抗生素概述、分类与发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺抗生素发酵生产工艺抗生素是一类具有杀菌或抑菌作用的药物，对人类和动植物疾病的治疗起到至关重要的作用。
抗生素的生产主要依赖于微生物发酵技术。
在抗生素发酵生产工艺中，常用的微生物包括青霉素、链霉素和阿奇霉素等。
抗生素的发酵过程主要分为菌种体系培养、种母液培养和发酵液培养三个步骤。
首先，我们需要培养菌种体系。
菌种培养一般分为筛选和种植两个步骤。
筛选菌种是为了选出具有高产量和优良品质的菌株，种植菌种是为了通过大规模培养来获取足够的菌量。
筛选菌种的方法主要有传统的混合培养方法和现代的分离培养方法。
种植菌种则需要提供适宜的培养基，包括碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
菌种体系的培养需要在合适的温度、PH值和搅拌速度下进行，以保证菌株的健康生长。
接下来是种母液培养。
在种母液培养过程中，需要通过喂养和连续培养来提高菌中抗生素的产量。
喂养是指给菌株提供充足的营养物质，通过控制喂养时间和喂养速度来调节菌株的生长速度和抗生素产量。
连续培养是指在一定的培养条件下，通过不断的增加培养基的流速，实现菌株的连续培养和抗生素的连续产量。
种母液培养需要控制好菌株的温度、PH值、搅拌速度和氧气的供应等，以提高抗生素的产量和质量。
最后是发酵液培养。
发酵液培养是将种母液转移到发酵罐中进行大规模培养的过程。
发酵罐除了具备种母液培养的基本要求外，还需要考虑更多的因素，如气体供应、温度控制、搅拌速度和反应器设计等。
发酵液培养的目标是达到最大的菌株数量和抗生素产量。
为了保证抗生素的纯度和稳定性，还需要对发酵液进行适当的提纯和分离。
这样，最终得到的抗生素就可以应用于医药领域，对各种细菌感染进行治疗。
总之，抗生素的发酵生产工艺是一项复杂而关键的过程。
通过合理的菌种培养、种母液培养和发酵液培养，可以获得高产量和优质的抗生素。
随着生物技术的不断发展和进步，抗生素的发酵生产工艺也在不断完善和优化，为人类健康事业做出了重要贡献。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
01
抗生素发酵生产技术原理
发酵工程基本原理
01
02
03
微生物发酵
利用微生物的发酵作用， 将底物转化为抗生素和其 他代谢产物。
代谢调控
通过调控微生物的代谢途 径，促进抗生素的合成。
细胞培养
通过优化细胞生长环境和 营养条件，提高抗生素产 量。
抗生素发酵生产技术流程
菌种选育
某抗生素的发酵过程控制策略
温度控制
维持适宜的发酵温度，以保证微生物的生长 和抗生素的合成。
湿度控制
合理控制发酵环境的湿度，以避免菌体干燥 和防止杂菌污染。
气体控制
控制发酵过程中的氧气和二氧化碳浓度，以 调节微生物的生长代谢。
搅拌控制
保持适当的搅拌速度，以确保发酵液混合均 匀，促进菌体生长和抗生素合成。
通过基因工程技术对菌种进行改造，提高其生产能力和产量。
发酵培养基的配制与灭菌
培养基配制
根据抗生素的生产需求，选择合适的原料和配方，制备发酵 培养基。
培养基灭菌
通过高温、高压等手段，消除培养基中的有害微生物，保证 发酵过程的顺利进行。
发酵过程的控制与优化
发酵过程监控
通过在线传感器等设备，实时监测发酵过程中的关键参数，如温度、pH、溶氧 等。
发酵工程抗生素发酵生产技 术概述
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目录
• 抗生素基本概念及发展历程 • 抗生素发酵生产技术原理 • 抗生素发酵生产关键技术 • 抗生素发酵生产过程及控制 • 抗生素发酵生产技术发展趋势与挑战 • 案例分析：某抗生素的发酵生产技术
01
抗生素基本概念及发展历 程
抗生素定义与分类
抗生素定义
某抗生素的提取与精制过程优化
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
严格控制环境卫生、定期灭菌、使用一次性塑料薄膜和胶管、种子 培养物严格筛选等。
控制方法
定期取样检查，一旦发现污染，立即采取措施，如加入抗菌素或重 新灭菌。
发酵异常现象及其处理
1 2
异常现象
菌体生长缓慢、产物形成少、发酵液泡沫多、 pH 值异常等。
处理方法
根据具体情况调整培养条件，如温度、湿度、通 风、pH 值、培养基组成和浓度等。
