关于炎性致痛物质的认识

关于炎性致痛物质的认识

1.含义当机体有炎症发生时损伤的组织向细胞外液中释放一些能引起疼痛的内源性化学物质如：PGE2、缓激肽等，这些物质能够改变生理环境，间接提高伤害性感受器的兴奋性产生疼痛，我们将这时产生的这种物质称炎性致痛物质。

2.致痛途径

（1）伤害感受皮肤及躯体深部组织分布着初级传入神入元，并与脊髓背角的二级神经元相连。初级传入神经元在伤害感受中有三个功能：感受、转换有害或伤害性刺激；将周围末梢所感受信息传导至脊髓；并经突触传递至其背角特殊层。感受正常、低强度及强烈伤害性刺激的受体各有不同特点。探知非疼痛刺激（如轻触或位移）性受体有其特异性刺激源，将微弱信息高度放大，且如信息增强则迅速适应。与此相比，大多数高阈值受体对热、化学及机械性等多种刺激发生反应，谓之多种伤害感受器。在成人背根神经节中，大直径细胞形成有髓Aβ纤维及一定比例的细髓鞘Aδ纤维，小直径细胞形成无髓鞘轴突。痛觉主要延有髓鞘Aδ纤维传入，此纤维终止于脊髓背角的Ⅰ、Ⅴ、Ⅹ层，传递皮肤痛、温觉。Aβ纤维传导皮肤触、压觉，至脊髓Ⅲ、Ⅸ层。无髓鞘C纤维传导定位不明确的慢性痛，至脊髓Ⅱ层。伤害性刺激经Aδ纤维或C纤维传入，并释放神经肽、P物质等，构成脊髓敏化的基础。存在于机体中原先对高强度刺激无反应的静息伤害性感受器，受一些介质的影响可自发性激活并引起反应，即外周敏化。组织炎症反应、炎性介质等均可刺激并激活化学感受器，引起外周神经元反应，并使外周伤害性感受器敏化，经初级传入神经Aδ、C纤维传入激活NMDA受体，致使脊髓神经元敏化，引起伤区周围无损伤组织的机械刺激或阈上刺激的反应增强，痛敏区范围扩大，持续时间延长和强度增加，兴奋阈下降而出现超常痛敏，即中枢敏化。

（2）受体

a. 辣椒素受体(VR受体)属配体门控型无选择性阳离子通道，存在于C纤维和一部分Aδ纤维神经元。对辣椒素及中强度热刺激（43℃以上）敏感，其活性在炎症组织产生的酸性环境中增强。VR受体的兴奋使细纤维中所含的P物质（SP）在末梢大量释放，引起疼痛。VR受体的内生性配体有大麻酯受体激动剂anandamide和脂肪氧化酶产生的12-S-过氧化氢甘碳四烯酸（12-S-HPTET）。可以用此来研制VR的特异性阻断剂。

b. 酸感应受体

系近几年发现的离子通道新家族，属选择性质子活化离子通道，广泛存在于神经系统及部分脊髓神经节细胞。其对低PH的酸性环境迅速产生失活性电流（除Na+电流外），并与甲酰胆碱的灵敏度相关。

c.嘌呤受体

ATP一直只被视为体内的一种储能和供能物质，"嘌呤能神经学说"提出后，认为嘌呤能神经利用腺苷和ATP作为神经递质。腺苷及其相关的磷酸衍生物（AMP、ADP、ATP）与人类疼痛有关。嘌呤受体分两类：与腺苷起反应的为P1受体，与ATP起反应的为P2受体。后又根据组织反应的类型和激动剂作用效力顺序，将P2受体分为P2 X和P2 Y两类亚型。P2 X是亲离子的配体门控离子通道受体，通过细胞外ATP调控快突触传递，其激动引起平滑肌收缩反应。现已克隆P2 X1~P2 X7等受体亚型。其中P2 X3存在于背根神经节中，在与伤害性感受有关的小直径细胞表达，提示其在伤害感受中发挥作用。

