张老师毒理管理
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体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），
并外推和评价在规定条件下化学物暴露对
人体和人群的健康是否安全。
17
第二节、安全性评价
一、安全性和安全性评价： 安全性评价常用于：
暴露可能是受控制的情形中。
新化学物或新产品生产、使用的许可和管
理。
18
第二节、安全性评价
二、毒理学安全性评价的基本内容： 各国政府部门通常根据化学物质的种类和用途发 布毒理学安全性评价的规范、标准或指导原则。 必须掌握该化合物的成分、理化性质等基本资料， 动物实验资料，及对人群的直接观察资料，最后 进行综合评定。
三、安全性评价需注意的问题 1.遵循有关机构的规范或指南 2.应进行质量控制，全面贯彻执行GLP 良好实验室规范（good laboratory practice ， GLP），有一套细则，即标准操作规程（standard operation procedure， SOP）。
26
第二节、安全性评价
2
第一节、 概述 第二节、安全性评价
第三节、危险性分析
第四节、 GHS介绍
3
第一节、管理毒理学概述
在人类的生产和生活环境中存在着多种多样
的化学物质，既有天然生成的，也有人工合
成的。
一方面创造了大量的物质财富，提高了生活
质量，另一方面也给人类健康带来了许多不
利的影响。
4
第一节、管理毒理学概述
28
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 危害（hazard）是指当机体、系统或（亚）人 群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场 景的固有性质。 危险度（risk）/危险性/风险度，系指在具体 的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或 （亚）人群产生有害作用的概率。 危险度: 绝对危险度, 相对危险度。
一般是常规使用mg/kg作为物种间的度量。 US EPA提出度量单位为mg/kg3/4。
物种间转换系数。
41
第三节、危险性分析
三、危害表征
3.遗传毒性和表观遗传毒性致癌物：
遗传毒性和表遗传毒性致癌物的致癌作用
均存在物种间差别。
阈值问题。
42
第三节、危险性分析
三、危害表征
4.阈值法：
体外试验以及定量结构-反应关系。
不确定因素：
38
第三节、危险性分析
三、危害表征
危害表征（Hazard Characterization）：定性或 定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某 情形固有的性质。是危险性评定的第二阶段。
应包括剂量-反应关系评定（dose-response
relationship assessment）及其伴随的不确定性。
15
第二节、安全性评价
一、安全性和安全性评价： 安全性（safety）即在规定条件下化学物暴露 对人体和人群不产生损害作用的实际确定性。 实际无危险 危险度可为社会接受（可忽略）
16
第二节、安全性评价
一、安全性和安全性评价： 安全性评价（safety evaluation）是利用
规定的毒理学程序和方法评价化学物对机
7
管理对毒理学的影响
（一）法规毒理学和GLP
任何产品上市销售前必须获得管理部
门的许可。
强制性试验规程，检测标准或指南。
GLP：良Baidu Nhomakorabea实验室工作规范
（二） GLP
8
管理对毒理学的影响
（三）动物保护和3R原则
动物实验和试验动物的规范管理
中国《实验动物管理条例》：“对实验
动物必须爱护，不得戏弄或虐待”
（5）对新化学物质和新产品根据有关法规、规 范进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术 评审。 （6）对重要的环境污染物和化学品进行健康危 险度评定； （7）参与化学事故的应急救援。
14
第二节、安全性评价
管理是得到法律授权后决策。 决策的科学基础： 毒理学测试研究的规范规定：实验动物、 实验室、检测部门。 评价标绳—安全性评价程序。
实验获得的NOEL或NOAEL值除以合适的不确
定系数等于安全水平或者每日允许暴露量。
通常对长期动物试验资料的不确定系数为100。 不确定系数用于弥补物种和人群中的差异。 不能保证每一个个体的绝对安全
43
管理毒理学(Regulatory Toxicology) 是现代毒理学
的重要组成部分，是将毒理学研究成果应用与外源
化学物质危害管理的应用科学。
管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验
毒理学数据，为保护健康和环境的管理决策提供毒
理学支持。
管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改
进决策程序的科学基础。
《中华人民共和国药品管理法》 《化学危险品安全管理条例》……
20
第二节、安全性评价
原则：遵循分阶段或分层测试策略： 各毒理学试验之间是有关联的，初步的试验是其 它试验的基础。 为尽量减少资源的消耗，对于试验周期短、费用
低、预测价值高的试验应予以优先安排。
各国的毒理学安全性评价程序的基本内容基本 相近，并有国际协调机构，以推动其国际接轨。
光毒性试验。
第二阶段：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试
验与发育毒性试验。
某些受试物在结束第一、二阶段的试验后，根据
试验结果和受试物用途、人可能的暴露水平，决
定是否进行下一阶段的试验。
23
