20060418原料药质量研究中无机杂质的控制
原料药质量研究中无机杂质的控制
20060418栏目化药药物评价标题原料药质量研究中无机杂质的控制正文审评三部审评五室傅萍蒋煜摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。
关键词：质量研究无机杂质任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。
目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。
由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。
一、引入途径和种类无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。
从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。
按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。
信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。
下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。
表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分二、杂质检查通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。
（一）无机阴离子中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。
硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。
原料药和制剂在开发不同阶段杂质研究和控制策略
原料药和制剂在开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、引言监管机构对于新药中杂质研究和控制的期望已通过ICH相关指导原则建立了多年，ICH Q3概述了对药品注册时杂质研究和控制的要求，包括了解杂质来源，并在药物开发完成时建立相应的有效控制措施。
监管机构要求随着药物开发的进行，对杂质的认识应逐步加深，并用于指导原料药和制剂的生产和贮存，但缺乏有关药物开发各不同阶段杂质研究的具体指导原则。
某些区域性指导原则作为ICH指导原则的补充，可以提供更多阶段性杂质研究的指导，但通常也不够具体。
伴随着临床研究的进展，药物研究者必须决定不同阶段杂质研究的内容和深度。
成本是阶段性杂质研究的主要考虑因素之一。
因进入临床试验的候选药物开发的高失败率，使得在早期阶段即开展全面的杂质研究不切实际。
在各阶段开展杂质研究的首要考虑均应是患者的安全。
由于拟定的治疗用途、剂型、给药途径、给药持续时间及患者人群等不同，杂质研究需根据具体情况进行具体分析。
杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分。
ICH Q8和相关指导原则描述了控制策略的开发和相关要素。
与安全相关的杂质通常被认为是药物的关键质量属性（CQA）。
监管机构的指导原则也承认，随着相关知识的积累，杂质控制策略也应相应改变。
本文重点关注化学合成药物工艺杂质和降解产物的研究。
杂质研究包括几个相互关联的主题，如杂质的鉴别、用于杂质研究和控制的化学基础和分析方法、以及如何为杂质设定特定的可接受限度。
原料药杂质研究与控制浅析
当代化工研究Modern Chemical Research98技术应用与研究2020•14原料药杂质研究与控制浅析*李建文(山东科源制药股份有限公司山东251601)摘耍：药品餉质量和效果很大程度上受到原料药的质量影响，可以说想要保障药晶的质量就必须确保原料药质量的优秀.而原料药想要保证质量必须降低其中杂质的含量，因此如何对原料药的杂质进行控制就成为了控制药品质量中的关键部分.只有保障原料药餉杂质可控，才能保证药晶丝安全性和效果性.本文先对原料药中所含的杂质以及分类和分析方法和国内外研究现状进行阐述.