(3) 离子通道

离子通道广泛存在于机体组织中。近来研究表明，许多离子通道在伤害感受中有高度选择性。

a. 钠通道

钠通道是引起动作电位的主要离子通道。根据对河豚毒素(TTX)的敏感性将钠通道分为敏感性(TTX-S)和不敏感性(TTX-R)两类。慢速失活TTX-R钠电流，只表达PN3/SNS和NaN/SNS2两种钠通道，且优先表达在伤害感受器的小直径神经元中。局部炎症产生的PGE2、5-HT、腺苷等炎性物质均能提高TTX-R通道的敏感性。PN3/SNS的反义寡核苷酸能逆转炎性痛敏。钠通道阻滞剂如局麻药利多卡因及抗惊厥药卡马西平、苯妥因可抑制疼痛，但因其中枢等副作用而限制了临床应用。特异性钠通道亚型的阻滞药将在未来治疗炎性痛中发挥作用，但尚在研制中。

b.钙通道

电压门控性钙通道与递质释放及延长神经膜兴奋性相关。抗惊厥药加巴喷丁及其类似结构的药物，对钙通道的α2β亚型有高度亲和力和特异性，可用于治疗糖尿病和带状疱疹后的神经痛，但在炎性痛中疗效较差。ω-蜗牛毒素阻断钙通道产生痛觉缺失，但由于其不能特异选择通道，治疗作用受限。而作用于突触前膜N型通道的特异性阻滞药可控制脊髓背角递质释放，从而产生广泛的镇痛效果。

3. 主要致痛物质及其作用

（1）钾、氢、钙离子在组织损伤或炎症中起致痛作用，是椎间盘突出症、类风湿性关节炎、肿瘤等的主要致痛物质。

（2）5-HT 为色胺酸与5-羟色胺酸的参与下合成的物质，因不能通过血脑屏障，故其在中枢系统和周围组织的作用是不同的。当周围组织受破坏时，5-HT从解体的血小板中释出，在低浓度状态即可致痛，且主要参与血管性疼痛和损伤性疼痛。在中枢神经系统中反可以介质形式抑制疼痛。

（3）缓激肽（bradykinin, BK）在周围组织中有强烈的致痛作用，主要有强烈的致痛作用，主要参与一切炎症性疼痛，增加毛细血管的通透性，结果导致组织水肿，继之其他致痛物质渗出加重疼痛。

（4）P物质（Substance P,SP）为11个氨基酸组成的多肽，统称P物质。其对疼痛信号的传递呈双重作用，在传入神经元（脊髓后角）中为兴奋性介质，但在高级中枢及其下行的调剂中则起抑制作用。其直接致痛作用较缓激肽更强烈，且不被血脑屏障说阻隔，可能与同时引起钾、氯离子和缓激肽的释放有关。

（5）前列腺素（prostaglandin, PG）在中枢神经系统中存在PG的合成酶，当神经受刺激时，神经末梢及其所属组织均有PG释放，在炎症组织中其合成和释放均多，同时又能增强BK的致痛效应。阿司匹林可阻断PG在全身组织中的合成，因而可缓解PG引起的疼痛。

（6）细胞因子（cytokines）是指活细胞产生的多肽或蛋白类物质，包括生长因子、白细胞介素（interleukins ⅠL-1、ⅠL-6、ⅠL-8）和肿瘤坏死因子（NGF）。在体内含量甚微，半衰期较短，但有很强的生活活性，特别是后两者。

4.炎性致痛物质与骨伤科的联系

骨伤科是外科学，在临床治疗中常常会遇到止痛问题。我们加深对炎性致痛物质的认识，对于我们的临床治疗将起到极大地作用。合理的治疗方法不仅能够达到良好的治疗效果，也能够减轻病人的痛苦。而在骨科损伤中极易造成人体皮肤、皮下组织、肌肉、肌腱、腱鞘、韧带、筋膜、关节囊、滑液囊、椎间盘、周围神经、血管等组织的损伤，炎症是十分常见而又重要的基本病理过程，体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病(如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等）都会发生炎性反应。通常来说，炎症是机体的一种抗病反应，是对机体利的，例如炎性充血，能使局部组织得到较多的氧、营养物质和免疫物质；局部组织代谢和抗侵袭能力增加；渗出液能稀释毒素，其中所含的抗体能清除病原菌并中和毒素；渗出的纤维蛋白元凝结而成假膜，形成一道屏障，能阻止病原菌向深部蔓延；渗出物中的中性白细胞和巨噬细胞能吞噬病原菌，还能吞噬坏死崩解的细胞碎屑；炎区的浆细胞和淋巴细胞能产生抗体中和毒素；组织增生能修复炎区所形成的损伤。但当损伤的组织向细胞外液中释放一些能引起疼痛的内源性化学物质，如蛋白质分解酶、激活γ球蛋白，兴奋伤害感受器的介质，引起疼痛，如无机盐类的钾、氢、钙离子，胺类的5-羟色胺（5-HT）、组胺、肽类的缓激肽（BK）、P物质（SP）、前列腺素（PG）、细胞因子等，这些物质可直接兴奋伤害感受器；而有些还能改变生理环境，间接提高伤害性感受器的兴奋性产生疼痛。因此掌握炎性致痛物质的相关知识对于骨科损伤中疼痛的缓解起到重要作用。