第五节神经-内分泌-免疫调节网络

第三节 神经－内分泌－ 免疫调节网络
neuroendocrineimmunoregulation network
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掌握要点：
1.神经内分泌系统与免疫系统的相互调节 下丘脑-垂体-肾上腺轴 下丘脑-垂体-性腺轴 下丘脑-垂体-甲状腺轴 下丘脑-垂体-PRL、GH轴
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1977年Besdovsky首次提出体内存在神经－免 疫－内分泌网络的假说。
1979年Spector将神经内分泌与免疫系统相互 作用称之为神经免疫调节，相继又提出了精神神 经免疫学、心理免疫学、行为免疫学、免疫精神 病学、思维与免疫力等新概念。
1982年，Blatock将该学科的研究领域称之为 神经免疫内分泌学(neuroimmunoendocrinology)。
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神经－免疫－内分泌调节网络的研究成果： 1.免疫器官具有丰富的神经支配； 2.免疫器官及免疫活性细胞上可合成多种激素、
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2.细胞因子对下丘脑－垂体－性腺轴的影响 (1)对下丘脑的影响
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依据: (1)下丘脑具有高密度的IL-1受体 (2)IL-1给予途径与ACTH高峰出现时间和幅度的关系
出现高峰时间:脑室内注射﹤静脉注射(30 min)﹤ 腹腔注射(2 h) 幅度:脑室内注射>静脉注射>腹腔注射 (3)静脉注射IL-1：CRH ↑→血浆ACTH↑ 连续注射IL-1：下丘脑CRH及其mRNA↑ (4)抗CRH血清可部分阻断IL-1→ACTH↑效应
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多数免疫指标中IL-1α﹥IL-1β 对于HPA轴IL-1α﹤IL-1β ②TNFα：下丘脑CRH↑→HPA激活 ③IL-6：下丘脑→HPA激活
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(2)细胞因子对垂体的作用 ①IL-1 IL-1 →垂体→ACTH↑ 依据: (a)10-7mmol/L的重组人IL-1β→腺垂体细胞
→ACTH↑ (b)10-9-10-10 mmol/L IL-1作用腺垂体细胞4-6h
抑制Th1细胞的分化 促进B细胞扩增与IgG产生20
TH1和TH2细胞相互作用
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(一)下丘脑－垂体－肾上腺轴(Hypothalamic
Pituitary Axis, HPA)免疫调节环路
1.HPA的免疫调节作用
（1）ACTH(免疫抑制):
B细胞 抗体↓ B细胞分化↓
B细胞增生↓
T细胞
IFN-γ↓
神经肽、神经递质并且表达其受体； 3.内分泌及神经细胞既可表达各种细胞因子受
体，又能生成和分泌各种细胞因子； 4.神经肽及激素能调节免疫功能，免疫因子也可
通过多种形式调控神经内分泌系统功能。
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一、神经－内分泌－免疫作用的物质基础 （一）受体
1.免疫组织中激素、神经肽、神经递质的受体 （1）胸腺内肽类激素和神经肽受体
TSH
T细胞
GH
淋巴细胞
PRL
淋巴细胞
绒毛膜促性腺激素 T细胞
VIP
单核细胞、肥大细胞、
多形核白细胞
精氨酸升压素（AVP）胸腺
缩宫素
胸腺
神经垂体运载蛋白 胸腺
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2、神经内分泌细胞产生的细胞因子
垂体IL-1β与TSH共存TSH分泌 在垂体、靶腺、胰岛存在TNF-α、 IL-8。 中枢神经系统存在IL-1、IL-2、IL-3、 IL-6、IL-8ห้องสมุดไป่ตู้IL-12和IFN-γ。
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HPA与IL-1的调节
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细胞因子在免疫应答中对HPA轴的调节： 免疫应答→激活免疫细胞→分泌细胞因子↑ 免疫应答早期：激活HPA轴→ GC ↑ →反馈抑
制免疫细胞活化→细胞因子产生↓ 作用快速 作用部位：下丘脑、垂体 免疫应答晚期：抑制HPA轴→ GC ↓ →终止对 免疫应答的限制 作用缓慢、持久 作用部位：肾上腺皮质
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（1）PRL对免疫器官的影响 ①胸腺
PRL可以刺激胸腺上皮细胞生长及胸腺激素的 分泌，刺激胸腺细胞的增殖；促进脾和胸腺的RNA 和DNA合成，促进胸腺素的合成。 依据：大鼠切除垂体→脾和胸腺萎缩，补充PRL可 使脾和胸腺重量增加 ②骨髓
PRL提高RBC、WBC和血小板生成和骨髓DNA 和RNA合成。 依据：去垂体大鼠的RBC、WBC和血小板生成下降， DNA和RNA合成下降，而垂体移植可反转这些变化。
IL-2↓
巨噬细胞 MHC-Ⅱ分子表达↓