关键词：原料药；杂质研究；质量控制中图分类号：R95文献标识码：AStudy and Control of Impurities in APILi Jianwen(Shandong Keyuan Phannaceutical Co.,Ltd.,Shandong,251601)Abstracts The quality and研ect of d rugs are greatly affected by the quality of A PIs.It can be said that if w e want to ensure the quality of drugs,we must ensure the quality of A PIs.In order to ensure the quality of A PI,the content of i mpurities must be reduced.Therefore,how to control the impurities of A PI has become the key p art of t he quality control.Only when the impurities of A PI are controlled can the safety and effectiveness of t he drug be guaranteed.This paper discussed the impurities in APIs,the classification and analysis methods,and the research status at home and abroad.Key words：API；impurity research^quality control1.原料药杂质的定义及分类药品在生产后还需要经历运输和储存等阶段可以说很长时间内都要和外界进行接触，难以避免会吸收一定的和药品自身效果无关的物质，这些物质不仅会影响药品自身效果的发挥，甚至带有一定的毒性，对使用者带来危害，这些物质就被称为杂质。
化学药品杂质谱研究及控制
化学药品杂质谱研究及控制引言：化学药品杂质谱研究及控制是药品研发与生产过程中非常重要的一环。
杂质谱研究主要包括杂质的定性与定量分析，以及杂质分析结果的解释及控制策略制定。
本文将从杂质谱分析的基本理论、实验方法、分析结果解读及控制策略制定等方面进行探讨。
一、杂质谱分析的基本理论1.分离原理杂质的分离主要通过色谱技术实现，常用的色谱方法包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳等。
根据样品和杂质特性选择合适的分离方法，并进行样品前处理，如样品提取、前柱净化等，以提高分离效果。
2.检测原理杂质的检测主要通过检测器实现，常见的检测器包括紫外-可见吸收光谱仪、荧光检测器、质谱仪等。
根据杂质的性质选择合适的检测器，并进行杂质的信号放大、增强等处理，以达到检测的灵敏度和准确性要求。
3.定性原理杂质的定性主要通过对比标准品和未知样品的杂质特征，如保留时间、色谱峰形状、质谱碎片等进行对比分析，并结合文献和数据库的资料进行确认。
4.定量原理杂质的定量主要通过对样品和标准品进行浓度比较，如峰面积比较、标准曲线法等进行定量分析，并根据药典中的要求和规定进行计算和判定。
二、杂质谱分析的实验方法杂质谱分析的实验方法主要包括样品制备、色谱条件的选择、检测器的调节和分析方法的验证等。
1.样品制备样品制备是杂质谱分析的重要环节，主要包括样品的提取、纯化和浓缩。
根据不同杂质的性质选择合适的提取溶剂和方法，如溶剂萃取、固相萃取等。
2.色谱条件选择色谱条件的选择主要包括选择合适的色谱柱、流动相和流速等。
根据杂质的性质和分离要求进行优化，保证分离和检测结果的准确性和可靠性。
3.检测器的调节检测器的调节包括检测器参数的设置和优化。
根据杂质的特性选择合适的检测器类型，如紫外-可见吸收光谱仪的波长选择、荧光检测器的激发波长和发射波长选择等。
4.分析方法的验证分析方法的验证主要包括方法的准确性、灵敏度、重现性、特异性等方面的验证。
通过合理的实验设计和数据处理，保证分析结果的可靠性和有效性。
对原料药中杂质的研究
对原料药中杂质的研究在新药研究过程中，对杂质的研究愈发引起国内外的高度重视。
ICH及国家食品药品监督管理局均颁布了相应的指导原则，国内外的药典也从专业角度对杂质进行界定。
故杂质研究在药物药品研究中所占的比例日益增大。
文章在概述了原料药中杂质的基础上，重点阐述了杂质的分类及其合理的限度、分析方法与建立标准，旨在阐述其在原料药质量控制中的重要性。
标签：原料药；杂质；分类；限度药物杂质关乎药物在临床使用的安全性以及药品特性的稳定性。
为确保其安全，必须对药物中所存在的杂质进行充分的分析和研究，并加以控制。
1 杂质概述原料药（化学药物）中所含的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质，是药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质，从其化学结构来分析是与新原料药存在差异的某种成分。
简言之，它是存在于某一新原料药中任何影响药品纯度的物质。
