结直肠癌治疗进展

结直肠癌治疗进展作者：杜楠单位：中国人民解放军总医院第一附属医院肿瘤二科杜楠教授，主任医师，博士研究生导师,享受军队优秀人才津贴。

担任北京医师协会转化医学专业委员会副主任委员，中国生命关怀协会专业委员会副主任委员，中国老年肿瘤学会转化医学和姑息康复医学专业委员会常务委员，全军辐射医学专业委员会常务委员，国家和北京自然科学基金评审专家，美国临床肿瘤协会会员近年来结直肠癌领域的研究取得较大进展，给临床工作带来了新的启示。

如何将精准医疗和临床实践所获取的数据转化应用于临床是目前关注的热点。

本文对近年来结直肠癌治疗的研究进展作一述评。

结直肠癌的概况结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，每年全球约有120 万例患者被确诊为结直肠癌，而有超过 60 万例患者直接或间接死于结直肠癌。

在我国，结直肠癌发病率、死亡率在恶性肿瘤中均位居前5 位，其中每年新发病例37.6 万，死亡病例19.1 万，已成为严重危害我国人民健康的疾病。

结直肠癌的疾病分期是最重要的预后因素，在美国，近几年不同分期的结直肠癌患者 5 年生存率分别为I期 90.1%、II期和III期 69.2%、IV期 11.7%。

2016 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告肿瘤部位是III/ IV期结直肠癌独立的预后因素。

在IV期结直肠癌中，右半、左半和直肠 3 个部位的患者，3 年生存率分别为 16%、26%和 27%。

而相对于抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗，抗EGFR 靶向治疗的疗效和部位存在明显关系，这对结直肠癌现有治疗方案选择产生深远的影响。

当前，对于未发生远处转移的早期结直肠癌（UJCC/ AICC TNM 分期为I~III期），根治性手术切除是主要的治疗手段。

此外，内镜治疗技术的引入、全直肠系膜切除手术方式的确立、新型化疗、靶向治疗、免疫治疗以及新辅助治疗理念的发展，促进了结直肠癌诊治领II 的发展。

结直肠癌的外科手术治疗CSCO 结直肠癌指南2017 版指出：中低位直肠癌应行全直肠系膜切除术（TME），高位直肠癌行广泛系膜切除术（切除肿瘤下缘至少5 cm 的直肠系膜），不建议常规扩大清扫范围至髂血管旁淋巴结，除非临床怀疑有转移。

在结肠癌手术中，根治性手术方式是结肠切除加区II淋巴结整块清扫。

肿瘤血管起始部的根部淋巴结及清扫范围外的可疑转移淋巴结，也应切除或活检。

只有完全切除的手术才能认为是根治性手术。

一些专家提出在结肠癌手术中进行完整的结肠系膜切除术，但会导致更多的结肠系膜和淋巴结被清扫，其风险和获益需要进一步研究证实。

腹腔镜结肠癌根治术已经作为一个标准的手术方式被广泛接受，但在直肠癌方面的应用，腹腔镜手术却进展不大。

2015 年初，COLORII研究在 NEJM 杂志发表，支持腹腔镜手术用于直肠癌根治切除。

COLORII研究显示，在直肠癌根治术的疗效方面，腹腔镜与传统开腹手术一样，某些方面甚至还有优势。

然而，2015年10 月类似研究在JAMA 杂志报道了完全相反的结果，ALaCaRT研究未能证实腹腔镜直肠癌手术与传统开腹手术在肿瘤学疗效方面的非劣效性。

一些证据还推荐使用机器人进行直肠癌切除术，但仍需进一步数据支持。

结直肠癌的新辅助治疗新辅助治疗是在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括术前化疗或术前化疗加放疗。

其作用主要为了减小原发肿瘤，以获得手术成功或相对缩小手术范围并使不可切除的病灶可切除。

NCCN 指南 2011 版指出，晚期结肠癌伴单纯肝或者肺转移才考虑行新辅助治疗，并推荐使用FOLFIRI /FOLFOX/Capeox±贝伐单抗或使用FOLFIRI/FOLFOX 方案±西妥昔单抗或帕尼单抗。

而任何 T、N1-2 及T3、N0 及 T4 期和（或）局部不可切除直肠癌均需行新辅助放化疗，并推荐使用5-FU 持续注射联合放疗（首选）或5-FU、甲酰四氢叶酸钙（LV）联合放疗或卡培他滨联合放疗，但不推荐联合化疗或单独放疗。

新辅助放疗在国际上尚没有统一的标准方案。

在美国多使用长程放疗方案：总剂量 45.0-50.4 Gy，25-28 次分割，共进行 5 周。

在部分欧洲国家使用短程放疗方案：总剂量 25 Gy，5 次分割，放疗后 1 周内手术。

对于术前分期为 cT3N0 期的直肠癌患者，2016.V2NCCN 指南和 2017.V1 NCCN 指南均推荐 3 种新辅助治疗选择：术前放化疗、术前放疗、术前化疗。

在临床工作中，局部晚期直肠癌术前放疗/放化疗也被越来越多的外科医师所接受，但患者选择多数为局部难以切除（cT4N+）者。

对于直肠癌患者，I期患者除了手术外不需要接受任何额外的治疗，其局部复发率低（约 3%），进行新辅助治疗获益小。

III期患者可以从新辅助治疗中获益，而II期患者是否获益尚不清楚。

目前被普遍接受的观点是 T4 期和晚期 T3 期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜）患者可以从新辅助治疗中获益。

相对定时放疗，新辅助治疗的效果优于辅助治疗，能同时降低局部复发率和毒副作用。

对于要减小肿瘤的T4 或T3 期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜）患者，长程放疗联合化疗是首选方案。

