肿瘤侵袭转移的信号传导机制
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肿瘤侵袭转移的信号传导机制
肿瘤侵袭转移的信号传导机制
Ras-Raf-MEK-MAPK信号传导通路
生长因子的信号传导机制
细胞周期的信号传导机制
P21、P27
细胞周期的调控 细胞周期的进行依靠周期素（ cyclin）和周 期素依赖性激酶（ cyclin-dependent kinase, CDK） 复合物的推动。周期素的量呈周期依赖性升降， 在细胞周期的不同时期出现不同类型的周期素。 CDK 使一些蛋白磷酸化 , 例如 cyclinD-CDK4 复 合物可使 Rb蛋白从低磷酸化状态转变为高磷酸化 状态。通常， Rb 蛋白处于低磷酸化状态，并与转 录因子E2F家族成员结合在一起，阻止其转录激活 作用。当Rb由于cyclinD-CDK4复合物的作用处于 高磷酸化状态时， E2F与之解离并促进 S期基因的 转录。这对细胞从G1期进入S期很重要（图5-11）。
G蛋白具有结合并水解三磷酸鸟苷（GTP） 的特性，而且其功能也受到 GTP-GDP 转换的 调节。一般情况下，与GTP结合时是其活化形 式，而与GDP结合时是其失活形式。与跨膜信 号传导有关的G蛋白种类繁多。 但大体上可分成两类： 一类是经典意义上的G蛋白： 由α、β、γ3个亚基构成。 另一类是分子量相对比较小的G蛋白， 经常称为小 G 蛋白，由单一肽链组成， 主要是以癌基因 ras 及其相关基因编码的一类 蛋白质。
RTK直接激活的信号传导通路包括：
Ras-Raf-MEK-MAPK通路、 PI-3K通路、 PLCγ-IP3-钙离子通路、 STAT通路等。
（二） G蛋白偶联受体GPCR
GPCR是细胞表面受体中最大的家族。 共 有950个 。 500 个嗅觉和味蕾受体 . 以及各种神经 递质、激素、生长因子、趋化因子几核 苷酸受体
一、细胞表面受体与肿瘤的转移 细胞表面受体可以分成几大类，包括具有 内在性酪氨酸蛋白激酶活性的受体 (receptor with tyrosine kinase, RTK）、 G蛋白偶联受体 （G protein-coupled receprot, GPCR）、 细胞因子受体 （cytokine receptor）、 细胞黏附因子受体、 离子通道型受体及 T细胞抗原受体等。
Mdm2基因 Mdm2蛋白+WP53 诱导 降解 + TP53→ TP53通过启动子的转录 ↓调节（ WP53不能调节） P21 ↑ ↓（抑制） cyclin-CDK-2 （活性↓） →细胞增生↓ ↑ cyclinD-CDK4 /cyclinE-CDK2/ cyclinA-CDK2活性↓ ↑ P27 ↑ （cyclinD-CDK4、6活性↓ ） ↑抑制 （与cyclinD竞争与CDK4、6结合 ） ↑ P15/P16 ↑
CDK的活性受周期素依赖性激酶 抑制物（CDK inhibitor, CDKI）抑制。 CDKI 也有多种，如 p16、p21、p27 等等。 CDKI的表达，受上游分子的调控。例如， p21的转录由p53控制。p53的功能十分重 要，参与调节细胞周期、 DNA 修复、凋 亡等过程。
P21、P27
这些受体以不同方式接受来自细胞外的 各种刺激信号，通过不同的转录机制将这些 信号逐级放大传入核内，激活相应的基因转 录，调控不同的细胞反应。在肿瘤中，受体 在介导肿瘤细胞的侵袭转移中也具有非常重 要的作用。
（一）具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体 RTK RTK 是一类非常重要的细胞膜受体， 其家族成员主要是一些肽类激素及生长因 子受体，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、 血小板源生长因子受体 (PDGFR)、纤维母 细胞生长因子受体(FGFR)等（图3-1）。 所有 RTK 均由与细胞外配体识别的 结合区、跨膜区和含有酪氨酸激酶活性及 调节功能的胞内区构成。 58种