药品在其生产和储存过程中都会产生杂质，主要有工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，一定要对这些杂质进行量的控制和质的研究。
同时，理应具体问题具体分析，结合实际分析厘定出能如实反映新药品中所含杂质的检查控制条目，以保证药品的安全有效。
一般来讲，普通的原料药检查项目通常应从其安全性、有效性和纯度三个方面来考虑。
对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
2 杂质的分类2.1 无机杂质无机杂质主要来源于原料药制备的过程中，具有已知性和确定性。
具体包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质。
2.2 有机杂质有机杂质，也叫做有关物质。
它主要涉及生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。
这是药品质量研究中至关重要的一项，其中它的含量是直接体现药品纯净度的衡量指标。
基于药品本身安全性及后期药品生产实际情况的考虑，必须对药品的纯度进行高规格的要求，在药品研制过程中允许可控范围内的无害的或低毒的共存物，但有毒杂质必须有个严格的控制。
药物制剂中的杂质控制方法研究
药物制剂中的杂质控制方法研究随着医药科技的不断发展，药物制剂在临床应用中扮演着至关重要的角色。
然而，药物制剂中可能存在的杂质成分给药物的质量和安全性带来了挑战。
因此，研究药物制剂中的杂质控制方法对保证药物质量的稳定性和可靠性具有重要的意义。
本文将探讨药物制剂中的杂质控制方法的研究进展。
一、引言杂质是指药物制剂中存在的非活性成分，可能来源于原料、生产过程或储存条件等环节。
这些杂质可能会对药物的药效、稳定性和安全性产生影响，因此，确保杂质的控制是药物制剂开发过程中的一项重要任务。
二、杂质来源与分类药物制剂中的杂质主要来自以下几个方面：原料、催化剂、反应控制剂、媒介物、残留溶剂以及化学反应的副产物等。
根据其来源和性质，杂质可以分为有机杂质、无机杂质和微生物杂质等。
三、杂质控制方法研究1. 分析技术为了准确地检测和确定药物制剂中的杂质含量，各种分析技术被广泛应用于药物制剂研究中，如高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、核磁共振(NMR)、红外光谱(IR)等。
这些分析技术可以帮助研究人员快速、准确地检测和定量药物制剂中的杂质。
2. 药物制剂配方优化合理的药物配方对控制药物制剂中的杂质含量起着重要的作用。
研究人员可以通过优化药物组分的比例和使用适当的辅料，减少或消除杂质的产生。
此外，合适的制剂工艺和工艺参数也对杂质控制具有重要影响。
3. 清除杂质工艺清除杂质是药物制剂中杂质控制的重要方法之一。
研究人员可以通过超滤、离子交换、溶剂萃取等技术清除药物制剂中的杂质。
这些工艺需要在不破坏药物活性的前提下，将杂质从药物制剂中有效地清除。
4. 质量控制建立完善的质量控制体系对于药物制剂中杂质的控制至关重要。
研究人员可以制定严格的药物制剂质量标准，确保药物制剂中的杂质含量在安全范围之内。
此外，制定规范的药物制剂生产工艺和严格的质量控制流程，也有助于降低药物制剂中杂质的生成。
五、结论药物制剂中的杂质控制方法的研究是保证药物质量、安全性和有效性的重要环节。
浅析药品研发中药物杂质研究中风险控制的关键点
浅析药品研发中药物杂质研究中风险控制的关键点CFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》中将药物杂质定义为任何影响药物纯度的物质。
杂质研究的对象是与药物具渊源关系的物质，如因⽣产⼯艺、起始原料、药物降解等因素⽽存在于药物中的其他物质，对于正常情况下本不应存在的⽣产过程中产品间的交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、⼈为加⼊的毒物等不属于杂质研究范畴，⽽是通过 GMP 等管理措施予以控制。
药品临床使⽤中的不良反应除了与药品本⾝的药理活性有关外，有时还与药品中的杂质有关，须严格控制。
如葡萄糖输液中的 5-羟甲基糠醛对⼈体横纹肌和内脏有损害；普罗布考中微量杂质会导致严重的眼毒性，其杂质 A、B、C 限量分别为 5 × 10－6、5 × 10－5和0.5%。
因此杂质研究及控制是药品安全保证的键要素，是药品研发中风险控制意识的重要体现。
从杂质来源分析，完全除去产品中的杂质⼏乎不可能，有时也没有必要。
通过选择合适的分析⽅法，准确分辨与定量杂质，综合药学、毒理学及临床研究的结果，确定杂质的合理限度，通过对起始原料、原料药辅料的源头控制、制备⼯艺的过程控制、包装材料的优选、贮藏条件及有效期的确⽴等终端控制措施，将杂质控制在安全合理的范围内，正是杂质研究的最终⽬的。
