No.5 —— 溶出曲线的测定与比较

上海市药品检验所
谢沐风
撰写
【No.5 —— 溶出曲线的测定】
—— 上海市药品检验所 谢沐风 撰写
1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。 取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质
(2) 参比制剂标准批号的选择
中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。 在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。 如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。 (3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不
少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
3. 累积释放度校正计算公式 在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但 必须保证每次抽取体积的固定性。累积校正计算公式如下： (1)补液时：
(C n−1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C 2 + C1 ) × V1 Cn L / V2 各时间点校正后的累积溶出量(%) = [ + ] × 100% L / V2 V2
其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ；
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L为制剂标示量（单位需与Cn一致）
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V1为各时间点固定取样体积；
V2为溶出介质体积；
该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为：
各时间点校正后的累积溶出量(%) = An +
其中 An为各时间点测得释放量 【注：本子版给出了该种方式的累积计算模板，请参阅！ 】
( An−1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ + A2 + A1 ) × V1 V2
(2)不补液时：
各时间点校正后的累积溶出量(%) = C n × [V2 − (n − 1)V1 ] + (C n −1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C 2 + C1 ) × V1 × 100% L
L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V2为溶出介质体积；
其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ； V1为各时间点固定取样体积；
4. 曲线比较法 由于多 pH 值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶 出曲线比较的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。 但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之 后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(ƒ2)比 较溶出行为的相似性。
5. 计算公式
⎡ ⎢ ⎢ f = 50log ⎢ ⎢ 2 ⎢ ⎢ 1+ ⎢ ⎣
⎤ ⎥ ⎥ 100 ⎥ ⎥ n ( R t − Tt ) 2 ⎥ ∑ ⎥ i =1 ⎥ n ⎦
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。
6. 计算时间点的确定 计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应 不少于 3 个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（调释制剂 80%以上）以上的时间点应不多于一个。 建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近的 4~5 个（如为调 释制剂可为 4~6 个，不建议超过 7 个点）时间点进行计算。
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7. 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定 除 0 时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时 间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑 予以解决。
8. 溶出曲线相似性的判定 该数值限定是基于两条比较曲 通常， 2数值介于 50-100 认为两条溶出曲线是相似的， 当ƒ 线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于 10%的考虑。 5 提供了溶出量平均差异与 表 相应ƒ2因子临界值的关系。
表 5 溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值 比较时间点溶出量平均差异 ƒ2因子临界值 2% 83 5% 65 10% 50 15% 41 20% 36
【说明：该判定依据在美国使用时未根据溶出度应用的不同方面加以区分；而日本针对 (1)仿制药研发和(2)其他事项就分别予以了拟定。详述如下： 】 由于溶出曲线形式多样，所以根据曲线的不同形态，分别拟定了限度值。 普通制剂与肠溶制剂 【用于仿制药研发时】 (1)参比制剂在 15 分钟以内平均溶出率达 85%以上 仿制制剂在 15 分钟以内平均溶出率也
达 85%以上；或 15 分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15%以内。 (2)参比制剂在 15～30 分钟平均溶出率达 85%以上时，ƒ2因子大于 42。 (3)参比制剂在 30 分钟内平均溶出率未达 85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相 似。 a. 参比制剂平均溶出率在结束时间内达 85%以上时，ƒ2因子大于 42。 b. 参比制剂平均溶出率在结束时间内达 50%以上但未达 85%时，ƒ2因子大于 46。 c. 参比制剂平均溶出率在结束时间内未达 50%时，ƒ2因子大于 53。 【用于其他各事项时】 (1)原制剂在 15 分钟以内平均溶出率达 85%以上 变更后制剂在 15 分钟以内平均溶出率也
达 85%以上；或 15 分钟时两者的平均溶出率差在±10%以内。 (2)原制剂在 15～30 分钟平均溶出率达 85%以上时，ƒ2因子大于 50。 (3)原制剂在 30 分钟内平均溶出率未达 85%， 但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 a. 原制剂平均溶出率在结束时间内达 85%以上时，ƒ2因子大于 50。
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