第二节、安全性评价
（二）不同阶段的毒理学试验项目： 第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验、
毒动学试验和代谢试验。
29
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 危险性分析（risk analysis）是指对机体、 系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控 制过程。 由三部分构成: 危险度评定 危险性管理
危险性交流。
30
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 危险度评定（risk assessment）：是指特定的靶机 体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有 关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计 预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。
三、安全性评价需注意的问题 3.在实验设计和实施时注意贯彻3Rs原则
4.安评主要是对受试物的毒效应的筛选，毒性
测试应达到毒性评价试验的基本目的。必要时 应进行靶器官毒理学和毒作用机制研究。
27
第二节、安全性评价
三、安全性评价需注意的问题 5.注意毒理学试验方法的局限性 每一项毒理学试验都有其自身的特点和观察终 点，但都不能反映其全部的毒性特征。 反应停、三聚氰胺…… 从动物试验的结果外推到人的不确定性
4个步骤:
1.危害识别； 2.危害表征（剂量-反应评定）；
3.暴露评定； 4.危险性表征(定量和定性的危险性
和不确定性)。
31
某些日常活动和自然事件的估计危险度
活动内容 吸烟(每天10支) 全部事故 开车(16000公里/年) 全部交通事故 工业生产劳动 自然灾害 雷击 危险度* 1/400 1/2000 1/5000 1/8000 1/30000 1/50000 1/1000000
19
第二节、安全性评价
举例：
《食品安全性毒理学评价程序》(GB15193.1-2003 ) （保健食品、新资源食品）
《化妆品安全性评价程序和方法》( GB7919-1987 )
《农药安全性毒理学评价程序》,《农药登记毒 理学试验方 法》(GB15670-1995)
《消毒技术规范》第8 章：消毒剂毒理试验的程序和方法
原因需优先管理的化学品。
（3）对化学品分类、分级、标签管理提供技术
咨询和技术支持；
12
毒理学家在化学品管理中的作用
（4）在对优先化学品的卫生标准和环境标准 制订中，通过各种毒理学试验，阐明其对人体 健康的影响，确定剂量反应关系，在制订安全 限值中起关键性作用。
13
毒理学家在化学品管理中的作用
率低于10-6, 即100万人中癌症超额发生低于1人。
35
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 危险性分析的目的：是预测危险和控制危险。 危险度评定的目的：确定可接受危险度，为政 府决策、管理和卫生标准制订提供依据。
36
第三节、危险性分析
二、危害识别 危害识别（hazard identification）：是指识别具有 引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有 害作用的种类和性质。
对于致癌物致突变物，一般认为其终生暴露所致 的危险度在百万分之一（10-6 ）或以下，为可接受 的危险度。
34
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 安全限值和实际安全剂量
实际安全剂量（virtually safe dose，VSD）：与可 接受危险度相应的外源化学物暴露剂量。
低于此剂量, 能以99%可信限水平使超额癌症发生
《毒理学基础》
第十一章 管理毒理学
郑州大学公共卫生学院 毒理学教研室
张 巧 zhangqiao@zzu.edu.cn
P242
第十一章 管 理 毒 理学
一 、 掌握
基本概念 毒理学安全性评价程序的原则和内容 危险性评定的步骤和内容
二 、熟悉
安全性评价中需注意的问题
动物毒理学资料外推到人的不确定性
21
第二节、安全性评价
基本内容： （一）毒理学试验前的准备工作 尽可能地收集受试样品的相关资料，包括化学组 成、理化性质及生产工艺方面的资料。这是进行
毒理学试验设计的基础。
结构-活性分析
（二）对新化学物不同阶段的毒理学试验项目
22
第二节、安全性评价
（二）不同阶段的毒理学试验项目： 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验、致敏、
通过剂量-反应关系评定确定外源化学物暴露水
平与有害效应发生频率之间的关系。
39
第三节、危险性分析
三、危害表征
1.剂量-反应的外推：需要把动物试验数据外 推到人体暴露水平的低剂量，这种外推过程
在量和质上皆存在不确定性。
危害的性质
毒物动力学
代谢特征
40
第三节、危险性分析
三、危害表征
2.剂量的度量： 动物和人体的毒理学等价剂量
5
化学品管理的组织机构
中国： 卫生部—涉水产品和消毒药剂，医疗机构相关
食品药品监督管理局—化妆品、保健食品、餐饮、 药品
农业部—农药、兽药 国家环保总局—环境化学品 公安部—爆炸品
6
管理对毒理学的影响
（一）管理毒理学和GLP
（二）动物保护和3R原则 （三）人体医学科学研究的伦理学要求
危害识别是危险度评定的第一阶段。 目的：确定人体暴露化学物的潜在有害作用，这种
有害作用产生的可能性，以及产生这种有害作用的 确定性和不确定性。