提取
发酵结束后，通过离心、过滤等方法将菌体与发酵液分离， 得到粗制抗生素。
精制
通过重结晶、萃取、吸附等方法进一步纯化抗生素，提高其 纯度和结晶收率。
03
发酵工程中抗生素发酵的工艺 优化
菌种选育与改良
菌种选育
通过自然突变、诱变、基因重组等技 术，筛选具有高产抗生素特性的菌株 ，提高抗生素产量。
菌种改良
特性
具有高度选择性，对不同微生物的作 用效果不同；对细胞的生长和分化具 有调节作用；通常对敏感菌具有杀菌 作用，对耐药菌无效。
抗生素的种类与用途
种类
β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、林可胺类、糖 肽类、噁唑烷酮类、磺胺类等。
用途
治疗各种由细菌引起的感染性疾病，如肺炎、肠道感染、尿路感染等；预防细 菌感染；用于食品和农业中的防腐和保鲜。
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抗生素发酵生产的历史与现状
历史
自20世纪40年代青霉素的发现以来，抗生素的研发和应用经历了60多年的发展历程。目前，抗生素已成为医疗 、食品和农业领域中不可或缺的重要物质。
现状
随着抗生素的广泛应用，耐药菌株的出现和传播已成为全球性的问题。因此，新型抗生素的研发和生产技术不断 改进，以应对日益严重的耐药性问题。同时，各国政府和国际组织也在加强抗生素使用的监管和管理，以减少不 必要的抗生素使用和防止耐药性的传播。
10.1抗生素发酵生产
(3) 青霉素应用 • 临床应用70多年，主要控制敏感金黄色葡糖 球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜 炎双球菌、螺旋体等引起的感染，对大多数 革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和某些 革兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。
16
• • • •
优点： ①毒性小； ②可作为半合成青霉素的原料； ③经过扩环后，形成头孢菌素母核，为半 合成头孢菌素的原料。 • 氨苄青霉素耐酸广谱；磺苄青霉素抗铜绿 假单胞菌；乙氧萘青霉素耐酸、耐酶、可 口服。
37
（3）发酵控制
操作方式：反复分批式发酵。 带放6－10次，间隔24h。带放量10％，发酵时间 204h。
发酵罐：100m3发酵罐，装料80m3 发酵周期：180-220 h。 补料：发酵过程需连续流加补入葡萄糖、硫酸铵 以及前体物质苯乙酸盐。
补糖率是最关键的控制指标，不同时期分段控制。
38
青霉素的生产周期
14
(2) 青霉素的作用机理
• 作用于细胞壁合成中的肽多糖合成的第三阶段，线 性肽多糖在转肽酶的催化下进行交联，肽多糖链之 间每两条肽链结合时均释放出一个D－丙氨酸，青 霉素与肽多糖的D－丙胺酰－D－丙氨酸二肽相似， 竞争性与转肽酶结合，使转肽酶不能催化多肽链之 间的交联，从而起到抑菌作用。
• 因此，青霉素对生长中的细胞有效，对静止细胞无 效。
②糖类衍生物
链霉素
③以乙酸、丙酸为单位的衍生物
红霉素
8
10.1.3 抗生素的应用
(1)抗生素在医疗上的应用
(2)抗生素在农牧业中的应用
பைடு நூலகம்
9
10.1.4 抗生素生产的工艺过程
抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。 工艺流程大致如下： 菌种→孢子制备→种子制备→发酵→ →发酵液预处理→提取及精制→成品包装
抗生素生产工艺流程
2.发酵培养基：玉米浆，磷酸二氢钾，碳酸钙，麸质粉，葡萄糖。
3.将长好的种子移入5吨自动发酵罐。
4.发酵培养：种子培养基移入发酵罐后(接种量为：1O%)，培养温 度维持在26℃，通气率为1 vvm，罐顶压力0．06Mpa，用4mol／ L NaOH 和1mol／L H2SO4维持PH6．5左右。 5.发酵过程各参数控制：PH值6．0～6．5， 空气流量6L／min， 转速300r／min，培养温度25℃ ，单糖浓度46．8%。
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感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络， 如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！
