第四章 队列研究

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队列研究的目的：
1. 检验病因假设 由于队列研究检验病因假设的能力较强，因此深入检验病因假 设是队列研究的主要用途和目的。 一种暴露 一个或多个结局
2. 评价预防效果 有些暴露有预防某结局发生的效应，即出现预防效果。 如大量的蔬菜摄入可预防肠癌的发生，戒烟可减少吸烟者肺癌发生的危险等
3. 研究疾病自然史 暴露之后疾病发生发展的过程，以及多种因素（自然或社会）的影响
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失访及其处理：由于随访对象多、时间长，不可避免会有中途不知下 落的成员，也可能有拒绝继续受观察的人，这就产生了失访。
如果暴露组与未暴露组的失访率相似，失访者与未失访者的结局 发生率也相似，则失访将不会产生偏倚。所以应尽可能取得失访者结 局的信息，或从失访者中抽取样本调查其结局。
比较现实可行的方法是把失访者与未失访者的基线资料中的一些 特征加以比较，如差别不大，则可假定结局发生率的差别可能也不大。 否则，对选择偏倚可能产生的影响应有充分估计。（最好低于10％）
研究者预期的结果事件；死亡、发病以及某些试验指
标的变化：血清学指标、分子标志物等

研究结局的确定应全面、具体、客观。 结局变量的测定，应给出明确统一的标准，并在研究 的全过程中严格遵守。
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一次研究可有多个结局
慢性 支气 管炎
吸烟 吸烟
肺癌
冠心 病
结局的测量
采用国际或国内通用的标准
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确定研究现场和人群 研究现场要求： 人口相对稳定，便于随访； 有足量研究对象； 领导重视； 群众配合； 交通方便； 被研究的疾病发病率高。
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（二）历史性队列研究：也称回顾性队列研究，研究工作是 现在开始的，而研究对象是过去进入队列的。
其分组是根据研究开始时已掌握的有关研究对象在过去某个时点暴
露情况的历史材料作出的。 不需要随访，研究开始时结局已出现。
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优点
短期内完成资料的收集和分析 时间顺序仍是由因到果
省时、省力、出结果快

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根据特定条件的不同，流行病学中的队列一般有两种情 况：一是指特定时期内出生的一组人群，叫出生队列 （birth cohort）；另一种是泛指具有某种共同暴露或特征 的一组人群，一般即称之为队列或暴露队列，如某个时期 进入某化工厂工作的一组人群。
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根据人群进出队列的时间不同，又可分为： 固定队列 人群都在某一段时间或一个短时期内进入队 列，对人群进行随访到观察期终止，不再加入新成员。 动态队列 在某一时期确定队列后，原有的队列成员可 以不断退出，新的观察对象可以随时加入。
time
Study starts Exposure Disease occurrence
前瞻性队列
time
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第二节 队列研究设计与实施
确定研究目的 确定研究因素
确定研究结局
确定样本量
确定研究现场和研究人群
资料收集与随访
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确定研究目的
队列研究的主要目的是进一步验证现况调 查或病例对照研究中已发现的有特异影响、 且在统计学上有联系的危险（或保护）因 素。 因此，在设计阶段，必须查阅有关文献， 了解国内外在该因素方面已做过哪些工作， 包括其研究的方法及结论等。
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确定研究因素
明确研究因素的定义 一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平 以外，还应考虑暴露时间、暴露方式 同时需收集其他暴露因素资料及背景资料， 包括各种可疑的混杂因素及研究对象的人口 学特征，以利于对研究结果作深入分析。