由此可见，杂质研究涉及杂质分析⽅法的建⽴与验证、杂质确认、杂质限度的确定及杂质控制诸⽅⾯。
即结合杂质的不同特点对分析⽅法进⾏系统研究和验证，使建⽴的分析⽅法适合于相应检测的要求；通过对特定杂质与⾮特定杂质的确认、毒性（⽣物活性）杂质与⼀般杂质的确认和杂质谱分析等研究⼯作，为杂质控制及限度确定提供依据；在综合杂质的特性、可接受⽔平、⼤⽣产能达到的⽔平基础上制订安全合理的限度；根据杂质研究结果，通过原辅料的源头控制、制备⼯艺的过程控制、稳定性控制（包装材料、贮藏条件、有效期确定）等措施使杂质控制在安全合理范围。
1 杂质研究的基本现状与⾯临的挑战随着⼈们对于药物研发规律认识的不断深⼊和分析技术的不断发展，杂质研究的理念逐渐系统化，监管措施也⽇臻成熟。
原料药中杂质的控制与案例分析中国药品生物制品检定所
原料药中杂质的控制与案例分析中国药品生物制品检定所原料药中杂质的控制与案例分析中国药品生物制品检定所胡昌勤杂质质控理念的变迁 Impurity Profile (杂质谱): A description of the identified and unidentifiedimpurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。
纯度控制杂质控制杂质谱控制第一次飞跃第二次飞跃头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+?3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B 杂质谱控制与杂质控制的区别, 杂质谱控制的整体解决方案原料药杂质控制的相关法规 Q3A: 新原料药中的杂质 Q3B: 新药制剂中的杂质 Q3C: 残留溶剂化学药品杂质研究的技术指导原则对新原料药中的杂质如何进行阐述, 化学方面分类与鉴定报告杂质的控制(检查项目、限度) 分析方法安全性方面对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质(在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质)的安全性评估杂质的分类有机杂质反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等无机杂质试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等残留溶剂常用的有69种基本术语Qualification(界定):是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值(水平)，单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。
Reporting threshold 或 Reporting level (报告阈值或报告水平):新药注册时杂质应被报告的限度。
药物制剂中的杂质与杂质控制研究
药物制剂中的杂质与杂质控制研究杂质在药物制剂中的存在是不可避免的，但对于药物的质量和安全性来说，杂质的控制是至关重要的。
本文将对药物制剂中的杂质及其控制的研究进行探讨。
一、杂质的定义和分类杂质是指在药物制剂中存在的非活性物质，可以来自原料药、辅料或制剂生产过程中的污染物。
根据来源和特性的不同，杂质可以分为三类。
1.有机杂质：主要包括有机溶剂残留、杂质物质和降解产物等。
有机溶剂残留是指在制剂过程中使用的溶剂残余，它们对人体健康有一定的潜在风险；杂质物质是指原料药和辅料中的杂质，如杂质结晶、杂质物等；降解产物则是指药物在制剂过程中或储存期间发生的分解反应产生的物质。
2.无机杂质：主要包括重金属离子、水分和灰分等。
重金属离子主要来源于原料药和辅料中的金属杂质；水分则可能影响制剂的稳定性和保存期限；灰分是指制剂中未挥发的无机物质，可影响制剂的物理性质和稳定性。
3.微生物杂质：主要包括细菌、霉菌和酵母菌等。
这些微生物可能来自原料药、辅料和制剂生产环境，对制剂的质量和安全性构成潜在危险。
二、杂质控制研究的重要性对于药物制剂来说，杂质控制是确保药物质量和安全性的基本要求。
合理的杂质控制可以确保药物制剂的稳定性、活性和可靠性，提高药物的疗效和治疗效果。
1.保证药物质量：杂质的存在可能会影响药物的化学和物理性质，导致药物质量的下降。
因此，通过合理的杂质控制研究，可以确保药物的纯度、稳定性和一致性，提高药物的质量。
2.保障药物安全：某些杂质可能具有毒性或致畸作用，对人体健康造成潜在的风险。
通过对药物制剂中的杂质进行研究和控制，可以最大限度地保障药物的安全性，减少对病患的潜在危害。