典型的结构是一条连续七次穿越细胞膜 的单连 ,N端位于细胞外，C端在细胞内G 蛋白相连接，
1 、 G蛋白 G蛋白全称为GTP结合蛋白 （guanine nucleotide-binding proteins）， 是一种与细胞膜关系密切的蛋白质，通过 把膜受体及效应器偶联在一起将细胞外的 信号转化为传向细胞内的信号，起着转导 体（transducer）的作用，因其活性与 GTP/GDP有密切关系而得名。
Βιβλιοθήκη Baidu
3 、 GPCR介导的信号传导通路 包括：PLCγ-DAG - IP3通路、 磷脂酶D通路、 cAMP / cGMP通路、 离子信号传导通路等
（三）细胞因子受体 细胞因子（cytokine）调节细胞 多种生理活动如生存、死亡、增殖、分 化等，尤其是造血系统功能及免疫反应 调节方面具有重要作用。 不同的细胞因子可通过相应受体而 发挥作用。细胞因子结合于相应受体后， 引起受体的构象改变，形成同型或异型 二聚体并激活JAK-STAT信号传导通路 而传递信号。
G蛋白属于膜蛋白，已G蛋白偶连受 体形式存在，在细胞内处于静止状态时， αβγ三亚单位呈聚合状，这时α与GDP结 合，当受体与配体结合G蛋白被激活时， α与βγ解离， 脱去GDP与GTP结合， α 本身又水解GTP成为GDP ，有又使α 重 新与βγ二聚体亚基结合。
2、 GPCR活性的调节 GPCR与 RTK一样，与配体结合形成同源或异 源的二聚体 GPCR 激酶（ 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 GRK ）调节 GPCR的活性， 它使GPCR激活的磷酸化→rarestin+ GPCR → G蛋白与GPCR解离 GEF促进置换与G蛋白偶连的GDP，形成G蛋白 -GTP复合物，是使G蛋白激活。 GAP 促进 GTP 本身的 GTP 酶活性，水解 GTP 为 GDP，使G蛋白失活。 GDI 抑制 GDP 与 G 蛋白界解离，保持 G 蛋白失活。
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Ras-Raf-MEK-MAPK信号传导通路
生长因子的信号传导机制
细胞周期的信号传导机制
P21、P27
细胞周期的调控 细胞周期的进行依靠周期素（ cyclin）和周 期素依赖性激酶（ cyclin-dependent kinase, CDK） 复合物的推动。周期素的量呈周期依赖性升降， 在细胞周期的不同时期出现不同类型的周期素。 CDK 使一些蛋白磷酸化 , 例如 cyclinD-CDK4 复 合物可使 Rb蛋白从低磷酸化状态转变为高磷酸化 状态。通常， Rb 蛋白处于低磷酸化状态，并与转 录因子E2F家族成员结合在一起，阻止其转录激活 作用。当Rb由于cyclinD-CDK4复合物的作用处于 高磷酸化状态时， E2F与之解离并促进 S期基因的 转录。这对细胞从G1期进入S期很重要（图5-11）。
G蛋白具有结合并水解三磷酸鸟苷（GTP） 的特性，而且其功能也受到 GTP-GDP 转换的 调节。一般情况下，与GTP结合时是其活化形 式，而与GDP结合时是其失活形式。与跨膜信 号传导有关的G蛋白种类繁多。 但大体上可分成两类： 一类是经典意义上的G蛋白： 由α、β、γ3个亚基构成。 另一类是分子量相对比较小的G蛋白， 经常称为小 G 蛋白，由单一肽链组成， 主要是以癌基因 ras 及其相关基因编码的一类 蛋白质。
RTK直接激活的信号传导通路包括：
Ras-Raf-MEK-MAPK通路、 PI-3K通路、 PLCγ-IP3-钙离子通路、 STAT通路等。
（二） G蛋白偶联受体GPCR
GPCR是细胞表面受体中最大的家族。 共 有950个 。 500 个嗅觉和味蕾受体 . 以及各种神经 递质、激素、生长因子、趋化因子几核 苷酸受体