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3．pH、温度、通气搅拌、泡沫（pH>7或pH<6可能是发 酵异常的信号）。
4．染菌处理。
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3
转化收率=转化液总量/投料量 结晶总量=结晶重量×1.666 结晶收率=结晶总量/转化液总量 产率计算： 发酵指数=发酵液体积/生产周期×有效体积 生产指数=发酵指数×总收率 设备利用率=生产周期/罐数×24 ×本期生产天数 综合指数=生产指数×设备利用率 产率=综合指数×365 ×24 ×0.652
6.发酵全过程采用控制补料，从60小时带放后每4小时补加一次玉 米浆，每次补入35ml到放罐。
7.发酵单位测定是利用高压液相色谱仪外标法测定。
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1
Байду номын сангаас
平板 菌种筛选
无菌空气
二级种子罐
储罐
抗生素生产工艺流程图
种子斜面 摇瓶扩培
5%—20%
一级种子罐
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
发酵工程抗生素发酵生产技术概述发酵工程是一种利用微生物、酶和发酵介质（常见的如糖）来生产有用化合物的技术。
在这个过程中，微生物通过代谢物质的转化来生成目标产品。
抗生素发酵生产技术是发酵工程的一个重要应用领域，在制药、医疗等领域中起到重要作用。
本文将就抗生素发酵生产技术进行一些概述。
抗生素是一类能够抑制或杀死细菌或其他微生物的药物，广泛应用于医疗、养殖和农业等领域。
然而，抗生素的生产过程并不容易。
抗生素分子具有复杂的结构，不同的抗生素有不同的生产方式和工艺。
一般来说，抗生素的生产过程可以分为以下几个步骤：获得产生抗生素的微生物菌种；培养产生抗生素的微生物菌种；提取和纯化抗生素产物；加工和包装抗生素产物。
在抗生素发酵生产技术中，首先需要获得产生抗生素的微生物菌种。
这些微生物可以从自然环境或已知产生抗生素的菌株中分离得到，也可以通过基因工程技术进行修改得到。
随后，需要对这些微生物进行培养。
培养条件的选择对于微生物的生长和抗生素产量有重要的影响。
常见的培养条件包括培养基的组成、温度、pH值、氧气供应等。
通过调节这些条件，可以提高菌株的生长速度和产生抗生素的能力。
在培养过程中，需要不断监测微生物菌种的生长情况和抗生素产量。
常用的监测方法包括测定菌株密度、测定发酵液的抗生素浓度等。
通过监测，可以对微生物的生长状态进行控制和调节，以及对抗生素产量进行评估和优化。
当培养达到一定程度后，需要对发酵液进行产品的提取和纯化。
传统的提取方法包括萃取、蒸馏、结晶等。
这些方法可以将抗生素从发酵液中分离出来，并去除其他杂质。
随后，抗生素产品需要经过纯化过程，获得高纯度的抗生素。
纯化方法包括过滤、层析、电泳等。
这些方法可以去除抗生素中的杂质，提高纯度。
最后，经过提取和纯化的抗生素产品需要进行加工和包装，以便后续的药物制剂或应用。
加工包括液体制剂的调整和固体制剂的制备。
包装过程需要严格控制产品的质量和卫生条件，以确保最终产品的安全性和稳定性。
发酵工程-第九章-抗生素
PG
Pka 2.7
RCONH
6
4
5S
CH3
HH
7
O
N1
3 CH3
2
COOH
H
2S，5R，6R
临床用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，增强水溶性。 粉针剂，有效期2年 临床用粉针剂，现用现配
不稳定性
β –内酰胺环是青霉素中最 不稳定的部分，原因是
1、四元环和五元环稠合， 环的张力大
2、两个环不在同一平面， 青霉素结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电 子不能共轭， 易受到亲核 性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂。
(二）一般生产流程
抗生素发酵阶段一般主要包括：孢子制备、种子 制备和发酵，这是进行微生物逐步扩大培养过 程。
1、孢子制备 目的是将沙土管保存的菌种进行 培养，以制备大量孢子供下一步种子制备之用， 一般于试管、扁瓶或摇瓶内进行。