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主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的基础上确定
可能影响结局暴露因素
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固定队列
出现结局 未出现结局
研究开始
研究结束
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动态队列
出现结局 失访
研究开始
研究结束
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队列研究的定义
队列研究：选择暴露于及非暴露于某因素的两组人群，随访 观察一定时间，比较两组人群某种疾病的结局（发病率、 死亡率）从而判断该因素与发病或死亡有无关联及关联的 大小。 暴露（exposure）：研究对象接触某些因素，或具备某些特 征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态即称之为暴 露；如，吸烟、性别等。
随访期：据疾病的潜伏期（病因作用到临床发现）和暴露与疾病的联系强度作出 随访目的： 1）确定研究对象是否处于观察之中(分母) 2）确定人群中事件结局(分子) 3）收集暴露因素的变化、混杂因素的资料 1）利用记录或档案 2）特殊方法：面谈、电话、通信 3）环境检测
随访方法：
观察终点(end point)与终止时间：前者是观察对象出现了预期的结果；后者是整 个研究可得出结论的时间 间隔时间：据具体情况而定，慢性病间隔一般为1-2年 随访者：培训
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率的计算
1、队列发病（死亡）率的计算 累积发病率+发病密度： 取决于研究人口的稳定性。 ① 累积发病率（cumulative incidence，CI） 定义：某一固定人群在一定时期内某病新发生例数（D） 与时期开始时总人数（N）之比。 前提：研究人群数量比较多，人口比较稳定，资料整齐。 公式：CI= 发病累积人数 / 固定人口数，也即
放射科医师——五官科医师
一般人群对照：优点：以总人口率为对照，发病或死亡率易得且稳定 缺点：资料粗糙，项目不全，可能包括对照人群
注意：时间和地区应同暴露人群（采用标化比）
多重对照：多种对照
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确定样本含量
决定因素： 1、非暴露人群所研究疾病的发病或死亡率（P0）； 2、暴露人群疾病的发病或死亡率（P1），或率差d=P1-P0； 3、显著性水平：第一类错误概率α （α =0.05 or =0.01) ； 4、把握度（1-β）：β为第二类错误概率，一般取0.10。
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第三节 资料分析
一、队列研究资料整理表
组别 病例 非病例 合计 发病率
暴露组
非暴露组 合计
a
c
b
d
a+b=n1 a/n1= IeБайду номын сангаас
c+d=n0 c/n0 = Io
a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=t m1/ t= It
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流行病学资料分析原则
1、描述性分析： 研究对象的一般特征 均衡性检验 2、推断性分析： 显著性检验：比较两组率有无显著性差异 效应估计（联系强度） ：用率或暴露比估计 3、控制混杂因素：匹配；分层；多因素分析
影响可行性
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应用指征
1、有明确的研究目的和检验假设； 2、所研究疾病的发病率或死亡率一般不低于5‰； 3、要有把握获得观察人群的暴露资料； 4、要有把握确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段；
5、要有把握获得足够数量的观察人群，并且该人群能被长 期随访观察而获得完整可靠的资料；
6、要有足够的人力、物力和财力
一般人群 吸烟与肺癌；口服避孕药与子宫内膜癌；饮食与高血压等。
1948年美国把Framingham 30-60岁居民，作为心血管病前 瞻性研究基地。 注意问题：因素与疾病均应常见；无或不需特殊暴露人群
有组织的团体 医生、工会会员；参加保险者
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2、对照人群（非暴露人群）的选择
可比性
内对照：同一队列无暴露或暴露水平低者(最理想的对照） 如Framingham心脏病研究 外对照：在特殊暴露人群以外的特设对照
混杂因素 人口学特征等
暴露测量 性质 定性(quality) 定量(quantity) 查阅记录
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方法 访谈
实验室检查
确定研究结局
结局变量也叫结果变量，简称为结局。是指随访观察中 将出现的预期结果事 件，也即研究者希望追踪观察的事 件。结局就是队列研究观察的自然终点，它与观察期的 终止不是一个概念。
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研究人群
即队列的选择：暴露组（暴露队列）和非暴露组（非暴露队列） 1、暴露组（暴露人群）的选择 高危险人群 选择对某一危险因素暴露严重的高危人群作为暴露组，常
用的有两种对象： （1）职业人群：染料厂工人——联苯胺——膀胱癌 石棉作业工人——石棉——肺癌 （2）特殊暴露人群：对某因素有高暴露率的人群 放射线辐射与白血病之关系：受原子弹爆炸危害者；接受放射线 治疗者
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质量控制
1、调查员的选择 2、调查员的培训 3、制定调查手册 4、监督
重复调查；数值检查或逻辑检错；定期观察调查员 的工作；对不同调查员的数据进行分布比较；变量 的时间趋势分析。
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Coronary Heart Disease (CHD) Risk And Framingham Heart Study
第四章 队列研究
(Cohort Study)
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第一节 概 述
一、基本概念：
队列（cohort ）：泛指共同暴露 于某因素或者具有某种共同特征 的一组人群。例如一组出生队列 有相同的出生年代，一组吸烟队 列有共同的吸烟经历。 Roman legion
具有共同的经历
随访一定的时间
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大多数慢性病都是历时多年的一个过程所形成。在此期间 发生的许多事件都可能起致病作用。 队列研究通过对某一人群在某种病尚未明显发生前，某 个（或某些）可能起病因作用或保护作用的事件的后果进 行随访监测，进行从“因”观“果”的流行病学研究。
----著名的 Framingham 研究就是一项经典的队列研究， 始于1948年，从Framingham镇（近波士顿）10000名年 龄30-59岁居民中抽取5209名男性和女性居民，其中 5127名初检时无冠心病，并随访多年，每2年1次检查以 发现有否患冠心病，从该研究发现的高血压、高胆固醇 血症、吸烟、糖耐量减退及左心室肥厚是重要的危险因 素。
基线资料收集(baseline information)： 待研究的暴露因素和暴露情况的资料，疾病与健康状况 的资料以及个人信息资料 1）查阅各种常规记录 2）询问调查 3）医学检查 4）环境的测量 研究对象人群特征资料 结局资料(outcome data)收集------随访follow-up
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如则 果至 a 暴少 露 两 a b与 组 疾的 病发 存病 在率 c 病显 著 c d因 关不 系等

