抗生素概述、分类与发酵生产工艺
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抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
天然抗生素，主要利用微生物发酵，通过生物合 成生产的天然代谢产物。
半合成抗生素：经过化学，生物或生化方法进行 了分子改造，制成的这种衍生物，为半合成抗生 素。如氨苄青霉素（Ampicillin）。
海洋中提取的抗生物质如黄连素、海星皂苷等也 属于抗生素范畴。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.2.2 青霉素的发酵生产
菌种
1928年， Fleming 分离的点青霉（Penicllium notatum）；生产能力很低，远不能满足工业生产的
3.2 β-内酰胺类抗生素
青霉素
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.2.1 发展概况
1929年，英国的Fleming——青霉素的发现。 1940年，Florey & Chain, 临床应用青霉素。 1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉
(Cephalosporium acremonium)，并证明它的代谢
第2条途径：全化学合成生产工艺，结构相对简单 的抗生素可采用此途径。
第3条途径：半合成生产工艺，利用化学方法修饰 改良生物合成的抗生素，扩大抗菌谱、提高疗效 和降低毒副作用等，获得新抗生素。
微生物合成抗生素包括上游的发酵和下游提取两 部分，对于剂型产品，还需要经过相应的制剂工 艺。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
S CH
OC N
CH2 CO NH
青核(penam)
S CH CH
ChemOPCastNer
苯乙酸 （侧链Ｒ）
6-氨基青霉烷酸(6-APA) (母核)
S
CH3 C
CH3 CH COOH
NH2 CH2
CH
CH2
CO
N
C CH3
ChemPasteCr
COOH
头核(cepham)
S
CH3 C
CH3 CH COOH
3.1.2 抗生素的命名原则
（1）根据来源生物的属名定名抗生素，如青霉素。 （2）根据化学结构和性质定名抗生素，如四环素
类抗生素。 （3）一些习惯性俗名、发现的地名等命名，如正
定霉素、井冈霉素、金霉素、土霉素等。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.3、抗生素的分类
一． 根据微生物来源分类 ； 二． 根据抗生素的作用机制分类； 三． 按医疗作用对象分类 ； 四． 按作用性质分类； 五． 按抗生素获得途径分类； 六． 按应用范围分类； 七． 根据生物合成途径分类； 八． 根据化学结构分类 。
青霉素的缺点是对酸不稳定，不能口服， 排泄快，对革兰氏阴性菌无效。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
几种天然青霉素命名及其活性
序号 俗名
学名
侧链取代基R-
1 青霉素G
苄青霉素
C6H5-CH2-
2
青霉素X 对羟基苄青霉素
HO-C6H5-CH2-
3
青霉素F 2-戊烯基青霉素 CH3-CH2-CH=CH-
产物具有广谱抗细菌作用; 1953年，Abraham——头孢菌素C。 1958年，青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA); 1960年，头孢菌素C母核7-氨基头孢霉烷酸(7-
ACA)
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
β-内酰胺类抗生素抗菌机制
1、抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成， 使细胞壁缺损，菌体破裂死亡。
抗生素概述、分类和 发酵生产工艺
抗生素概述、分类和发酵生产工艺
3.1 概述 3.2 青霉素的发酵生产工艺 3.3 链霉素的发酵生产工艺 3.4 红霉素的发酵生产工艺 3.5 四环素的发酵生产工艺
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.1 抗生素的定义
生物在其生命活动过程中产生（或用化学、 生物或生物化学方法衍生的）的在低微浓 度下能选择性的抑制他种生物机能的化学 物质。
CH2-
4 青霉素K
庚青霉素
CH2-(CH2)5-CH2-
5 双氢霉素F
戊青霉素
CH2-(CH2)3CH2-
6 青霉素V 苯氧甲基青霉素
C6H5-O-CH2-
生物活性
（U/mg钠盐）
1667 970
1625
2300 1610 1595
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
青霉素的理化性质
青霉素是有机酸，易溶于醇、酸、醚、酯类。 在水中溶解度很小，且很快失去活性。 青霉素G的pK值为2.76，能与无机或有机碱成盐。 青霉素盐极易溶于水，但难溶于有机溶剂。