3.提高药物疗效：药物制剂中的杂质可能会与药物相互作用，影响药物的疗效和治疗效果。
因此，通过对杂质的控制，可以确保药物的活性成分得到充分发挥，提高药物的疗效。
三、杂质控制研究方法杂质控制研究是药物制剂开发和生产质量控制中的重要环节。
常用的杂质控制研究方法包括以下几个方面。
原料药中有机杂质研究与控制
原料药中有机杂质研究与控制——综述1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。
目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。
1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。
其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。
对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。
而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。
由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。
下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。
追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。
原料药杂质研究与控制浅析
原料药杂质研究与控制浅析
现代药物不可缺少原料药的贡献，在制剂过程中，原料药是作为类似构件的元素，将其与其他成份结合在一起，形成最终的药品。
原料药具有生物活性，具有重要的治疗作用，但这些活性成分也可能含有少量致病物质，并在口服时会对患者产生不良反应，因此对原料药的杂质进行研究和控制至关重要。
原料药杂质的研究主要分为两类：一类是原料药本身就具有特定有害性的药物成分，如一些植物提取物中的有毒活性成分，以及汞和砷等由植物吸收而来的；另一类是原料药在采集和生产过程中被外界环境污染所影响，如金属离子，有机污染物，微生物和化学污染物。
由于杂质是指有毒、有害或者有益的物质，因此原料药的杂质研究主要是确定、测定和分析原料药中的杂质，以评估其危害性及安全性。
根据原料药功效的不同，对每种原料药的杂质有不同的分析标准。
原料药的杂质分析和控制研究
原料药的杂质分析和控制研究作者：张银秀来源：《中国化工贸易·下旬刊》2018年第03期摘要：现如今，随着我国经济社会的不断发展与进步，在医药领域也取得了十分大的进步，从而为人们的身体健康提供强有力的保障。
在医药领域发展的过程中，原料药作为药物生产与研发的基础，其重要性正在不断凸显出来。
因此，对于原料药的杂质进行控制就具有了十分重要的意义，可以在极大程度上降低药物的安全风险，同时也能降低药物在生产过程中所产生的不必要费用。
本文主要针对原料药的的杂质进行分析，进而研究出相应的杂质控制措施。
关键词：原料药；杂质；分析；控制现阶段，随着原料药的不断应用，进而为我国医药领域的发展奠定了坚实的基础。
在原料药生产的过程中，一些未知杂质的出现也在不断的制约着原料药的应用与发展，同时这些未知的杂质也没有被例如到药物标准“有关物质”当中，所谓有关物质主要是指药物在正常生产与存储过程中所出现的杂质。
这些杂质的出现也对原料药的质量造成影响，因此对于原料药的杂质的控制就变得至关重要。
1 原料药的杂质分析1.1 原料药杂质的分类众所周知，在原料药不断应用的过程中，一些杂质的出现也是不可避免的。
所谓杂质，就是在药物生产过程中影响药物效果的不合乎规定的成分。
其中对于原料药杂质进行分类，可以分为以下两类：首先是一般杂质，对于这种杂质来说，其在药物生产过程中存在的较为普遍。
其次便是特殊杂质，对于特殊杂质来说，就是在特定药物的生产过程中所产生的杂质，这种杂质具有非常见性以及突发性。
1.2 原料药杂质的来源随着原料药的不断出现，对于原料药的杂质来说，其主要来源是在药物生产与存储的过程当中，对于这些杂质的来源进行具体的分析，主要来自以下几个方面：首先在原料药收集的过程中，原料药中掺杂着一些不符合规定的非药类成分，这些杂质的混入，可能会对整个药物生产的过程带来影响。
其次是在药物生产的过程中，所添加的试剂反应不够充分，从而便会导致杂质的产生。
原料药杂质研究与控制浅析
原料药杂质研究与控制浅析
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药物原料药杂质研究与控制
药物原料药对患者的安全使用起着重要作用，在药物研制、制备和使用过程中，除引起药物本身的化学反应，还会存在异物含量不稳定或高超标的问题。