在一项随机试验中，长程放疗对于环周切缘的实现率明显低于短程放疗（4% vs 13%）。

T3 期肿瘤患者的理想治疗方案目前尚不清楚。

第一个随机试验比较短程放疗和长程放疗联合化疗治疗 T3 期直肠癌的结果表明，长程放疗联合化疗的局部复发率低于短程放疗，尤其是对于病灶在远端直肠的患者，但差异没有统计学意义。

其他数据也同样表明，对于病灶在远端直肠的 T3 期患者，长程放疗联合化疗可能是首选。

但对于病灶在近端直肠的 T3 期患者，如果肿瘤没有浸润直肠系膜筋膜，短程放疗效果更优。

新辅助治疗在晚期结肠癌治疗中的作用数据仍不充足。

一项包含150 例局部晚期结直肠癌接受放疗的研究显示，术前化疗的毒性和围手术期并发症可耐受，而患者的 R0 切除率却显著提高（P=0.002）。

目前仍需要更多的随机试验数据。

因考虑术前放疗可能导致的不良反应，已有学者探索用新辅助化疗+靶向药物代替新辅助放疗。

在北美，MSKCC 率先开展了一项单中心单臂的前瞻性临床试验，共纳入 32 例II~III期直肠癌患者，所有患者均进行6 个周期的FOLFOX 联合贝伐单抗靶向治疗，随后进行TME 手术。

若患者化疗期间出现疾病稳定或疾病进展，则进行新辅助放疗。

结果显示，32 例患者均达到R0 切除，其中2 例患者因心脏毒性未能完成新辅助化疗而转行新辅助放化疗，完成新辅助化疗的30 例患者肿瘤均出现退缩。

术后病理提示8 例达到 pCR（25%），4 年 LR 为 0，DFS 为 84%。

在 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”部分，不推荐在可切除转移性疾病的新辅助治疗及辅助治疗中使用靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗。

2014 年由Primrose 等发表在The Lancet Oncology 的NewEPOC 研究是截至目前EGFR 靶向治疗领II唯一的前瞻性III期 RCT。

其结果显示，在 KRAS 野生型初始可切除的结直肠癌肝转移患者中，与单纯化疗组相比，联合西妥昔单抗靶向治疗能明显缩短患者的无进展生存期［14.1 个月vs 20.5 个月，HR =1.48，95%CI（1 . 04-2 . 12），P= 0 . 030）］。

因此，《NCCN 结直肠癌诊治指南》2015 年起在相关部分中增加了一条警示说明：“对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔单抗的研究结果仍有争议”。

另一个靶向药物贝伐单抗至今尚无前瞻性RCT 研究。

因此，2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》将该部分的推荐直接更新为“FOLFOX/CAPEOX（2A 类证据，首选）或 FOLFIR （I 2B 类证据）”，删除了靶向药物的推荐。

2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》“转移性疾病的治疗原则”的更新项目与国际另一大主流指南《ESMO 结直肠癌诊治指南》截然相反。

2016 版《ESMO 结直肠癌诊治指南》在初始可切除结直肠癌围术期治疗模式的选择上，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”2个维度进行考量，其中手术技术分为“容易切除”和“困难切除”2个标准，肿瘤学预后信息则分为“极好”、“好”和“差”3个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为。

尽管该指南认为尚无明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的5 个参数：转移瘤数目、转移瘤大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区II淋巴结是否转移及血癌胚抗原（CEA）水平。

2016 版《ESMO 结直肠癌诊治指南》指出，技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的结直肠癌，最佳的术前治疗方案仍不确定，但由于这些患者“治愈”的机会较小，因此，除了选择EPOC 研究中的FOLFOX 方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，比如两药细胞毒化疗联合靶向药物或FOLFOXIRI 三药化疗单独或联合贝伐单抗。

对于这条推荐内容，《ESMO 结直肠癌诊治指南》专家组给出的证据级别为 V 级，但专家组对此的共识度却是最高级别（＞75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性证据，但在临床实践中已经达成共识。

结直肠癌的辅助治疗及精准治疗III期结直肠癌患者有15%~50%的复发风险。

所以，III期结直肠癌患者进行根治性手术后，若无明显禁忌，都推荐行辅助化疗。

目前结直肠癌辅助化疗推荐使用的标准方案有以下几个：（1）5-FU/LV 双周输注方案（sLV5FU2），又称为deGramont双周方案，即mFOLFOX6或FOLFIRI 方案去除奥沙利铂或伊立替康后剩下的5-FU/LV 部分。

由于特殊的作用机制，已经证实静脉输注 5-FU 疗效不劣于推注的 5-FU，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。

因此，在结直肠癌化疗领II，氟尿嘧啶静脉输注已经全面取代了推注用法；（2）卡培他滨。

X-ACT 研究已经证实对于III期结肠癌，卡培他滨疗效不劣于推注 5-FU/LV，DFS 和 OS 有延长趋势，据此，卡培他滨也成为结肠癌术后辅助化疗的标准方案；（3）mFOLFOX6（输注5-FU/LV/奥沙利铂）。

MOSAIC 临床研究显示FOLFOX 方案有显著的DFS 和OS 获益。

根据这项结果，FOLFOX 方案成为了III期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN 指南1 级证据、优先推荐）。

鉴于静脉推注 5-FU 毒性较大，2010 年NCCN 指南建议用 mFOLFOX6 全面取代 FOLFOX4 方案，对此目前全球已经达成共识；尤XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）。

XELOXA 研究也证实XELOX 较推注5-FU/LV 可显著延长 DFS 和 OS，因此，XELOX 也成为III期结直肠癌患者术后的标准治疗（NCCN 指南1 级证据、优先推荐）。