2、种子制备 目的是使有限数量的孢子发芽繁 殖，获得足够菌丝体以供发酵之用。在种子罐 内进行。通过种子制备，可以缩短发酵罐内菌 丝体繁殖生长的时间，增加抗生素合成的时间。 一般通过种子罐1-3次，再移种到发酵罐中－内酰胺类抗生素 （二）四环类抗生素
（三）氨基糖苷类抗生素 （四）大环内酯类抗生素 （五）多烯大环类抗生素 （六）多肽类抗生素 （七）蒽环类抗生素 （八）其他类
四、根据作用机制
（一）抑制细胞壁合成 （二）影响细胞膜功能 （三）抑制和干扰蛋白质合成 （四）抑制核酸合成 （五）抑制细菌生物能作用
OH
H+ or HgCl2
-CO2
NH O
Penilloaldehyde
CHO
O
NH S H
抗生素发酵工艺
一、名词解释1、分批发酵：在发酵中，营养物和菌种一次加入进行培养，直到结束放出，中间除了空气进入和尾气排出外，与外部没有物料交换。
2、补料分批发酵：又称半连续发酵，是指在微生物分批发酵中，以某种方式向培养系统不加一定物料的培养技术。
3、前体：指某些化合物加入到发酵培养基中，能直接彼微生物在生物合成过程中合成到产物物分子中去，而其自身的结构并没有多大变化，但是产物的产量却因加入前体而有较大的提高。
4、接种量：移入种子的体积接种量＝—————————接种后培养液的体积5、次级代谢产物：是指微生物在一定生长时期，以初级代谢产物为前体物质，合成一些对微生物的生命活动无明确功能的物质过程，这一过程的产物，即为次级代谢产物。
6、实罐灭菌：实罐灭菌（即分批灭菌）将配制好的培养基放入发酵罐或其他装置中，通入蒸汽将培养基和所用设备加热至灭菌温度后维持一定时间，在冷却到接种温度，这一工艺过程称为实罐灭菌，也叫间歇灭菌。
7、种子扩大培养：指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过扁瓶或摇瓶及种子罐逐级扩大培养,最终获得一定数量和质量的纯种过程。
这些纯种培养物称为种子。
8、倒种：一部分种子来源于种子罐，一部分来源于发酵罐。
二、填空题1、微生物发酵培养（过程）方法主要有分批培养、补料分批培养、连续培养、半连续培养四种。
2、发酵过程工艺控制的只要化学参数溶解氧、PH、核酸量等.3、发酵过程控制的目的就是得到最大的比生产率和最大的得率。
4、微生物的培养基根据生产用途只要分为孢子培养基、种子培养基和发酵培养基。
5、常用灭菌方法：化学灭菌、射线灭菌、干热灭菌、湿热灭菌6、发酵过程工艺控制的代谢参数中物理参数温度、压力、搅拌转速、功率输入、流加数率和质量等7、染菌原因：发酵工艺流程中的各环节漏洞和发酵过程管理不善两个方面。
抗生素的发酵生产工艺.doc
抗生素的发酵生产工艺.doc抗生素是一类广泛应用于医疗和兽医领域的药物，用于预防或治疗细菌感染。
不同的抗生素有不同的化学结构，生产抗生素的方法也因此各不相同。
本文将重点介绍抗生素的发酵生产工艺。
一、抗生素发酵生产的基本流程1. 培养菌抗生素的生产主要依靠微生物，因此首先需要筛选出具有生产该抗生素能力的微生物。
筛选后的微生物将在培养基上进行大规模培养，以提供充足的细胞质和代谢产物。
2. 发酵过程发酵是抗生素生产的关键步骤。
一般采用批量、半连续和全连续三种发酵方式。
其中，批量发酵是最常用的方式。
批量发酵流程如下：①铺面：将培养基注入发酵罐中，通入空气以增氧。
②接种：将筛选得到的微生物接入发酵罐中。
③培养：培养12-24小时，以形成菌体。
④产生抗生素：开始产生目标抗生素，持续时间一般为3-5天。
⑤收获：收获抗生素后，将生产产物进行提纯和精制，以达到合格的药品标准。
1. 青霉素青霉素是一类广泛使用的β内酰胺类抗生素，由链霉素产生的放线菌筛选出，其发酵生产工艺如下：铺面罐：加入甜菜汁、植物硝酸盐和钙磷酸盐等培养基组分，保持pH值的恒定，通入空气以增氧。
发酵罐：将铺面罐的培养液移入发酵罐中，加入接菌液（含有链霉素菌丝的液态培养基），在恒温、恒湿的条件下进行底层搅拌式发酵，温度控制在18℃左右。
霉素沉积罐：将发酵获得的青霉素经过分离和提取，再通过沉淀、烘干、加工等步骤，得到制剂。
培养基：加入淀粉、麦芽粉、氨基酸等营养物质，以提供菌体生长所需的能量和物质。
分离纯化：通过分离、沉淀、过滤、萃取等多种方法，得到纯净的链霉素制剂。
3. 山梨酸钙山梨酸钙是一种广泛使用的防腐剂和保鲜剂，由发酵的亚铁酸菌（Gluconobacter oxydans）产生，其生产工艺如下：基础培养液：加入铵盐、硫酸铵、硫酸亚铁等组分，以满足微生物的基础营养需求。
