《奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识》要点

《奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识》要点

支气管哮喘（哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理特征。近年来，哮喘的患病率呈上升趋势，成为严重的公共卫生问题已引起全球的高度重视。2010～2011年在我国8个省市进行的流行病学调查结果显示，我国14岁以上人群的哮喘患病率为1.2%，其中约2/3为过敏性哮喘。重症哮喘患者中过敏性哮喘的比例高达50%～90%。哮喘的未控制率高达34.5%。中重度哮喘患者对医疗资源的占有远高于轻度患者，切音哮喘死亡的风险也显著升高。

2016年中国哮喘防治指南推荐的中重度哮喘患者按第3～4级、即低高剂量吸入激素和长效β2-受体激动剂（ICS/LABA）复合制剂、或叠加噻托溴銨/白三烯受体拮抗剂/茶碱。采用第4级治疗仍有持续的哮喘症状或急性发作的患者则按重度哮喘进入第5级治疗，其中抗IgE单克隆抗体推荐用于第4级治疗不能控制的中～重度过敏性哮喘（证据等级A）。研究结果表明，大多数哮喘患者是接触过敏原引起的，IgE介导的Ⅰ型变态反应在其发病机制中起至关重要的作用。奥马珠单抗(Omalizumab)是重组人源化抗IgE单克隆抗体，是哮喘领域的第一个靶向治疗药物。目前在全球以上市十余年，至今已有13万以上哮喘患者的使用经验。

一、中重度过敏性哮喘的定义和诊断

根据2016年中国哮喘防治指南，中度哮喘定义为经第3级治疗能达到完全控制者。重症哮喘的定义是：在过去一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4和第5级哮喘药物治疗（高剂量ICS和LABA 或白三烯受体拮抗剂/茶碱），才能够控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”的哮喘。符合中重度哮喘的诊断标准至少一项过敏原检测指标阳性者即可诊断为中重度过敏性哮喘。

二、IgE病理生理学和过敏性哮喘发病机制

当个体暴露于过敏原时，活化B细胞分化成浆细胞，合成并分泌IgE。

IgE受体包括高亲和力受体（FcεRⅠ）和低亲和力受体（FcεRⅡ）两种类型，前者表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞，后者表达于B细胞、单核巨细胞、嗜酸粒细胞和树突状细胞等。IgE主要与高亲和力受体（FcεRⅠ）结合，介导过敏性炎症级联反应。当机体再次接触过敏原时，IgE与过敏原结合形成复合物，导致Fc片段部分的重链构象发生改变，使过敏原-IgE复合物与效应细胞如肥大细胞、嗜碱粒细胞FcεRⅠ结合，释放促炎介质，导致气道平滑肌收缩及分泌黏液等（速发相反应），肺通气功能（第一秒用力呼气容积，FEV1）出现急性快速的下降，临床表现为喘息、咳嗽、胸闷和气短等症状。IgE还与树突状细胞FcεRⅠ结合，促使Th2细胞分化并分泌IL-4和IL-13等细胞因子，促进炎症细胞的附着和浸润，级联扩大IgE生成，导致慢性炎症、气道收缩、软组织损伤以及气道重塑，FEV1在短期

上升后再次下降，患者再次出现喘息等症状（迟发相反应）。见图2。

三、抗IgE治疗的简介

（一）作用机制

抗IgE人源化单克隆抗体奥马珠单抗通过与IgE的Cε3区域特异性结合，形成以异三聚体为主的复合物，剂量依赖性降低游离IgE水平，同时抑制IgE与效应细胞表面的高亲和力受体FcεRⅠ的结合，减少炎症细胞的激活和多种炎性介质释放；从而阻断诱发过敏性哮喘发作的炎症级联反应。奥马珠单抗还可下调FcεRⅠ受体表达52%～83%，减少FcεRⅠ表达是游离IgE浓度降低的直接结果。通过抑制肥大细胞来源的炎症介质的释放，奥马珠单抗可减少炎症细胞在气道的募集，组织重塑和肺功能的恶化；还通过减少气道网状基底膜增厚，延缓气道重塑。

（二）奥马珠单抗的重要循证医学证据和评价

四、奥马珠单抗的适应证和用法用量

（一）适应证

根据我国国情，建议抗IgE治疗适用对象的筛选流程如下（图4）。

1. 确诊中重度哮喘：符合中国哮喘防治指南（2016年版）诊断标准的成人（≥18岁）或青少年（12～18岁）的中重度哮喘患者。

2. 检测过敏原或过敏状态：通过皮肤点刺试验、血清总IgE或特异性IgE 检测确诊患者的过敏状态。对于无条件进行过敏原或过敏状态检测的单位，建议使用过敏性疾病筛查问卷了解患者的过敏状态。

（二）禁忌证与排除条件

1. 对奥马珠单抗活性成分或者其他任何辅料有过敏反应的患者。

2. 奥马珠单抗不适于哮喘急性加重或急性发作的治疗。

3. 总IgE<30IU/ml或>1500IU/ml的患者不在推荐剂量表范围内。

（三）用法用量

总IgE水平是计算患者用药剂量的基础，根据患者治疗前测定的总IgE(IU/ml)和体重（kg）,利用剂量表确定奥马珠单抗合适的给药剂量和给药频率（每2周或4周给药1次）。每次给药剂量为75～600mg，若剂量≤150mg，则于一个部位皮下注射；若剂量>150mg，则需分1～4各

部位分别皮下注射。

五、奥马珠单抗的给药及给药后注意事项

（一）药品保存及配置

奥马珠单抗应冷藏保存（2～8℃），脱离冷藏条件的药品应于8h内注射，若不能及时注射，不能重新冷藏保存。

（二）药品注射

六、奥马珠单抗的治疗时间

1. 治疗时间：奥马珠单抗治疗应至少使用12～16周以判断其有效性。如无显著改善，则应停用；如果出现显著改善，应继续用药。

2. 剂量中断：但中断时间<1年时，可按之前计算的剂量和注射频率继续治疗；当中断时间≥1年时，应重新检测血清总IgE水平以确定给药剂量。此外，当患者体重发生显著改变时，应调整给药剂量。

3. 伴随用药的调整：在使用奥马珠单抗治疗后，患者不应立即停用全身性糖皮质激素或ICS。在足够疗程的奥马珠单抗治疗后，应根据中国哮喘

诊治指南的降阶梯指引和患者哮喘稳定控制情况决定是否调整全身糖皮质激素和ICS的剂量。

七、奥马珠单抗的安全性和特殊人群使用

（一）安全性

临床研究结果显示，奥马珠单抗的总体安全性良好。常见不良反应（≥1%至<10%）位注射部位不良反应和头痛。十分常见不良反应为发热。这些反应多为轻～中度。奥马珠单抗治疗后过敏反应罕见。

（二）特殊人群使用

1. 儿童患者：

2. 老年患者：

3. 孕妇：不推荐孕妇使用。

4. 寄生虫感染患者：使用有增加寄生虫感染的风险，对此类患者需谨慎使用。