37
第三节、危险性分析
二、危害识别
方法：证据权重法。
基于已知的资料和作用模式来评价对人有害
作用的证据充分性。
权重顺序：流行病学研究、动物毒理学研究、
中国《药物临床试验质量管理规范》的伦理原则 建立伦理审查委员会
(Institutional Review Board，IRB) 知情同意（informed consent）原则。
11
毒理学家在化学品管理中的作用
（1）参与有关法律、法规的制订；
（2）在现有化学物质中，提出基于健康和环境
*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示
32
美国社会条件下死亡率增加1/106的活动
活 动 死亡原因 肺癌 肝硬变 煤尘肺 车祸 意外事故 大气污染
每日吸烟1.4支 每日饮酒0.5L 每日在煤矿下工作1h 开车旅行240km 飞行9600km 在纽约市居住2天
33
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 可接受危险度（acceptable risk）：接触某种化学 毒物人群发生某种损害的频率接近或略高于非接触 人群，该频率称为可接受危险度水平。
第四阶段：为慢性毒性试验和致癌试验。 第四阶段的两个试验周期长、耗费的资源多， 通常结合进行。
24
第二节、安全性评价
（三）人群暴露资料：具有决定意义
职业性暴露人群的监测
对环境污染区居民的调查
对新药的临床试验
对药物毒性的临床观察
对中毒事故的原因追查
志愿者试验与检测。
25
第二节、安全性评价
3R原则：
9
管理对毒理学的影响
（四）新或修订的试验方法的验证和管理 机构的认可
替代试验 科学、合理、可接受性 基本的验证原则和基准
10
管理对毒理学的影响
（五）人体医学科学研究的伦理学要求
《赫尔辛基宣言》 国际医学科学组织委员会CIOMS (Council for
International Organizations of Medical Sciences): 《人体生物医学研究国际伦理指南》
并外推和评价在规定条件下化学物暴露对
人体和人群的健康是否安全。
17
第二节、安全性评价
一、安全性和安全性评价： 安全性评价常用于：
暴露可能是受控制的情形中。
新化学物或新产品生产、使用的许可和管
理。
18
第二节、安全性评价
二、毒理学安全性评价的基本内容： 各国政府部门通常根据化学物质的种类和用途发 布毒理学安全性评价的规范、标准或指导原则。 必须掌握该化合物的成分、理化性质等基本资料， 动物实验资料，及对人群的直接观察资料，最后 进行综合评定。
三、安全性评价需注意的问题 1.遵循有关机构的规范或指南 2.应进行质量控制，全面贯彻执行GLP 良好实验室规范（good laboratory practice ， GLP），有一套细则，即标准操作规程（standard operation procedure， SOP）。
26
第二节、安全性评价
2
第一节、 概述 第二节、安全性评价
第三节、危险性分析
第四节、 GHS介绍
3
第一节、管理毒理学概述
在人类的生产和生活环境中存在着多种多样
的化学物质，既有天然生成的，也有人工合
成的。
一方面创造了大量的物质财富，提高了生活
质量，另一方面也给人类健康带来了许多不
利的影响。
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第一节、管理毒理学概述
28
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 危害（hazard）是指当机体、系统或（亚）人 群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场 景的固有性质。 危险度（risk）/危险性/风险度，系指在具体 的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或 （亚）人群产生有害作用的概率。 危险度: 绝对危险度, 相对危险度。
一般是常规使用mg/kg作为物种间的度量。 US EPA提出度量单位为mg/kg3/4。
物种间转换系数。
41
第三节、危险性分析
三、危害表征
3.遗传毒性和表观遗传毒性致癌物：
遗传毒性和表遗传毒性致癌物的致癌作用
均存在物种间差别。
阈值问题。
42
第三节、危险性分析
三、危害表征
4.阈值法：
体外试验以及定量结构-反应关系。
不确定因素：
38
第三节、危险性分析
三、危害表征
危害表征（Hazard Characterization）：定性或 定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某 情形固有的性质。是危险性评定的第二阶段。
应包括剂量-反应关系评定（dose-response
relationship assessment）及其伴随的不确定性。
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第二节、安全性评价
一、安全性和安全性评价： 安全性（safety）即在规定条件下化学物暴露 对人体和人群不产生损害作用的实际确定性。 实际无危险 危险度可为社会接受（可忽略）
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第二节、安全性评价
一、安全性和安全性评价： 安全性评价（safety evaluation）是利用
规定的毒理学程序和方法评价化学物对机
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管理对毒理学的影响
（一）法规毒理学和GLP
任何产品上市销售前必须获得管理部
门的许可。