因此，对药物原料药杂质研究与控制具有重要的实际意义。
药物原料药杂质的研究与控制是一项复杂的系统工程。
它使用的技术多样，不仅包括药物分析和生物技术，还包括新药技术、分子克隆技术、遗传工程技术以及细胞融合、细胞重组技术等。
这些技术可以大大提高药物原料药杂质的研究和控制水平。
除了实验室仪器设备的应用，药物原料药杂质研究与控制还需要充分尊重原料药的固有性质，严格遵守纯化基本原则，采用灵活多样的筛选方法，既可以检测饱和溶液的析出物，又可以处理多组分混合物和不溶性杂质，采用人工智能和统计学技术，研究其定量分析结果的准确性及可操作性，并开展质量指标分析，辅之以现代计算机系统，实现更加精确化和快捷化的检测，以便有效控制药物原料药杂质的研究。
原料药杂质研究与控制浅析
原料药杂质研究与控制浅析原料药质量是药品质量控制的关键和源头。
其中，杂质的研究与控制事关药品的临床安全性，因而成为原料药质量控制的关键环节之一。
药品临床使用中的不良反应除取决于药品本身的药理活性外，有时还与药品中的杂质密切相关，须严格控制。
从杂质来源分析，几乎不可能完全除去产品中的杂质，也没有必要。
通过选择合适的分析方法，准确分辨与测定杂质含量，综合药学、毒理学及临床研究的结果，确定杂质的合理限度，通过对起始原辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、包装材料、贮藏条件及有效期的确立等终端控制措施，将杂质控制在安全合理的范围内是杂质研究的最终目的。
可见，采用适当的分析方法实现各类杂质的检出与识别在杂质研究中居于重要的基础地位。
1 原料药杂质的分类与基本研究的思路杂质是指在药品生产、运输、储存等过程中产生或引入影响药物纯度的物质，在人用药品注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization，ICH)指南的Q3A(R2)中，将药品杂质分为无机杂质(inorganic impurities)、有机杂质(organic impurities) 和残留溶剂(residual solvents)3 类。
其中，无机杂质主要是指原料药制备过程中加入的催化剂、无机盐、配位体、试剂等；有机杂质主要是指中间体、副产物等工艺杂质以及药物本身降解、缔合或药物之间反应产生的有机物质；残留溶剂主要是生产中有机溶剂的残留。
杂质研究与控制的基本思路，是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认。
跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度。
原料药质量研究中无机杂质控制
原料药质量研究中无机杂质控制无机杂质是指在原料药中由于生产工艺、原料和辅助材料的质量等因素引入的不溶于溶剂的化学物质。
无机杂质的存在可能会对原料药的质量和稳定性产生不良影响，因此其合理控制对于原料药的研究和生产具有重要意义。
本文将主要探讨无机杂质控制在原料药质量研究中的意义、方法和挑战。
首先，无机杂质的控制在原料药质量研究中具有重要的意义。
原料药作为制药业的核心产品，其质量直接关系到药品的疗效和安全性。
无机杂质的存在可能会导致药品的质量下降，甚至产生毒副作用。
因此，对无机杂质进行严格控制，可以确保原料药的质量稳定性和有效性。
其次，无机杂质的控制方法多样。
在原料药研究中，主要通过以下几种方法进行无机杂质的控制：1.选择合适的原料和辅助材料。
原料和辅助材料的质量对于无机杂质的生成具有重要影响。
因此，在选择原料和辅助材料时，需要考虑其纯度和含杂量等因素，选择质量优良的材料。
2.优化生产工艺。
生产工艺是控制无机杂质的关键因素之一、通过优化生产工艺，可以减少无机杂质的生成和残留。
例如，采用合适的温度、压力和反应时间等条件，可以有效控制无机杂质的生成。
3.严格控制生产环境。
生产环境对原料药质量的控制具有重要影响。
建立严格的生产环境管理体系，包括对空气、水和设备等的严格控制，可以减少无机杂质的污染和残留。
4.制定合适的质量标准。
制定合适的质量标准对于无机杂质的控制具有重要意义。
在制定质量标准时，需要考虑所有可能的无机杂质，并进行合理的限度规定。
同时，还需要建立合适的测试方法，来进行无机杂质的检测和分析。
最后，无机杂质控制在原料药质量研究中面临一些挑战。
首先，无机杂质的种类繁多，涉及到的元素众多，因此需要建立全面和可靠的无机杂质分析方法。
其次，无机杂质的限度规定需要根据具体的原料药和适应性要求进行合理确定，需要综合考虑药理学、毒理学和制剂学等多方面的因素。
此外，无机杂质的控制需要进行持续的监测和评估，以确保原料药的质量稳定性。
药物研发中杂质分析方法和控制标准的建立及依据培训总结
药物研发中杂质分析方法和控制标准的建立及依据培训
总结