预处理：将亚铁酸菌接入培养基中，培养24小时，产生菌体。
发酵罐：将预处理得到的菌体接种发酵罐中，发酵温度控制在30℃左右。
抗生素的发酵生产工艺
抗生素的发酵生产工艺镇专业生物科学专业年级2012级1抗生素定义（别名：抗细菌剂）抗细菌药（英语：antibacterial）也称为“抗细菌剂”，是一类用于抑制细菌生长或杀死细菌的药物。
在不引起歧义的情况下，抗细菌药也可简称为“抗菌药”。
抗细菌剂与抗生素并不是相同的概念，抗生素实际上仅为抗细菌剂下的一类。
抗细菌药除了包括青霉素类、四环素类等抗生素，还包括抗真菌药以及磺胺类、喹诺酮类等药物。
2基本简介抗生素主要是由细菌、霉菌或其他微生物产生的次级代产物或人工合成的类似物。
20世纪90年代以后，科学家们将抗生素的围扩大，统称为生物药物素。
主要用于治疗各种细菌感染或致病微生物感染类疾病，一般情况下对其宿主不会产生严重的副作用。
2011年10月18日，中国卫生部表示，在中国，患者抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的两倍，但真正需要使用的不到20%。
预防性使用抗生素是典型的滥用抗生素。
3抗生素的分类糖的衍生物：主要由氨基己糖的衍生物组成。
多肽类抗生素：主要或全部由氨基酸组成，有多肽或蛋白质的某些特性。
多烯类抗生素：分子结构中有多个双键。
大环酯抗生素：由一个或多个单糖组成并与碳链一起形成一个巨大的芳香酯化合物。
四环类抗生素：都具有四个缩合苯环。
嘌呤类抗生素：都含有嘌呤环。
4抗生素的作用机理①阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响。
喹诺酮类抗生素三大不良反喹诺酮类抗生素三大不良反②与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。
③与细菌核糖体或其反应底物（如tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白质的合成——这意味着细胞存活所必需的结构蛋白和酶不能被合成。
④阻碍细菌DNA的复制和转录，阻碍DNA复制将导致细菌细胞分裂繁殖受阻，阻碍DNA转录成mRNA则导致后续的mRNA翻译合成蛋白的过程受阻。
抗生素发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺1. 引言抗生素是一类具有抑制或杀死细菌生长的药物，广泛用于医疗领域。
而抗生素的生产则主要通过发酵过程来实现。
本文将介绍抗生素发酵生产的工艺流程及相关要点。
2. 抗生素发酵生产工艺流程抗生素的发酵生产流程一般包括以下几个关键步骤：2.1. 选材与接种抗生素发酵的起点是菌种的选取与接种。
通常选用的是具有产生目标抗生素能力的细菌或真菌菌种。
接种时应注意保持菌种的纯度，并选择合适的培养基进行预培养。
2.2. 发酵罐配置与预处理发酵罐是抗生素生产的核心设备之一，其配置应根据具体抗生素的特性和工艺要求进行选择。
常见的发酵罐包括摇床发酵罐和搅拌发酵罐。
在进一步发酵前，需要进行罐体消毒和培养基的预处理工作。
2.3. 发酵过程控制发酵过程中，需要对发酵罐中的培养基进行控制和调节，以满足微生物的生长和抗生素的产生需求。
常见的控制参数包括pH值、温度、氧气供应和搅拌速度等。
此外，还需监测微生物的生长和抗生素的产量。
2.4. 抗生素提取与纯化发酵结束后，需要进行抗生素的提取与纯化工作。
常见的提取方法包括有机溶剂法和固相萃取法。
提取后的抗生素需经过一系列工艺步骤，如浓缩、结晶和干燥等，以获得高纯度的抗生素产品。
3. 抗生素发酵生产工艺的关键要点3.1. 培养基配方和优化培养基的配方直接影响着菌种的生长和抗生素的产生。
在选择培养基成分时，需根据目标抗生素的特性和菌种的需求进行优化。
常见的成分包括碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
3.2. 发酵过程参数的控制与调节发酵过程中的参数控制对于抗生素的产量和品质具有重要影响。
pH值、温度、氧气供应和搅拌速度是常见的控制参数，需要根据具体菌种和抗生素的特性进行合理的调节和控制。
3.3. 发酵罐的选择与配置发酵罐的选择与配置应根据抗生素的需求和工艺要求进行。