强制性试验规程，检测标准或指南。
GLP：良Baidu Nhomakorabea实验室工作规范
（二） GLP
8
管理对毒理学的影响
（三）动物保护和3R原则
动物实验和试验动物的规范管理
中国《实验动物管理条例》：“对实验
动物必须爱护，不得戏弄或虐待”
（5）对新化学物质和新产品根据有关法规、规 范进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术 评审。 （6）对重要的环境污染物和化学品进行健康危 险度评定； （7）参与化学事故的应急救援。
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第二节、安全性评价
管理是得到法律授权后决策。 决策的科学基础： 毒理学测试研究的规范规定：实验动物、 实验室、检测部门。 评价标绳—安全性评价程序。
实验获得的NOEL或NOAEL值除以合适的不确
定系数等于安全水平或者每日允许暴露量。
通常对长期动物试验资料的不确定系数为100。 不确定系数用于弥补物种和人群中的差异。 不能保证每一个个体的绝对安全
43
管理毒理学(Regulatory Toxicology) 是现代毒理学
的重要组成部分，是将毒理学研究成果应用与外源
化学物质危害管理的应用科学。
管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验
毒理学数据，为保护健康和环境的管理决策提供毒
理学支持。
管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改
进决策程序的科学基础。
《中华人民共和国药品管理法》 《化学危险品安全管理条例》……
20
第二节、安全性评价
原则：遵循分阶段或分层测试策略： 各毒理学试验之间是有关联的，初步的试验是其 它试验的基础。 为尽量减少资源的消耗，对于试验周期短、费用
低、预测价值高的试验应予以优先安排。
各国的毒理学安全性评价程序的基本内容基本 相近，并有国际协调机构，以推动其国际接轨。
光毒性试验。
第二阶段：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试
验与发育毒性试验。
某些受试物在结束第一、二阶段的试验后，根据
试验结果和受试物用途、人可能的暴露水平，决
定是否进行下一阶段的试验。
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第二节、安全性评价
（二）不同阶段的毒理学试验项目： 第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验、
毒动学试验和代谢试验。
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第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 危险性分析（risk analysis）是指对机体、 系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控 制过程。 由三部分构成: 危险度评定 危险性管理
危险性交流。
30
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 危险度评定（risk assessment）：是指特定的靶机 体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有 关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计 预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。
三、安全性评价需注意的问题 3.在实验设计和实施时注意贯彻3Rs原则
4.安评主要是对受试物的毒效应的筛选，毒性
测试应达到毒性评价试验的基本目的。必要时 应进行靶器官毒理学和毒作用机制研究。
27
第二节、安全性评价
三、安全性评价需注意的问题 5.注意毒理学试验方法的局限性 每一项毒理学试验都有其自身的特点和观察终 点，但都不能反映其全部的毒性特征。 反应停、三聚氰胺…… 从动物试验的结果外推到人的不确定性
4个步骤:
1.危害识别； 2.危害表征（剂量-反应评定）；
3.暴露评定； 4.危险性表征(定量和定性的危险性
和不确定性)。
31
某些日常活动和自然事件的估计危险度
活动内容 吸烟(每天10支) 全部事故 开车(16000公里/年) 全部交通事故 工业生产劳动 自然灾害 雷击 危险度* 1/400 1/2000 1/5000 1/8000 1/30000 1/50000 1/1000000
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第二节、安全性评价
举例：
《食品安全性毒理学评价程序》(GB15193.1-2003 ) （保健食品、新资源食品）
《化妆品安全性评价程序和方法》( GB7919-1987 )
《农药安全性毒理学评价程序》,《农药登记毒 理学试验方 法》(GB15670-1995)
《消毒技术规范》第8 章：消毒剂毒理试验的程序和方法
原因需优先管理的化学品。
（3）对化学品分类、分级、标签管理提供技术
咨询和技术支持；
12
毒理学家在化学品管理中的作用
（4）在对优先化学品的卫生标准和环境标准 制订中，通过各种毒理学试验，阐明其对人体 健康的影响，确定剂量反应关系，在制订安全 限值中起关键性作用。
13
毒理学家在化学品管理中的作用
率低于10-6, 即100万人中癌症超额发生低于1人。