一、研发中杂质的分析方法和控制标准
1、研发中杂质的分析方法
（1）感官分析法：主要是以肉眼观察和嗅觉感测来评估药物中其中
一成分含量的方法。
（2）色谱分析法：指利用色谱仪分离和分析药物中的多种成分的方法。
包括紫外分光光度分析法，热偏振光谱分析法，液相色谱法，气相色
谱法等。
（3）电解质分析法：利用电解分解技术从药物溶液中分离和分析电
解质的方法。
（4）电偶分析法：指利用电偶仪测定溶液中的pH值，从而分析和检
测药物溶液中的一些成分的方法。
（5）类光谱分析法：主要是利用红外光谱，近红外光谱，荧光光谱，核磁共振光谱等特殊电磁辐射的反应特性，来分析和检测药物溶液中的特
定成分。
2、研发中杂质的控制标准
研发中杂质的控制标准，是根据药物产品的功能、结构和用途，结合
成分分析，以及对可能含有的有害物质进行控制，确定一定的控制水平，
以满足产品安全和有效性要求的制定的一种标准。
1、安全原则。
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原料药质量研究中无机杂质的控制
审评三部审评五室傅萍蒋煜
20060418
摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。
关键词：质量研究无机杂质
任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。
目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。
由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。
一、引入途径和种类
无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。
从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。
按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。
信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。
下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。
表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分
二、杂质检查
通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。
（一）无机阴离子
中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。
硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。
中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。
硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。
中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。
氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。
中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。
（二）金属离子与重金属
中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。
对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。
硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。
中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。
砷盐的检测在中国药典2005版二部收载有两种方法：古蔡氏法和Ag-DDT法(二乙基二硫代氨基甲酸银法)。
一般可根据需要任意选择，须注意的是各供试品中规定含砷限度不同,采用改变供试品取用量的方法来适应要求,而不采用改变标准砷溶液取用量的办法。
因标准砷斑过深或过浅均会影响比色的准确性.，一般取用2ml标准砷溶液进行检测。
而砷盐的定量可采用Ag-DDT法，通过制备标准曲线准确测量砷盐的浓度，也可以通过原子吸收、原子荧光、ICP-MS制备标准曲线进行定量，精度可以做到ppm-ppb级。