β-内酰胺环与粘肽五肽的最后二肽（D-丙氨酰-D丙氨酰）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽 合成酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。
对生长中的细胞有效，静止细胞无效。
2、触发细菌自溶酶活性。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
结构特性
CH CH
O CChemPasteNr
β-lactams
NH2 CH
（青霉素G）和青霉素V
Hale Waihona Puke Baidu7α-甲氧头孢菌素C（头霉素
（苯氧甲基青霉素）。对
C）。广谱抗细菌作用，且对
革兰阳性细菌有很强的抗
青霉素酶稳定；后者还能耐
菌活性，易受β-内酰胺酶
受头孢菌素酶。
作用失活而对耐药抗菌生无素效概述。、分类和发酵
生产工艺
青霉素的优点是毒性小，但其降解物或聚 合物易引起免疫变态反应，即过敏反应， 临床应用前需要进行皮试。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
细菌结构与抗菌作用部位示意图
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
抗生素的化学结构分类
CH2 CO NH CH
S CH
CH3 C
CH3
ChemOPCastNer CH COOH
β-内酰胺类抗生素
R1
R2 R3
R4
N CH3
H
H
CH3
OH
OH
O
OH
OH
O
NHR5 O
四环素类抗生素
HO H2N C NH
NH
NH NH C NH2
O
O
OH
O
OH
OH
CHO
ChemPastCHe3r
O
NH CH3
CH2OH OH
OH
氨基糖苷类抗生素
大环内脂类抗生素
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.4 抗生素生产工艺技术的研究
第1条途径：微生物发酵生产工艺。目前大多数抗 生素品种采用发酵生产工艺，其特点是成本较低， 周期较长。
HOOC CH (CH2)3 CO NH2 CH2
CH
CH2
NH2
D-α-氨基已二酸 (侧链)
CO
N C C CH2 OCOCH3
COOH 7-氨基头孢菌酸(7-ACA)
(母核)
青霉素Ｇ
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
头孢菌素Ｃ
临床应用的主要β-内酰胺抗生素
天然青霉素：苄青霉素
天然头孢菌素：头孢菌素C和
天然抗生素，主要利用微生物发酵，通过生物合 成生产的天然代谢产物。
半合成抗生素：经过化学，生物或生化方法进行 了分子改造，制成的这种衍生物，为半合成抗生 素。如氨苄青霉素（Ampicillin）。
海洋中提取的抗生物质如黄连素、海星皂苷等也 属于抗生素范畴。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.2.2 青霉素的发酵生产
菌种
1928年， Fleming 分离的点青霉（Penicllium notatum）；生产能力很低，远不能满足工业生产的
3.2 β-内酰胺类抗生素
青霉素
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.2.1 发展概况
1929年，英国的Fleming——青霉素的发现。 1940年，Florey & Chain, 临床应用青霉素。 1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉
(Cephalosporium acremonium)，并证明它的代谢
第2条途径：全化学合成生产工艺，结构相对简单 的抗生素可采用此途径。
第3条途径：半合成生产工艺，利用化学方法修饰 改良生物合成的抗生素，扩大抗菌谱、提高疗效 和降低毒副作用等，获得新抗生素。
微生物合成抗生素包括上游的发酵和下游提取两 部分，对于剂型产品，还需要经过相应的制剂工 艺。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
S CH
OC N
CH2 CO NH
青核(penam)
S CH CH
ChemOPCastNer
苯乙酸 （侧链Ｒ）
6-氨基青霉烷酸(6-APA) (母核)
S
CH3 C
CH3 CH COOH
NH2 CH2
CH
CH2
CO
N
C CH3
ChemPasteCr
COOH
头核(cepham)
S
CH3 C
CH3 CH COOH
3.1.2 抗生素的命名原则
（1）根据来源生物的属名定名抗生素，如青霉素。 （2）根据化学结构和性质定名抗生素，如四环素
类抗生素。 （3）一些习惯性俗名、发现的地名等命名，如正
定霉素、井冈霉素、金霉素、土霉素等。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.3、抗生素的分类