IFN活化巨噬细胞↓
胸腺
胸腺素释放↑
ACTH作用减弱，易发生自身免疫疾病
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（2）糖皮质激素（GC） GC的免疫调节作用（免疫抑制）：
①抑制血细胞、单核细胞、巨噬细胞向炎症 区聚集，细胞因子生成↓
②干扰体液免疫，抗体生成↓ ③淋巴细胞识别能力↓增殖↓凋亡↑ ④巨噬细胞吞噬功能↓ ⑤致敏淋巴细胞破坏和解体↑ ⑥ B细胞分化↓ ⑦与自身免疫病有关
醇） 不同之处：
垂体源性ACTH： CRHACTH
淋巴源性ACTH：间接调节 CRH IL-1 POMC ACTH GC IL-1 POMC ACTH
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表9-5 免疫细胞产生的神经内分泌肽
名称
产生部位
ACTH
淋巴细胞和巨噬细胞
脑啡肽
辅助性T细胞
内啡肽
淋巴细胞和巨噬细胞
大多数神经内分泌肽有特异性、高亲和力、可 饱和的结合点。
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神经肽、激素、神经递质的受体在免疫细胞上 的表达特点： 1.不同免疫细胞对神经肽、激素、神经递质受体的
表达并不完全相同。 2.处在不同状态下的免疫细胞对某一特定的神经内
分泌介质的表达活性不同。 3.对于某一特定神经内分泌介质而言，它所产生的
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（2）性激素 1）雄激素、孕激素：抑制免疫反应 2）雌激素：双向 ①免疫反应：抑制Th1（细胞免疫↓）
刺激Th2（体液免疫↑） ②免疫功能：抑制外周免疫器官功能
增强中枢免疫器官功能 3）脱氢表雄酮： 增强免疫功能 ①抑制IL-6生成，恢复T细胞分泌IL-2的功能 ②拮抗GC诱导的胸腺萎缩 ③抑制自身抗体生成
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下丘脑-垂体-PRL、GH轴与免疫系统
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（三）下丘脑-垂体-甲状腺轴与免疫系统 1.下丘脑-垂体-甲状腺轴免疫调节作用 （1）TRH:
TRH→T淋巴细胞→合成、释放TSH→B细胞 →产生抗体↑ （2）TSH: 生理浓度的TSH→抗体↑ （3）T3、T4： 增加免疫球蛋白的合成 通过旁分泌、自分泌促进免疫反应
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GC免疫调节环节： （1）染色体缺失→淋巴细胞凋亡 （2）影响细胞代谢→淋巴细胞功能丧失 （3）增强并维持免疫抑制环路 （4）阻滞非特异性炎症反应
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• 细胞因子的种类：
• 白介素(IL) • 干扰素(IFN) • 肿瘤坏死因子(TNF) • 集落刺激因子(CSF) • 生长因子(GF) • 趋化性细胞因子(chemokines)
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2.细胞因子对下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节
(1)IL-1 IL-1双向调节： 小剂量IL-1：甲状球蛋白mRNA合成↑甲状球蛋白
分泌↑碘化↑释放甲状腺激素↑ 大剂量IL-1：抑制甲状腺激素释放及TSH刺激甲状
腺细胞生长的作用。 (2)TNF-α：TNF-α抑制甲状腺激素释放，抑制甲
状腺细胞生长 (3) IFN-γ ：IFN-γ→影响微丝活化→微绒毛、伪
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二、神经－内分泌－免疫调节
下丘脑-垂体-肾上腺轴 下丘脑-垂体-性腺轴 下丘脑-垂体-甲状腺轴 下丘脑-垂体-PRL、GH轴 神经内分泌对胸腺功能调节
与免疫系统
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神经－内分泌－免疫调节
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B细胞和T细胞的活化
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Th亚型
Th1
Th2
Th细胞分泌的细胞因子及功能
分泌细胞因子
主要免疫功能
IFNγ
1969年首先发现了胸腺细胞上有GH受体存在。 1983年Grossman发现了胸腺细胞上雌激素受体。 1986年Dardenne证明了胸腺细胞具有GC受体。
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(2)免疫细胞上的激素和神经肽受体 免疫细胞包括：T细胞、B细胞、单核细
胞、巨噬细胞，尤其淋巴细胞和巨噬细胞 免疫细胞，尤其是淋巴细胞和巨噬细胞对
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（二）免疫系统中的神经内分泌产物和神经内分泌
组织中的免疫产物
1.免疫系统产生的神经内分泌产物
以往的观点认为：神经内分泌肽只有神经内分
泌系统才能分泌。
最早发现在人外周血淋巴细胞和小鼠脾细胞有
称白细胞衍生物(leukocyte-derived hormone)。
