紫草素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展_朱梦媛
青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用实验研究进展
虫和免疫调节等多种重要药理作用和潜在应用价 值…。其抗肿瘤作用逐渐引起人们的关注，本文就
例垂体大腺瘤患者，每日１次口服蒿甲醚４０ ｍｇ，１２ 个月后患者临床症状明显改善，受损的视力、听力逐
目前国内外学者对青蒿素类药物的抗肿瘤作用的实 渐恢复。ＣＴ扫描显示瘤体密度明显降低，肿瘤体积
验研究进展予以综述。
胞ＨｅＬａ及卵巢癌细胞ＳＫＯＶ３和ＯＶＣＡＲ３均有明显 肝脏血供等均显著改善，患者疼痛等症状也减轻明
的抑制和杀伤活性。在白血病方面，国内外相继报 显。张祖贻等¨叫在试用青蒿琥酯联合长春瑞滨与顺
道青蒿素及其衍生物对Ｐ，明、Ｕ，，，、Ｋ，葩、ＨＬ－６０及 铂治疗中晚期ｔＨ，细胞肺癌的临床随机对照试验中
Ｍｏｌｔ－４等白血病细胞株均有明显的抑制或诱导凋亡 发现，联合用药组可显著提高患者的疾病控制率，同
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ａｒｔ）ｐｏｓｓｅｓｓ ｖａｒｉｏｕｓ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃ— ｔｉｖｉｔｉｅｓ．ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｒｔ ｏｎ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｃｏｎｃｅｒｎｅｄ，ａ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｈｅｒ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅ－ ｓｅａｒｃｈｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ Ｓｏｍｅ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ Ａｒｔ ｐｌａｙ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｏｒ ｋｉｌｌｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ，ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ，ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ａｐｅｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎ－ ｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ａｒｔ ａｌＳｏ ｈａｖｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｅｔｈａｌ ｅｆｆｅｆ－ｔ ｔｏ ｔｕｍｏｒ，＇ｅｌｌｓ．ｍｏｒｅｏｖｅｒ．Ａｒｔ ｆ：ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ．ｔｈｅ ｍｕｆｔｉ－ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｒｔ ａｒｅ
紫草素的抗肿瘤作用及机制研究
药物研究・243・Health For Everyone 《人人健康》2016年22期紫草（Lithospermiun erythrorhizon ）是紫草科植物新疆紫草（Arnebia euchroma （Royle ）Johnst ）、紫草（Lithosperraum erythro-rhizon Sieb.et Zucc.）或内蒙紫草（Arnebia guttata Bunge ）的干燥根，在我国有悠久的药用历史，从《神农本草》、《本草纲目》到现在的《中国药典》都有记载。
紫草具有清热凉血，活血解毒，透疹消斑的功效，可用于治疗血热毒盛，斑疹紫黑，麻疹不透，疮疡，湿疹，水火烫伤[1]等。
其主要成分为紫草素（shikonin ）[2]。
现已证明紫草素在抗菌、抗病毒、抗肿瘤、解热、降血糖等方面具有广泛的药理作用[3]。
其中，紫草素的抗肿瘤作用是目前学者研究的重点。