一、细胞表面受体与肿瘤的转移 细胞表面受体可以分成几大类，包括具有 内在性酪氨酸蛋白激酶活性的受体 (receptor with tyrosine kinase, RTK）、 G蛋白偶联受体 （G protein-coupled receprot, GPCR）、 细胞因子受体 （cytokine receptor）、 细胞黏附因子受体、 离子通道型受体及 T细胞抗原受体等。
Mdm2基因 Mdm2蛋白+WP53 诱导 降解 + TP53→ TP53通过启动子的转录 ↓调节（ WP53不能调节） P21 ↑ ↓（抑制） cyclin-CDK-2 （活性↓） →细胞增生↓ ↑ cyclinD-CDK4 /cyclinE-CDK2/ cyclinA-CDK2活性↓ ↑ P27 ↑ （cyclinD-CDK4、6活性↓ ） ↑抑制 （与cyclinD竞争与CDK4、6结合 ） ↑ P15/P16 ↑
CDK的活性受周期素依赖性激酶 抑制物（CDK inhibitor, CDKI）抑制。 CDKI 也有多种，如 p16、p21、p27 等等。 CDKI的表达，受上游分子的调控。例如， p21的转录由p53控制。p53的功能十分重 要，参与调节细胞周期、 DNA 修复、凋 亡等过程。
P21、P27
这些受体以不同方式接受来自细胞外的 各种刺激信号，通过不同的转录机制将这些 信号逐级放大传入核内，激活相应的基因转 录，调控不同的细胞反应。在肿瘤中，受体 在介导肿瘤细胞的侵袭转移中也具有非常重 要的作用。
（一）具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体 RTK RTK 是一类非常重要的细胞膜受体， 其家族成员主要是一些肽类激素及生长因 子受体，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、 血小板源生长因子受体 (PDGFR)、纤维母 细胞生长因子受体(FGFR)等（图3-1）。 所有 RTK 均由与细胞外配体识别的 结合区、跨膜区和含有酪氨酸激酶活性及 调节功能的胞内区构成。 58种
典型的结构是一条连续七次穿越细胞膜 的单连 ,N端位于细胞外，C端在细胞内G 蛋白相连接，
1 、 G蛋白 G蛋白全称为GTP结合蛋白 （guanine nucleotide-binding proteins）， 是一种与细胞膜关系密切的蛋白质，通过 把膜受体及效应器偶联在一起将细胞外的 信号转化为传向细胞内的信号，起着转导 体（transducer）的作用，因其活性与 GTP/GDP有密切关系而得名。
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3 、 GPCR介导的信号传导通路 包括：PLCγ-DAG - IP3通路、 磷脂酶D通路、 cAMP / cGMP通路、 离子信号传导通路等
（三）细胞因子受体 细胞因子（cytokine）调节细胞 多种生理活动如生存、死亡、增殖、分 化等，尤其是造血系统功能及免疫反应 调节方面具有重要作用。 不同的细胞因子可通过相应受体而 发挥作用。细胞因子结合于相应受体后， 引起受体的构象改变，形成同型或异型 二聚体并激活JAK-STAT信号传导通路 而传递信号。
G蛋白属于膜蛋白，已G蛋白偶连受 体形式存在，在细胞内处于静止状态时， αβγ三亚单位呈聚合状，这时α与GDP结 合，当受体与配体结合G蛋白被激活时， α与βγ解离， 脱去GDP与GTP结合， α 本身又水解GTP成为GDP ，有又使α 重 新与βγ二聚体亚基结合。
2、 GPCR活性的调节 GPCR与 RTK一样，与配体结合形成同源或异 源的二聚体 GPCR 激酶（ 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 GRK ）调节 GPCR的活性， 它使GPCR激活的磷酸化→rarestin+ GPCR → G蛋白与GPCR解离 GEF促进置换与G蛋白偶连的GDP，形成G蛋白 -GTP复合物，是使G蛋白激活。 GAP 促进 GTP 本身的 GTP 酶活性，水解 GTP 为 GDP，使G蛋白失活。 GDI 抑制 GDP 与 G 蛋白界解离，保持 G 蛋白失活。