与注射剂再评价相关的包装完整性评估

众
林
机
公司宗旨：帮助客户解决包装泄漏引起的产品 质量问题，帮助客户在‘包装完整性’层面通 过国际认证（FDA、欧盟）
电
设 备
有
包装无损检漏技术的国内开拓者，致力于引进 国外先进的检漏技术
限
公 司
3
包装泄漏引起的产品召回事件
产品 AMO 完全多用途溶 液 咪达唑仑注射液 召回公司 雅培医疗光学有限 公司 Hospira公司 召回日期 2010年7月28日 2010年6月29日 原因
注射器针筒有裂缝
袋子泄漏
2,948,741 注射 器
518,376 袋 5,513 箱 (美国)； 353 箱 (国际)
上
2009年11月12日， TPN袋子漏液 2009年11月17日
微孔、封口缺陷、裂缝是导致产品召回的3大原因
上
储存运输环 境
海
众
林
机
封口/轧盖 工艺
包装之间碰 撞
设 备
有
密封组件自 身缺陷
在线测试可以提供更大的保证，可以产生即时的反馈。 缺点是检测精度差，设备停机对生产运行有影响。
上
海
众
林
机
电
设 备
有
限
公 司
上
海
仪器的确认包括评估仪器的功能
众
林
The qualification of instruments or equipment to be used for leak testing includes: 1) evaluation of instrument/equipment functionality, and 2) determination of test system detection capabilities using appropriate calibration tools or reference standards to simulate with-leak test conditions.
限
顶盖缺陷导致泄漏，使得无 菌被破坏
34,629 个
482 个 70,000 个 13,698 瓶
机
电
2011年2月15日
2010年11月11日
海
众
0.9% 氯化钠注射液 TPN全
林
自动注射器
Amgen公司
2009年9月14日， 2010年1月18日
2011年3月4日， 2011年3月23日
首选确定性方法
上
海
众
林
机
电
设 备
有
限
公 司
USP 1207.1 P6
关于方法选择
USP 1207.1 P8
and seal quality test option compatible with the product– package. Off-line testing can accommodate slower test cycle times; for methods in which test time is a performance factor, a slower off-line test is often more sensitive than its on-line counterpart. Off-line tests typically are less costly to perform as they utilize bench-top or smaller scale equipment without the sophisticated product-handling machinery required to support higher speed on-line processes.
林
机
USP 38-1207.2 包装完整性泄漏测试技术
电
USP 38-1207.1 包装完整性和测试方法选择
设 备
USP 38-1207
无菌产品包装完整性评估
有
限
美国药典USP 1207
公 司
10
方法类别及检漏精度级别
高压放电 激光 ● 质量提取 确定性 压力衰减 方法 示 踪 气 法 --● 抽真空模式 真空衰减 水检法 微生物挑战 概率性 示 踪 气 法 --方法 嗅探模式 液体示踪法
有
P9
有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等
限
公 司
8
中国仿制药一致性评价
上
海
众
林
机
真空衰减方法标准ASTM F2338-09
电
欧盟GMP指南及修订稿
设 备
美国FDA 2008指南
有
美国药典USP 1207
限
公 司
9
国外法规
上
海
众
USP 38-1207.3 包装封口质量测试方法
密封组件的 匹配度
限
电
公 司
包装泄漏原因分析
生产工艺， 如冻干/灭 菌工艺
生产设备故 障
上 海 众 林 机 电 设 备
一致性评价法规
有
限
公 司
P3 • 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出 • 包装密封性验证，方法需经适当的验证；
上
海
众
• 包材密封性验证，方法需经适当的验证；
林
失败后需要采取的措施；
机
电
设 备
有
限
USP 1207.1 P8
公 司
关于设备确认
USP 1207.1 P9
上
海
精密度是方法能产生可靠、可重复数据的能力
众
林
“Precision” is the ability of the method to yield reliable, repeatable data. Precision includes repeatability (e.g., repeat testing of a homogeneous test sample population), ruggedness (within laboratory tests performed, for example, by multiple operators on multiple days, using multiple instruments; also known as intermediate precision), and reproducibility (among laboratories tests).
机
P4 • 培养基灌装/模拟验证，并明确规定培养基灌装
电
设 备
具的相关证明资料；
有
限
公 司
7
中国仿制药一致性评价
上
海
众
林
（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。
机
容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整测试方法
电
稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用
设 备
辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。
上
海
众
离线测试精度更高，设备价格更低
林
机
电
设 备
有
限
公 司
关于方法选择
USP 1207.1 P8 A prerequisite for an on-line leak test method for entire lot testing is that it be nondestructive to the package and its contents. On-line testing can potentially provide greater assurance that all packages have integrity and can yield instant feedback in the event of package misassembly or breakage, enabling real-time line corrections. For some test systems, incorporating large-scale leak detection equipment into a complex high-speed product–package filling and assembly line can be prohibitive. Higher line speeds leading to shorter leak detection test cycle times can limit test method detection capability. In addition, the impact of instrument downtime on the production run as a result of leaking packages or possible equipment malfunction is an important consideration.
上海众林机电设备有限公司
上
海
众
林
机
电
设 备
有
限
公 司
与注射剂再评价相关的 包装完整性评估
上
海
众
林
包装完整性测试方法选择及标准制定
机
电
国外法规
设 备
一致性评价法规
有
限
引言
公 司
提纲
上海众林公司简介
成立于2005年,位于上海市闵行区
上
海
主营3大业务：实验室无损检漏设备、生产线高 速在线检漏机、一致性评价‘包装完整性’测 试服务。
公 司
产品售出数量 34,224 个 840 箱
设 备
肾上腺素注射剂
注射用醋酸卡泊芬净 芮达注射器 注射用胰高血糖素
Shionogi制药公司
Merck公司 Johnson公司 诺和诺德公司
2010年10月28日
2010年6月7日
有
西林瓶有裂缝破坏了产品的 无菌性
保护针的护套有针眼
瓶子有裂缝 注射器有裂缝影响了药品的 无菌性 瓶子有裂缝
林
机
电
设 备
有
限
确定性方法和概率性方法比较
公 司
美国药典USP 1207
关于方法选择
A deterministic leak test method having the ability to detect leaks at the product's maximum allowable leakage limit is preferred when establishing the inherent integrity of a container–closure system. Deterministic methods may also be chosen if test sample quantities are limited, when checking for rarely occurring leaks of concern and/or when the potential risk for failing to find leaks of a given size or type is too great. Probabilistic methods are best chosen when the method outcome requirements demand a specific probabilistic testing approach. Probabilistic tests are further discussed in Method Outcome and Quantitative or Qualitative Methods of Analysis below. USP 1207.2 P1 The leak test methods included are divided into two categories: deterministic and probabilistic. Deterministic leak test methods (Table 1) are preferred over probabilistic methods when other key method selection criteria permit. Probabilistic leak test methods (Table 2) are best used when the product–package system proves incompatible with deterministic methods, or when method outcome requirements demand a particular probabilistic testing approach.
设 备
有
类别
检漏方法
<0.1um
0.11.0μm
限
● ●
●
>1.05.0μm ●
公 司
>5.010.0μm ● ●
美国药典USP 1207
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众
●
上
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电
●
上
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确定性方法 可重复的 灵敏的 高度仪器化的 定量测试结果 最小的测试样品准备或 操作 错误风险低
概率性方法 不可重复的 不灵敏的 很少或无需仪器 定性的、解释的结果 大量的测试样品准备或 操作 错误风险高