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第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 危险性分析的目的：是预测危险和控制危险。 危险度评定的目的：确定可接受危险度，为政 府决策、管理和卫生标准制订提供依据。
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第三节、危险性分析
二、危害识别 危害识别（hazard identification）：是指识别具有 引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有 害作用的种类和性质。
对于致癌物致突变物，一般认为其终生暴露所致 的危险度在百万分之一（10-6 ）或以下，为可接受 的危险度。
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第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 安全限值和实际安全剂量
实际安全剂量（virtually safe dose，VSD）：与可 接受危险度相应的外源化学物暴露剂量。
低于此剂量, 能以99%可信限水平使超额癌症发生
《毒理学基础》
第十一章 管理毒理学
郑州大学公共卫生学院 毒理学教研室
张 巧 zhangqiao@zzu.edu.cn
P242
第十一章 管 理 毒 理学
一 、 掌握
基本概念 毒理学安全性评价程序的原则和内容 危险性评定的步骤和内容
二 、熟悉
安全性评价中需注意的问题
动物毒理学资料外推到人的不确定性
21
第二节、安全性评价
基本内容： （一）毒理学试验前的准备工作 尽可能地收集受试样品的相关资料，包括化学组 成、理化性质及生产工艺方面的资料。这是进行
毒理学试验设计的基础。
结构-活性分析
（二）对新化学物不同阶段的毒理学试验项目
22
第二节、安全性评价
（二）不同阶段的毒理学试验项目： 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验、致敏、
通过剂量-反应关系评定确定外源化学物暴露水
平与有害效应发生频率之间的关系。
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第三节、危险性分析
三、危害表征
1.剂量-反应的外推：需要把动物试验数据外 推到人体暴露水平的低剂量，这种外推过程
在量和质上皆存在不确定性。
危害的性质
毒物动力学
代谢特征
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第三节、危险性分析
三、危害表征
2.剂量的度量： 动物和人体的毒理学等价剂量
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化学品管理的组织机构
中国： 卫生部—涉水产品和消毒药剂，医疗机构相关
食品药品监督管理局—化妆品、保健食品、餐饮、 药品
农业部—农药、兽药 国家环保总局—环境化学品 公安部—爆炸品
6
管理对毒理学的影响
（一）管理毒理学和GLP
（二）动物保护和3R原则 （三）人体医学科学研究的伦理学要求
危害识别是危险度评定的第一阶段。 目的：确定人体暴露化学物的潜在有害作用，这种
有害作用产生的可能性，以及产生这种有害作用的 确定性和不确定性。
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第三节、危险性分析
二、危害识别
方法：证据权重法。
基于已知的资料和作用模式来评价对人有害
作用的证据充分性。
权重顺序：流行病学研究、动物毒理学研究、
中国《药物临床试验质量管理规范》的伦理原则 建立伦理审查委员会
(Institutional Review Board，IRB) 知情同意（informed consent）原则。
11
毒理学家在化学品管理中的作用
（1）参与有关法律、法规的制订；
（2）在现有化学物质中，提出基于健康和环境
*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示
32
美国社会条件下死亡率增加1/106的活动
活 动 死亡原因 肺癌 肝硬变 煤尘肺 车祸 意外事故 大气污染
每日吸烟1.4支 每日饮酒0.5L 每日在煤矿下工作1h 开车旅行240km 飞行9600km 在纽约市居住2天
33
第三节、危险性分析
一、危险性分析基本概念 可接受危险度（acceptable risk）：接触某种化学 毒物人群发生某种损害的频率接近或略高于非接触 人群，该频率称为可接受危险度水平。
第四阶段：为慢性毒性试验和致癌试验。 第四阶段的两个试验周期长、耗费的资源多， 通常结合进行。
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第二节、安全性评价
（三）人群暴露资料：具有决定意义
职业性暴露人群的监测
对环境污染区居民的调查
对新药的临床试验
对药物毒性的临床观察
对中毒事故的原因追查
志愿者试验与检测。
25
第二节、安全性评价
3R原则：
9
管理对毒理学的影响
（四）新或修订的试验方法的验证和管理 机构的认可
替代试验 科学、合理、可接受性 基本的验证原则和基准
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管理对毒理学的影响
（五）人体医学科学研究的伦理学要求
《赫尔辛基宣言》 国际医学科学组织委员会CIOMS (Council for
International Organizations of Medical Sciences): 《人体生物医学研究国际伦理指南》