Time
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队列研究的特点：
（1）研究对象按暴露与否分组；
（2）从因果关系看，由因及果； （3）获得发病率指标； （4）研究对象为非病人但可能患病者； （5）可用于罕见暴露因素研究；
（6）观察时间较长；
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可用下式计算出各组所需的样本含量
2 PQ ua u n 2 p1 p0
P为两 式中p1与p0分别代表暴露组与对照组的预期发病率， 个发病率的平均值，Q=1-P，uα和uβ为标准正态分布下的面 积，可查表求得。
考虑失访:10%
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资料收集与随访
暴露资料（即基线资料）+两组人群特征资料+结局资料。
缺点
资料积累时未受到研究者的控制，内容上 未必符合要求 需要足够完整可靠的过去某段时间研究对 象的暴露和结局的历史记录或档案材料
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（三）双向性队列研究：也称历史前瞻队列研究，即历史队 列研究后继续进行前瞻性队列研究 具有第一、二类优点而克服其缺点 研究队列的确定是过去 根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组 需要随访 适用于有短期效应和远期效应的暴露因素的研究
注：
首先，暴露必须有明确定义； 其次，根据资料或特别检查结果，评定队列成员的暴露状 况，剔除其中已患或疑似已患所研究疾病的人和对之不易 感的人。原则是只能以受危者，即有可能患这种病但并未 患这种病的人，作为观察对象。 除所研究的暴露之外，还要收集与患病危险度有关系的其 他暴露的资料。
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随访：对暴露组和对照组采用同样的方法同等地进行
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（历史性）
研究开始
追溯收集历 史资料 继续追踪收 集资料
（前瞻性）
暴露组 非暴露组
------------------------→
（双向性队列研究）
暴露组 非暴露组
追踪收 集资料
过去
现在
将来
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Exposure
Study starts
Disease occurrence
双向性队列
time
Exposure Disease occurrence Study starts 历史性队列
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二、基本原理
根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研
究对象分成暴露组（E）与非暴露组（Ē）
随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发
生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系
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暴 露 组
未患 所研 究的 疾病
发
病
a b
c d
研 究 对 象
未发病
非 暴 露 组
发
病
未发病
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三、研究类型
（一）前瞻性队列研究：即时性队列研究，开始时确定 对象、分组，经随访得到结局。 研究队列的确定是现在 根据研究对象现在暴露分组 需要随访(follow-up)
结局在将来某时刻出现
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优点
直接获得暴露与结局资料，结果可信 时间顺序增强病因推断可信度
缺点
随访观察时间长，花费大