先导化合物的优化方法共90页
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先导化合物优化ppt课件
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
药物化学 先导化合物的优化
氯沙坦是生物前体
载体前药的结构修饰和体内活化过程
前药的修饰通常是将药物（原药）与某种无毒性 化合物（或称暂时转运基团）用共价键相连接， 生成新的化合物，即前药 到达体内作用部位后，其中的暂时转运基团在生 物体酶或化学因素的作用下，可逆地释放出原药 而发挥药理作用
共价键
药物
+
暂时转 运基团
是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活
性或活性较小，在生物体或人体内通过酶或非 酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物
修饰前的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药
生物前体（biosprecursors）
是通过对有活性化合物进行分子修饰得到的新 化合物，该化合物是代谢酶的底物，经过酶的 代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子 如舒林酸为生物前体
N N H S H N N N H N
成功的例子
在半合成抗生素中，环内等价电子等排体 （噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 局部麻醉药 巴比妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物
一般方法
利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某 一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物
化学合成 体内再生
药物
暂时转 运基团
前药设计的方法
通常利用原药分子中存在的极性官能团， 如羟基、羧基、氨基、羰基等，与暂时转运 基团形成酯、酰胺、亚胺等易裂解的共价键 前药设计方法
形成酯基的前药修饰 形成酰胺的前药修饰 形成亚胺或其他活性基团的前药修饰
形成酯基的前药修饰
含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 可将这些官能团与暂时转运基团通过形成酯基而合 成得到前药 酯进入体内后，遇到体内多种酯酶的作用，使前药 的酯键水解释放出原药 此方法增加了脂溶性，有利于肠道的吸收，提高生 物利用度
先导化合物的优化
• 前体药物（前药）：将药物经过化学结构修饰
后得到的在体外无活性或活性比较小、在体内经 酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化 合物 。
• 母药：修饰前的药物。
• 载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起 运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候， 通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。
• 生物前体：不是活性化合物和载体暂时性结合， 而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过 结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物， 其代谢产物就是所期待的活性化合物。 – 奥美拉唑 是次磺酰胺形式的前体药物。
氮芥
环磷酰胺
消除苦味的前药
• 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受 器苦味受体产生相互作用之故。 • 克服苦味的方法 – 制剂上的糖衣法，胶囊； – 制成具有生物可逆性的结构衍生物；
• 药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解， 故无苦味的感觉。
无味奎宁
• 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于 水溶性下降而成为无味奎宁。 • 适合于小儿应用。
雷尼替丁和法莫替丁
• 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁 和法莫替丁 • 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强
西咪替丁
二、前药设计
目的
增加药 物代谢 稳定性
干扰转运 特点，延 长药物作 用时间
降低药物 的副作用
消除不适 气味
改变溶解 度
• 化学结构修饰:是指在保持药物基本结构的前提
下，仅在某些官能团上作一定点化学结构的改变 的方法。
奎宁（quinine）
优奎宁（equinine）
增加水溶性的前药
• 在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以 利于注射给药。
• 倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中 的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水 溶性的盐类，可以制成针剂。 • 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作 用。
先导化合物的优化..
“生物电子等排体” (Bioisosterism)
一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或 拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。 只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活 性，都称为生物电子等排体。
1.采用生物电子等排体进行替换
经典的电子等排体
是以氢化物置换规则为基础。 从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合
高通量筛选 High Throughput Screen (HTS)
酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。 作为药物作用的靶标。
建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；
–灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；
自动化操作系统； 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选； 组合化学能否实施的一个关键。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
催化
只有酶催化
2.前药设计 前药研究的目的
利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到
改善，但一般不增加其活性。
• 增加药物的代谢稳定性； • 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；
• 消除药物的副作用或毒性以及不适气味；
• 改变溶解度以适应剂型的需要。
2.前药设计
增加药物的体内代谢稳定性
成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电 子等排体。
先导化合物的优化策略
先导化合物的优化策略先导化合物往往因作用强度弱、药代性质不合理和不可忽视的副作用而不能直接临床使用，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。
优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具有更良好的药代动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱。
先导化合物的优化是在保留药效基团主体结构的基础上进行结构改造。
优化的方法主要有生物电子等排、前药、软药、硬药和孪药等。
生物电子等排1951年，弗里德曼提出了生物电子等排体的概念，经典的生物电子等排体是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。
1970年，伯格等进一步扩大了这个定义：生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质(如疏水性)，对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
药物设计中常用的生物电子等排体如表1所示。
采用生物电子等排体替换法优化得到的新化合物往往会与先导化合物具有类似的或具有相反的生物活性。
基于生物电子等排原理进行结构衍生化的实例很多，如普鲁卡因是一种常用的局部麻醉药，将其中的酯基用二价生物电子等排方法替换成酰胺基团，得到普鲁卡因胺。
后者的局部麻醉活性虽然仅为前者的1/100，但由于不受酯酶催化水解而稳定性增加，故普鲁卡因胺可以口服给药，维持时间为3h，而普鲁卡因注射给药维持时间为30-45min(图1)。
图1. 普鲁卡因与普鲁卡因胺氯氮平是广谱的抗精神病药，尤其适用于难治疗的精神分裂症，但会导致粒细胞减少、长期使用会成瘾等缺点。
将氯氮平结构中的一个稠合苯环用噻吩环替代，得到奥氮平。
奥氮平对精神病有广泛的疗效，只选择性地减少中脑边缘系统的多巴胺神经元活动，所以几乎没有锥体外系副作用，适用于各种精神分裂症(图2)。
图2. 氯氮平与奥氮平表1. 药物设计中常用的生物电子等排体前药前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物(原药)与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体，即前体药物。
先导化合物的优化..