摇床发酵罐适用于部分产生低分子量抗生素的菌种，而搅拌发酵罐适用于大规模生产。
同时，罐体的材质、内部结构和附件设置也需要考虑。
第3章抗生素发酵生产工艺-4
4
OH
OH
A
O
OH O
OH
O H2N
差向化速度 ： 有高价有机酸根存在时，差向化速度增加。 阴离子的浓度增加，差向化速度增加。
4、螯合物与复合物
与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子 可用于四环素的分离提取（吸收受乳制品及二、 三价阳离子 影响——配伍禁忌）。
11
12
螯合物的稳定性次序为：Fe 3+>A13+>Cu2+>Co2+>Mn2+>Mg2+
(1) 功能团： • 二甲胺基N(CH3)2，酰氨基CONH2，酚羟基(C-10)
6
4
四环素
• 两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统(V和VI)
• 系统V的λmax =350nm，系统VI的 λmax =265nm
• 三羰基甲烷系统Ⅵ具有酸性(pKa=3.3)，酚二酮系统
V也具有酸性(pKa=7.5)，二甲胺基(pKa=9.5)；因此能 与酸、碱成盐。
O
降解反应
土霉酸
O
CH2CO2H
CH3
CO2H OHChemPaster
4、差向化合物
pH2~6条件下,α-二甲氨基很易发生差向异构化反应，生 成无效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基异构体。
H3C
OH
H
N CH3 CH3
4
OH
OH
A
O
OH O
OH
O H2N
H3C
OH
H
N CH3 CH3
5、 四环素与尿素形成等摩尔复合物沉淀，不溶于水，而差向四环素、 脱水四环素与尿素不能形成沉淀，可用于精制四环素。 四环素尿素复合物在溶于有机溶剂时，分离形成四环素和尿素。
第三章 抗生素概述
（4）四环类抗生素
四环素、金霉素、土霉素
（5）多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
（6）多烯类抗生素 两性霉素、曲古霉素、制霉菌素
（7）蒽环类抗生素
柔红霉素、阿霉素（多柔比星）、正定霉素
（8）苯羟基胺类抗生素 氯霉素、甲砜氯霉素 （9）环桥类抗生素 利福霉素
（10）其他抗生素 磷霉素、创新霉素
新中国成立前，我国抗生素药物完全依靠进口
1949年以后北京、上海等地建立了抗生素研究室 1953年5月1日青霉素在上海第三制药厂正式投入生产， 开创了中国抗生素工业。 1958年6月3日，我国最大的抗生素联合企业华北制药厂 建成投产。 随后氯霉素、红霉素、卡那霉素、新霉素、杆菌肽等60 多个品种研制成功。
细菌感染的疾病 脑膜炎 真菌感染 头藓、手足癣等 抗肿瘤 肺癌、胃癌 抗病毒方面等 调节人体生理功能 免疫抑制剂
、肺炎、鼠疫及结核病
2、抗菌药物的不良反应
抗菌药物长期而广泛的使用，尤以不合理 滥用，诱使致病菌出现耐药性菌株，而且日渐 增多，造成了一些临床上“难治”的感染疾病 各类抗菌药结构改造的品种，对付“难治” 感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发的 深部内脏真菌感染，目前还没有理想的药物。
④植物及动物产生：蒜素、黄连素、 鱼素
2.根据抗生素的化学结构分类：
（1）β-内酰胺类抗生素 青霉素、头孢菌素、硫霉素、头霉素
O
N
R O N
S
CH3 CH3
R1 O N
S R2 CO O H
CO O H
（2）氨基糖苷类抗生素
链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素
（3）大环内酯类抗生素 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素
1.寻找新的微生物资源 稀有放线菌 极端微生物 海洋微生物
抗生素生产工艺
• 有效期 ：三年
提炼工艺流程
碱化罐 过滤
溶媒萃取 脱水罐
结晶罐
溶媒处理
离心 烘包
预处理，过滤工艺
工艺概述
发酵液
碱化罐
预处理 预过滤
工作罐
滤洗液 （渣）
陶瓷膜
膜浆
发酵液的过滤和预处理
• 发酵液是个复杂的多项系统，除预提取的有效抗生素外，还含有大量