一． 根据微生物来源分类 ； 二． 根据抗生素的作用机制分类； 三． 按医疗作用对象分类 ； 四． 按作用性质分类； 五． 按抗生素获得途径分类； 六． 按应用范围分类； 七． 根据生物合成途径分类； 八． 根据化学结构分类 。
青霉素的缺点是对酸不稳定，不能口服， 排泄快，对革兰氏阴性菌无效。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
几种天然青霉素命名及其活性
序号 俗名
学名
侧链取代基R-
1 青霉素G
苄青霉素
C6H5-CH2-
2
青霉素X 对羟基苄青霉素
HO-C6H5-CH2-
3
青霉素F 2-戊烯基青霉素 CH3-CH2-CH=CH-
产物具有广谱抗细菌作用; 1953年，Abraham——头孢菌素C。 1958年，青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA); 1960年，头孢菌素C母核7-氨基头孢霉烷酸(7-
ACA)
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
β-内酰胺类抗生素抗菌机制
1、抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成， 使细胞壁缺损，菌体破裂死亡。
抗生素概述、分类和 发酵生产工艺
抗生素概述、分类和发酵生产工艺
3.1 概述 3.2 青霉素的发酵生产工艺 3.3 链霉素的发酵生产工艺 3.4 红霉素的发酵生产工艺 3.5 四环素的发酵生产工艺
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.1 抗生素的定义
生物在其生命活动过程中产生（或用化学、 生物或生物化学方法衍生的）的在低微浓 度下能选择性的抑制他种生物机能的化学 物质。
CH2-
4 青霉素K
庚青霉素
CH2-(CH2)5-CH2-
5 双氢霉素F
戊青霉素
CH2-(CH2)3CH2-
6 青霉素V 苯氧甲基青霉素
C6H5-O-CH2-
生物活性
（U/mg钠盐）
1667 970
1625
2300 1610 1595
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
青霉素的理化性质
青霉素是有机酸，易溶于醇、酸、醚、酯类。 在水中溶解度很小，且很快失去活性。 青霉素G的pK值为2.76，能与无机或有机碱成盐。 青霉素盐极易溶于水，但难溶于有机溶剂。
β-内酰胺环与粘肽五肽的最后二肽（D-丙氨酰-D丙氨酰）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽 合成酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。
对生长中的细胞有效，静止细胞无效。
2、触发细菌自溶酶活性。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
结构特性
CH CH
O CChemPasteNr
β-lactams
NH2 CH
（青霉素G）和青霉素V
Hale Waihona Puke Baidu7α-甲氧头孢菌素C（头霉素
（苯氧甲基青霉素）。对
C）。广谱抗细菌作用，且对
革兰阳性细菌有很强的抗
青霉素酶稳定；后者还能耐
菌活性，易受β-内酰胺酶
受头孢菌素酶。
作用失活而对耐药抗菌生无素效概述。、分类和发酵
生产工艺
青霉素的优点是毒性小，但其降解物或聚 合物易引起免疫变态反应，即过敏反应， 临床应用前需要进行皮试。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
细菌结构与抗菌作用部位示意图
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
抗生素的化学结构分类
CH2 CO NH CH
S CH
CH3 C
CH3
ChemOPCastNer CH COOH
β-内酰胺类抗生素
R1
R2 R3
R4
N CH3
H
H
CH3
OH
OH
O
OH
OH
O
NHR5 O
四环素类抗生素
HO H2N C NH
NH
NH NH C NH2
O
O
OH
O
OH
OH
CHO
ChemPastCHe3r
O
NH CH3
CH2OH OH
OH
氨基糖苷类抗生素
大环内脂类抗生素
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.4 抗生素生产工艺技术的研究
第1条途径：微生物发酵生产工艺。目前大多数抗 生素品种采用发酵生产工艺，其特点是成本较低， 周期较长。
HOOC CH (CH2)3 CO NH2 CH2
CH
CH2
NH2
D-α-氨基已二酸 (侧链)
CO
N C C CH2 OCOCH3
COOH 7-氨基头孢菌酸(7-ACA)
(母核)
青霉素Ｇ
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
头孢菌素Ｃ
临床应用的主要β-内酰胺抗生素
天然青霉素：苄青霉素
天然头孢菌素：头孢菌素C和