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血
糖的副作用经结构改造而发现的。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑 制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米 （furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深 入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸 酐酶。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为
新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高 的பைடு நூலகம்灭作用。
诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学 大奖美国拉斯克奖，将其2011年临床 研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦， 以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟 疾的药物，在全球挽救了数百万人的 生命”。
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
2．通过药物的代谢研究发现先导化合物
• 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性 分子，再通过人体的正常系统排出体外。 - 药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有 毒的化合物。 - 可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作 为药物研究的先导物。
先导化合物结构优化策略通过化学修饰改善水溶性
-3.0
4.6 -1.2 1.92 3.02
ca
k 葡甲胺 氨基三 丁醇 zn
6.9
6.3 2.9 1.7 1.2
12.9
16.0 8.03 8.02 8.96
乙酸
磷酸
3.3
2.7
4.76
2.15
mg
二乙胺
1.2
0.6
11.4
10.9
普鲁卡因成盐的溶解性和稳定性分析
药物普鲁卡因的各种盐型的溶解度、饱和溶液pH值和稳定性等 性质
溶解度 结晶性
19.95 16.68 3.29
吸湿性
无
吸湿 形成 多水 合物
吸湿 形成 多水 合物
2.引入极性基团
01
增加化合物的水 合作用，促进溶 解的热力学过程
03
直链或环状含N、 O原子的基团：胺 类、醇类、吗啉、 环状的哌嗪
02
离子化过程可以 提供额外的能量， 促进溶解
04
不影响其他指标
Rilpivirine的水溶性改造
一类Src/Abl双重抑制剂抑制剂的酰胺前药策略
水溶性聚合物前药
聚乙二醇（ PEG）常被用作水溶性聚合物载体参与前药设计。 紫杉醇本身溶解性仅有0.03 mg/mL，在它的2’位引入不同 分子量的聚乙二醇片段后得到化合物16a-16c，水溶性均有 了上万倍的提升。
5.特殊策略
舒林酸是非甾体抗炎药，水溶性仅为0.15 mg/mL。将硫醚基 团替换为极性更大的亚砜基团后，前药的水溶性提高了20倍。 前药在体内还原酶系的催化下发生还原反应成为原药。 卡马西平是一个强效的镇痛和抗癫痫药物，但溶解度仅有 120 µg/mL。将半胱胺引入分子中制成前药（溶解度大于 100 mg/mL），可利用与人体内的谷胱甘肽（GSH）的作用脱 去半胱胺释放原药。
先导化合物结构优化策略PPT课件
-
26
• 化合物16是Lundbeck公司与中国科学院上海药物研究所通 过高通量筛选获得的GPR139激动剂,该化合物B/P仅为0.03。 采用生物电子等排策略,引入亚甲基替换胺基,减少氢键供 体数目,同时规避了易被P-糖蛋白识别的脲结构,得到衍生 物17,其B/P值升高到2.8,是化合物16的93倍。
I期研究中。
-
20
• 化合物(S)-8(RG1678)是Roche公司报道的第一个选择性 GlyT1抑制剂,用于精神分裂症的治疗。向化合物5引入氟 后,化合物6的脂溶性及脑通透性均有一定的提高,其cLogP 由3.92提高至4.13,B/P由1.10提升至1.15。引入极性的吡 啶环时,化合物7的脂溶性下降,cLogP由3.92降为2.82,B/P 由1.10降低至0.2;然而,再次引入脂溶性的氟原子,获得了 活性和脑通透性质均更好的化合 物8。目前,化合物(S)-8已经进 入临床II期研究,用于精神分裂 症的治疗。
-
13
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14
• 另外,还可以使用离体的脑血管和内皮细胞进行测定,如小 牛脑毛细血管内皮细胞(BMEC)模型等。这些方法较体内测 定模型省时省力,且保留了酶和转运体等特征;但在体外培 养的过程中,转运体表达会逐渐降低,且实验条件缺乏整体 的神经−体液调节机制。
-
15
3.3体内测定模型
• 体内测定模型可以提供准确的数据,但是也存在筛选方法 相对昂贵、操作繁琐且不能实现高通量筛选等缺点。常用 的体内测定模型有体内药动学测试、脑摄取指数、原位脑 灌注、静脉注射法、定量自动射线照相法、脑微透析法、 脑脊液测定法、正电子成像法和核磁共振成像法等。