的菌丝体、未利用完的培养基、各种蛋白质胶状物和色素、金属离子 （钙、镁、铁），代谢产物等。欲提取的物质往往不是很稳定，长时 间放置、遇热、极端pH、有机溶剂会引起失活或分解。发酵液或培养 基都是分批操作，生物变异大，各批发酵液不尽相同。
• 某些对热稳定的抗生素发酵液还可用加热法。使蛋白质变
性而降低其溶解度。蛋白质从有规律的排列变成不规则结
构的过程称为变性。加热还能使发酵液粘度降低、加快滤
速。例如在链霉素生产中就可用加入草酸或磷酸将发酵液 调至pH 3.0左右，加热至70℃，维持约半小时，用此方法 来去除蛋白质，这样滤速可增大10—100倍。滤液粘度可 降低至1/6。如抗生素对热不稳定，则不应采用此法。为 了更有效地去除发酵液中的蛋白质，还可以加入絮凝剂。
它是一种能溶于水的高分子化合物。含有很多离子化基团， 如一NH2 —COOH，—OH等。如上所述，胶体粒子的稳 定性和它所带电荷有关。由于同性电荷间的静电斥力而使
胶体粒子不发生凝聚。絮凝剂分子中电荷密度很高，它的
加入使胶体溶液电荷性质改变从而使溶液中蛋白质絮凝。 对絮凝剂的化学结构一般有下列几种要求：1)其分子中必 须有相当多的活性基团，能和悬浮颗粒表面相结合。2)必 须具有长链线性结构，但其相对分子质量(分子量)不能超 过一定限度，以使其有较好的溶解度。
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对生长中的细胞有效，静止细胞无效。
2、触发细菌自溶酶活性。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
结构特性
CH CH
O CChemPasteNr
β-lactams
NH2 CH
3.1.2 抗生素的命名原则
（1）根据来源生物的属名定名抗生素，如青霉素。 （2）根据化学结构和性质定名抗生素，如四环素
类抗生素。 （3）一些习惯性俗名、发现的地名等命名，如正
定霉素、井冈霉素、金霉素、土霉素等。
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3.1.3、抗生素的分类
一． 根据微生物来源分类 ； 二． 根据抗生素的作用机制分类； 三． 按医疗作用对象分类 ； 四． 按作用性质分类； 五． 按抗生素获得途径分类； 六． 按应用范围分类； 七． 根据生物合成途径分类； 八． 根据化学结构分类 。
S CH
OC N
CH2 CO NH
青核(penam)
S CH CH
ChemOPCastNer
苯乙酸 （侧链Ｒ）
6-氨基青霉烷酸(6-APA) (母核)
S
CH3 C
CH3 CH COOH
NH2 CH2
CH
CH2
CO
N
C CH3
ChemPasteCr
COOH
头核(cepham)
S
CH3 C
CH3 CH COOH来自3.2 β-内酰胺类抗生素
青霉素
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3.2.1 发展概况
1929年，英国的Fleming——青霉素的发现。 1940年，Florey & Chain, 临床应用青霉素。 1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉
(Cephalosporium acremonium)，并证明它的代谢
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细菌结构与抗菌作用部位示意图
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抗生素的化学结构分类
CH2 CO NH CH
S CH
CH3 C
CH3
ChemOPCastNer CH COOH
β-内酰胺类抗生素
R1
R2 R3
R4
N CH3
H
H
CH3
OH
OH
O
OH
OH
O
NHR5 O
四环素类抗生素
HOOC CH (CH2)3 CO NH2 CH2
CH
CH2
NH2
D-α-氨基已二酸 (侧链)
CO
N C C CH2 OCOCH3
COOH 7-氨基头孢菌酸(7-ACA)
(母核)
青霉素Ｇ
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头孢菌素Ｃ
临床应用的主要β-内酰胺抗生素
天然青霉素：苄青霉素
天然头孢菌素：头孢菌素C和
CH2-
4 青霉素K
庚青霉素
CH2-(CH2)5-CH2-
5 双氢霉素F
戊青霉素