病毒
人外周血淋巴细胞 ACTH
LPS（脂多糖） 小鼠脾细胞
足形成障碍→甲状腺分泌 ↓ 拮抗TSH刺激甲状腺细胞表面表达 TSH受体→碘化甲状腺原氨酸释放↓
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（四）下丘脑－垂体－性腺轴与免疫系统 1.下丘脑－垂体－性腺轴的免疫调节 (1) 人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic
gonadotropin, hCG) 1）免疫抑制因子：
抑制细胞毒性T细胞及NK细胞的杀伤能力 抑制T细胞的增殖反应，混合淋巴细胞反应及 IL-2合成 2）免疫调节：妊娠早期自身免疫疾病发病
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2.细胞因子对HPA轴的影响 影响HPA轴的主要细胞因子 激活因子：IL-1, IL-6, TNF, IFN-α 最重要的因子: IL-1 抑制因子：TGF-β (transforming
growth factor-β)
作用部位：下丘脑、垂体、肾上腺
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（1）细胞因子对下丘脑的作用：
①IL-1 作用途径: IL-1下丘脑终板血管器(OVLT) 激活下丘脑CRH神经元 →CRH↑→激活HPA轴→ACTH↑皮质醇↑
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(二)下丘脑-垂体-PRL、下丘脑-垂体- GH轴与免疫 系统 1.PRL、GH的免疫调节作用 依据： （1）30年代发现：
去垂体大鼠 → 胸腺萎缩、脾萎缩 体液免疫、细胞免疫缺陷
给予PRL、GH上述症状可纠正，而给予其他 垂体激素无效
（2）大鼠+溴隐亭（多巴胺受体激动剂）→出现 和去垂体大鼠相似的表现，给予PRL、GH上述症 状可纠正
内啡肽
免疫细胞可直接分泌肽类激素，这类激素被称
为免疫反应性激素(immunoreaction hormone)，
它们与神经内分泌细胞分泌的相应激素具有相似的
结构和功能。
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前阿黑皮素原(POMC)及其裂解产物
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淋巴源性ACTH与垂体源性ACTH比较： 相同之处：
相似的抗原性； 相似的相对分子量； 氨基酸序列一致； 生物活性一致（均可使肾上腺细胞分泌皮质
激活巨噬细胞
促进B细胞扩增
IL-2
促进抗原特异性Th与Tc细
胞的活化
TNF-β
激活巨噬细胞与中性粒细 胞
IL-4和IL-13
促进B细胞扩增与IgG产生
趋化淋巴、肥大细胞和嗜 碱性粒细胞
促进B细胞扩增 抑制Th1细胞的分化
IL-5
促进嗜酸性粒细胞的扩增
与成熟，促进IgA产生
IL-10
抑制Th1细胞、巨噬细胞 和其它APC产生细胞因子
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（2）PRL对免疫细胞的影响 1）促进细胞免疫 ①促进免疫细胞增殖 PRL免疫细胞上受体 免疫细胞生长、增殖 ②促进IL-2分泌及其受体表达 ③提高巨噬细胞的吞噬能力 2）促进体液免疫 ①促进B细胞分化及分泌IgM，IgG ②拮抗GC加速的促凋亡作用
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（3）GH对免疫功能的影响 1）促进胸腺发育 2）刺激胸腺上皮细胞分泌胸腺素 3）刺激T细胞、NK细胞活化 4）逆转应激、外源性GC引起的体液和细胞免
疫功能的抑制。 5）部分纠正去垂体动物或先天性侏儒的免疫
功能低下和胸腺萎缩。
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2.细胞因子对下丘脑-垂体-PRL和下丘脑-垂体- GH 轴的调节 (1)IL-1：IL-1→PRL↓ (2)IFN-γ
IFN-γ拮抗下丘脑释放因子诱导的PRL、 GH释放，直接刺激垂体细胞PRL的分泌 (3)TNF-α TNF-α→PRL↑GH↑ (4)IL-2, IL-6: 刺激垂体细胞释放PRL、GH IL-6可刺激GHRH释放
→ ACTH↑ ②IL-2 垂体细胞→ POMC表达↑→ACTH↑ ③IL-6
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(3)细胞因子对肾上腺的作用 ①IL-1
IL-1 →肾上腺皮质细胞→皮质醇↑ 依据:
IL-1与大鼠肾上腺皮质细胞共同孵育6-12h→ 皮质醇↑ ②IFN-α IFN-α→GC ↑ ③TGF-β：抑制肾上腺皮质的基础分泌和ACTH诱 发分泌。
效应大小并不一定与免疫细胞上所表达的受体数 目呈正相关。
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2.神经－内分泌系统中细胞因子受体 在神经内分泌组织中存在多种细胞因子受
体，其中最主要的是细胞因子IL-1的受体，它 们在下丘脑、垂体、三大靶器官及胰岛中均得 到证实。
垂体：IL-2、IL-6受体。 脑组织：IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ、 单核细胞集落刺激因子（M-CSF）、干细胞因 子（SCF）受体。