-
18
4.1针对被动扩散的改造策略
• 4.1.1增加脂溶性 • 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快
章节先导化合物的优化
1932 年， 电子等排体Isosteres（更广义）： Erlenmeyer 把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子
等排体。
12
1919年，
Langmuir 兰茂尔
CRIMM
1925年，
氢
Grimm
化
物
取
代
规
则
1932 年， Erlenmeyer
13
（二）生物电子等排体*
1951年 生物电子等排体Bioisosteres（狭义）： Friedman 一些原子或基团，因外围电子数目相同或排列
-CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2-C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-
-CH=, -N= , -P=， ， As
-CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH-CH= -N=
， -COOH，-SO3H，-SO2NHR
17
举例：一价电子等排体的应用
N
Cl
氯丙米嗪
CH2CH2CH2 N CH3 2
N CH2CH2CH2 N
O
N CH2CH2OH 奥匹哌醇
N
23
CH2CH2CH2 N CH3 2 多塞平
举例：非经典生物电子等排体
酯基倒置 （酯基）:
C2H5O C O
N CH3
度冷丁
C2H5 C O O
N CH3
安那度尔
24
基团的翻转:
格拉明
同系物的 设计方法
1. 单烷基： R-X → R-CH2-X → R-CH2-CH2-X
2. 环烷烃：-(CH2)n X → -(CH2)n+1 X
C原子增加的数目与活性常常曾抛物线的关系
药物设计学课件 第三章 先导化合物的发现与优化
H N N 西咪替丁 H N H N NO2 H N CN 雷尼替丁 H N H N NO2 NO2 N O S N H N H
N N H
S
N N S
S
H 2N H2 N N
N S
S
尼扎替丁
法莫替丁
抑制胃酸分泌药组胺H2受体抑制剂西咪替丁上市数年后，出现了一大批Me-Too 药物，如雷尼替丁， 尼扎替丁， 法莫替丁等依次上市，活性增加，研究经费远低于 西咪替丁。
d 药物合成中间体作为先导化合物 对药物合成中间体进行筛选很有必要，中间体与最终设计产物具 有很多相同的官能团，可能具有共同的生物活性。 例
降转氨酶药物联苯双酯的发现，就是开始于对木质素全合成的中间体的筛选得到的
1.2.3 生物信息的应用
生物信息指的是从人、动植物和细菌等中某些物质偶然的或自发引 起的生理现象而得到的信息，包括有益的、有害的或者不太清楚其价值 的生理活性。 1） 源于从人体观察到的现象 a 例 基于临床观察到的药物副作用发现先导化合物 从抗菌磺胺药到利尿剂
有的放矢地进行药物设计，最理想地是要清楚药物将要作用的受 体靶点，一旦机体的一些生理、病理过程被阐明，随之而来就会给药物 设计带来巨大的突破。生物化学和分子药理学、分子生物学的迅猛发 展，特别是基因组学和蛋白质组学的发展，为系统的寻找和研究生物活 性物质的功能提供了坚实的基础，而内源性活性物质、生物合成的级联 反应、代谢中间体和终产物均可以作为药物分子设计的新靶点和先导 物。 即使在酶和受体的三维结构还不清楚的情况下，也可以通过他们的性 质对相关配基结构进行变换、改造或修饰，增强或减弱、拮抗原生理生化 过程，纠正或者调节异常的或失衡的机体功能。
S Au P(C2H5)3
AcO
OAc O OAc 金诺芬
N N H
S
N N S
S
H 2N H2 N N
N S
S
尼扎替丁
法莫替丁
抑制胃酸分泌药组胺H2受体抑制剂西咪替丁上市数年后，出现了一大批Me-Too 药物，如雷尼替丁， 尼扎替丁， 法莫替丁等依次上市，活性增加，研究经费远低于 西咪替丁。
d 药物合成中间体作为先导化合物 对药物合成中间体进行筛选很有必要，中间体与最终设计产物具 有很多相同的官能团，可能具有共同的生物活性。 例
降转氨酶药物联苯双酯的发现，就是开始于对木质素全合成的中间体的筛选得到的
1.2.3 生物信息的应用
生物信息指的是从人、动植物和细菌等中某些物质偶然的或自发引 起的生理现象而得到的信息，包括有益的、有害的或者不太清楚其价值 的生理活性。 1） 源于从人体观察到的现象 a 例 基于临床观察到的药物副作用发现先导化合物 从抗菌磺胺药到利尿剂
有的放矢地进行药物设计，最理想地是要清楚药物将要作用的受 体靶点，一旦机体的一些生理、病理过程被阐明，随之而来就会给药物 设计带来巨大的突破。生物化学和分子药理学、分子生物学的迅猛发 展，特别是基因组学和蛋白质组学的发展，为系统的寻找和研究生物活 性物质的功能提供了坚实的基础，而内源性活性物质、生物合成的级联 反应、代谢中间体和终产物均可以作为药物分子设计的新靶点和先导 物。 即使在酶和受体的三维结构还不清楚的情况下，也可以通过他们的性 质对相关配基结构进行变换、改造或修饰，增强或减弱、拮抗原生理生化 过程，纠正或者调节异常的或失衡的机体功能。
S Au P(C2H5)3
AcO
OAc O OAc 金诺芬