CH2-(CH2)3CH2-
6 青霉素V 苯氧甲基青霉素
C6H5-O-CH2-
生物活性
（U/mg钠盐）
1667 970
1625
2300 1610 1595
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青霉素的理化性质
青霉素是有机酸，易溶于醇、酸、醚、酯类。 在水中溶解度很小，且很快失去活性。 青霉素G的pK值为2.76，能与无机或有机碱成盐。 青霉素盐极易溶于水，但难溶于有机溶剂。
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3.2.2 青霉素的发酵生产
菌种
1928年， Fleming 分离的点青霉（Penicllium notatum）；生产能力很低，远不能满足工业生产的
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天然抗生素，主要利用微生物发酵，通过生物合 成生产的天然代谢产物。
半合成抗生素：经过化学，生物或生化方法进行 了分子改造，制成的这种衍生物，为半合成抗生 素。如氨苄青霉素（Ampicillin）。
海洋中提取的抗生物质如黄连素、海星皂苷等也 属于抗生素范畴。
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青霉素的缺点是对酸不稳定，不能口服， 排泄快，对革兰氏阴性菌无效。
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几种天然青霉素命名及其活性
序号 俗名
学名
侧链取代基R-
1 青霉素G
苄青霉素
C6H5-CH2-
2
青霉素X 对羟基苄青霉素
HO-C6H5-CH2-
3
青霉素F 2-戊烯基青霉素 CH3-CH2-CH=CH-
第2条途径：全化学合成生产工艺，结构相对简单 的抗生素可采用此途径。
第3条途径：半合成生产工艺，利用化学方法修饰 改良生物合成的抗生素，扩大抗菌谱、提高疗效 和降低毒副作用等，获得新抗生素。
微生物合成抗生素包括上游的发酵和下游提取两 部分，对于剂型产品，还需要经过相应的制剂工 艺。
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HO H2N C NH
NH
NH NH C NH2
O
O
OH
O
OH
OH
CHO
ChemPastCHe3r
O
NH CH3
CH2OH OH
OH
氨基糖苷类抗生素
大环内脂类抗生素
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3.1.4 抗生素生产工艺技术的研究
第1条途径：微生物发酵生产工艺。目前大多数抗 生素品种采用发酵生产工艺，其特点是成本较低， 周期较长。
（青霉素G）和青霉素V
7α-甲氧头孢菌素C（头霉素
（苯氧甲基青霉素）。对
C）。广谱抗细菌作用，且对
革兰阳性细菌有很强的抗
青霉素酶稳定；后者还能耐
菌活性，易受β-内酰胺酶
受头孢菌素酶。
作用失活而对耐药抗菌生无素效概述。、分类和发酵
生产工艺
青霉素的优点是毒性小，但其降解物或聚 合物易引起免疫变态反应，即过敏反应， 临床应用前需要进行皮试。
产物具有广谱抗细菌作用; 1953年，Abraham——头孢菌素C。 1958年，青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA); 1960年，头孢菌素C母核7-氨基头孢霉烷酸(7-
ACA)
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β-内酰胺类抗生素抗菌机制
1、抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成， 使细胞壁缺损，菌体破裂死亡。
抗生素概述、分类和 发酵生产工艺
抗生素概述、分类和发酵生产工艺
3.1 概述 3.2 青霉素的发酵生产工艺 3.3 链霉素的发酵生产工艺 3.4 红霉素的发酵生产工艺 3.5 四环素的发酵生产工艺
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3.1.1 抗生素的定义
生物在其生命活动过程中产生（或用化学、 生物或生物化学方法衍生的）的在低微浓 度下能选择性的抑制他种生物机能的化学 物质。