA评价法对治疗方案的优劣进行排秩（SUCRA 值接近1，则表示其总是排在第一位，若接近0则总是排在最后）。

图5. 不同治疗方案研究结果的网状关系图（线条粗细代表研究数量，

圆点大小代表患者数量）

结果：

1. PFS

根据SUCRA评价，达雷妥尤单抗联合来那度胺/硼替佐米与地塞米松（D-Rd/D-Vd）方案的PFS获益最佳，SUCRA得分分别为0.894与0.834。卡非佐米联合地塞米松（Kd），硼替佐米、来那度胺联合地塞米松（VRd）方案SUCRA得分为0.675与0.636；卡非佐米/伊沙佐米联合来那度胺、地塞米松与埃罗妥珠单抗联合方案SUCRA得分相似（0.572、0.516、0.563）（图6）。

2. OS

达雷妥尤单抗联合来那度胺与地塞米松（D-Rd）方案的OS获益最佳，SUCRA得分0.813。此外蛋白酶体抑制剂联合来那度胺地塞米松三联方案与埃罗妥珠单抗联合方案均有较好的OS获益（SUCRA得分分别为VRd 0.758；KRd 0.662；Elo-Vd 0.737；Elo-Rd 0.758）。

图6. 不同治疗方案研究结果疗效与安全性SUCRA评价评分表

3. ORR

针对RRMM患者客观缓解率，D-Rd方案仍为最佳的治疗方案，SUCRA得分0.748；KRd与D-Vd方案并列第二，SUCRA得分0.691。

4. 安全性

与地塞米松单药相比，两药联合及三药联合3/4级不良反应几率均增大；根据SUCRA得分以来那度胺为基础的联合方案的安全性均较好。2018年4月在《Clin Ther》的网状分析4，本文共纳入27个RCT 研究，评估指标为PFS的HR值以及ORR的比值比。通过荟萃分析

评估了DRd和DVd方案相较于其他经FDA批准用于治疗MM方案的疗效（PFS）并对首次复发人群进行了亚组分析

结果：

1. 总体人群

DRd方案相较其他Rd-base方案显著降低疾病进展/死亡风险（p值均小于0.05）（HR值: DRd相比KRd，0.60；相较ERd，0.59；相较IRd，0.58；相较Rd，0.41）。DVd方案相较其他Vd-base方案显著降低患者疾病进展/死亡风险（HR值: DVd相比Vd，0.31；相较PaVd，0.49；相较Kd，0.59）（图7）。

图7. 研究的总体人群不同方案PFS获益比较

2. 首次复发的患者

DRd相较其他方案均显著降低疾病进展/死亡风险的趋势。与Vd（HR，0.19）或Kd（HR，0.42）相比，DVd显著降低患者疾病进展/死亡