中国药典纳入的几种药物限度分别为：氯化钠（0.00004%）、枸橼酸铁铵（0.0005%）、磷酸氯喹（0.0005%）。
重金属指在pH3.5的醋酸盐缓冲液的条件下能与显色剂（硫代乙酰胺试夜）或硫化钠作用的所有金属盐类的总称。
包括银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、镍、钴、锌盐等，生产中遇铅的机会较多，又易在体内积蓄中毒，因此检查时多以铅为代表。
中国药典2005年版收载有4种方法：
第一法：一般应用于无机药物。
溶剂一般为水、盐酸溶液或氢氧化钠溶液，必要时使用乙醇。
适宜pH侄为3.0～3.5。
一般均用水溶解后加入醋酸盐缓冲液（pH值3.5）2ml，酸度过大会影响沉淀的产生，降低检测灵敏度。
同时以10～20ugPb/35ml与显色剂所产生的颜色为最佳目视比较范围，这在质量研究中对检验方法的指定有指导意义。
如高铁盐在弱酸性溶液中会使硫代乙酰胺水解生成的H2S氧化析出乳硫，产生浑浊，影响检查。
可加入抗坏血酸。
必要时采用内消色法和外消色法两种方法。
第二法：适用于难溶于水、乙醇或与重金属离子配位化合，不能用第一法进行重金属检查的有机药物。
须经有机破坏后检测。
温度控制：500～600℃。
温度过高，会使多数重金属盐都有不同程度的损失。
第三法：适用于能溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。
第四法：微孔滤膜过滤法，用于含2～5ug重金属杂质的检查，比较砷斑，提高检查的
灵敏度。
显色剂1ml，显色时间延长为10分钟。
以上方法仅能对铅盐作限度控制，铅盐的定量一般采用样品经提取、炽灼、微波消解等适宜的方法处理后通过原子吸收（多采用石墨炉）、原子荧光、ICP-MS制备标准曲线等方法进行定量。
定量精度可以做到ppm-ppb级。
限度：一般来说用于口服的原料药控制在小于百万分之20，用于注射用的原料控制在小于百万分之10。
注射液的计算一般有二种，如葡萄糖注射液，限度为葡萄糖的百万分之5，折算为按注射用水计算为的百万分之0.25；氯化钠注射液，限度为注射用水的百万分之0.3。
二者限度基本一致。
表二各国药典重金属方法比较
同时，重金属问题是近年来国外对中药毒性争议的焦点问题之一。
由于我国目前还没有常用中药中重金属残留量的数据库，也还没有对重金属可能的污染来源进行分析和监控。
中国药典2005年版一部附录IX B“铅、镉、砷、汞、铜检查法”采用原子吸收法和电感耦合等离子体质谱法，原有的砷盐检查法、总重金属检查法等予以保留。
1）原子吸收法（AAS）分为以下四种：A、火焰原子吸收法(FAAS) ：操作简便，重现性好，但由于其灵敏度和检测限的限制，一般只适用于中药中残留含量相对较高的元素的测定（一般含量应在百万分之5以上）。
适用于Cu的测定；B、石墨炉法（GFAAS)：应用最为广泛，其样品用量少，测定灵敏度高，采用适宜的基体改进技术和背景校正技术，可消除大部分杂质的干扰。
适用于Pb、Cd、Cu的测定；C、氢化物发生法（HGAAS）：将待测元素在酸性介质中还原成沸点低、易受热分解的氢化物，再由载气导入由石英管、加热器等组成的原子吸收池，在吸收池中氢化物被加热分解，并形成基态原子，氢化物法具有比石墨炉法更好的检测限并且受干扰的程度比较低。
适用于As的测定；D、冷原子发生法（CVAAS）：基于汞的独特性质，专用于汞的测定，其仪器装置与氢化物法基本一致。
适
用于Hg的测定。
2）电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）可用于绝大多数金属元素分析。
检测限低，可同时完成多元素的测定，具有极高的检测效率，是目前痕量元素分析领域中最先进的方法。
表三三种方法比较
（三）炽灼残渣
系指硫酸化灰分，以转化为硫酸盐的重量计算，以考察不挥发各种无机杂质。
化合物本身炽灼后应无残留，残留物多为金属的氧化物或硫酸盐，主用于考察阳离子，与阴离子无关。
含氟或碱金属的药物采用铂金坩埚检测以避免腐蚀。
三、小结
综上所述，各国药典都收载了经典、简便、行之有效的检测方法。
随着技术的发展，原子吸收、原子荧光及采用离子色谱及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等技术广泛的应用，对部分无机杂质的检测精度和专属性大大提高，有助于对该类杂质的进一步控制。
有鉴于此，我们认为：申请人在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对无机杂质进行考察，在考察过程中，应考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对的进行控制。
上述为个人结合审评中的认识所提出的观点，欢迎药品注册申请人就此问题进行交流和讨论。