本文就紫草素的抗肿瘤作用及其作用机制予以综述。
1 紫草素的抗肿瘤作用鲁昊、康健[4]通过，MTT 法、流式细胞术、荧光定量PCR 法证明紫草素可以抑制人喉癌Hep-2细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。
芮庄华等[5]通过CCK-8法和Western blot 法证明紫草素能够抑制人肺腺癌A549细胞的增殖，并可诱导细胞凋亡。
余思云等[6]通过RT-PCR 法和Western blot 法等实验证明紫草素能够抑制子宫内膜癌Ishikawa 细胞的生长，同时还可以诱导细胞凋亡。
此外，紫草素还能够诱导人永生化表皮细胞[7]、胃癌SGC-7901细胞[8]、胶质瘤细胞[9]、肝癌细胞[10]、人宫颈癌细胞以及膀胱癌T24细胞等众多癌细胞的凋亡。
2 紫草素的抗肿瘤作用机制2.1 紫草素下调MMP 的表达侵袭和转移是恶性肿瘤的主要生物学特征，也是影响其治疗效果和预后的重要因素。
由于基质金属蛋白酶（MMP ）2可以通过促进肿瘤血管生成进而促进肿瘤细胞的转移，因此在肿瘤转移过程中发挥关键作用。
青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用及其最新进展
青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用及其最新进展【摘要】青蒿素类药物是治疗疟疾的主要药物,其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等,主要的作用机制是通过铁离子介导的细胞损伤。
近年来研究发现,青蒿素类药物还具有更广泛的药理作用,它可以通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抗血管生成、调节肿瘤相关基因的表达以及损伤细胞线粒体等机制从而发挥抗肿瘤作用,其抗肿瘤作用日愈受到人们的重视。
【关键词】青蒿素衍生物;抗肿瘤;细胞凋亡;基因青蒿素(artemisinin)是具有过氧化基团结构的倍半菇内醋化合物,主要衍生物有:双氢青蒿素(dihydroartemisinin 、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)、青蒿唬醋( artesunate)等。
除具有显著抗疟作用外,近年来发现青蒿素类药物还具明显抗肿瘤作用。
研究表明青蒿素类药物对肿瘤细胞有明显的杀伤作用而转铁蛋白能够提高青蒿素抗肿瘤作用的选择性[13]。
口服青蒿素能明显延缓甚至阻止二甲基苯葱诱发鼠乳腺癌。
现将其抗肿瘤的可能机制及其特点综述如下。
1.1 抑制细胞增殖并诱导凋亡Disbrow等[4]经体外实验证实,二氢青蒿素和青蒿琥酯对HeLa细胞具有较强的毒性作用,其作用机制是通过激活线粒体Caspase途径而诱导细胞凋亡。
Dell’Eva等[5]还证实,青蒿琥酯可以诱导Kapo si’s肉瘤细胞发生凋亡,并呈现出剂量依赖性,但青蒿琥酯并不能诱导正常细胞发生凋亡。
董海鹰等[6]用青蒿素处理HeLa细胞后得出,青蒿素可诱导HeLa细胞凋亡,电镜观察细胞出现典型的凋亡小体,细胞凋亡率在一定范围内与药物浓度(20～80μmol/L)呈正相关。
董海鹰等[7]还证实,青蒿素可以诱导人红白血病K562细胞跨膜电位下降而发生凋亡。
青蒿素类药物诱导细胞凋亡发生的机制还需进一步研究。
Li等[7]认为电子传递链中NADH脱氢酶过表达时,线粒体对青蒿素局部产生的自由基高度敏感,使膜除极化导致线粒体功能破坏。
紫草中化学成分及药理作用的研究进展
１紫草的化学成分 紫草的有效化学成分主要分为两大类。一类是脂溶性很强的萘 醌色素类化合物和脂肪酸，萘醌类成分主要包括：紫草素（Ｓｈｉｋｏｎｉｎ）； 乙酰紫草素（Ａｃｅｔｙｌ Ｓｈｉ－ｋｏｎｉｎ）Ｉ Ｄ，Ｄ ７一二甲基丙烯酰紫草素（Ｄ，
Ｂ １一ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌ Ｓｈｉｋｏｎｉｎ）ｌ异丁酰紫草索（Ｉｓｏｂｕｔｙｌ Ｓｈｉｋｏｎｉｎ）ｌ
１ ０４
万方数据
中外医疗ＣＨＩＮＡ ＦＯＲＥＩＧＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ
２
人，广泛的药理与临床作用已经越来越受到人们的重视。因而在现 有研究的基础上，应对其以上阐述的多方面的作用及作用机制进行 更进一步的研究与探讨。 参考文献
【ｌ】沈映君．中药药理学【Ｍ】．北京：人民卫生出版社，２０００：２８９～２９２． 【２】肖培根．新编中药志【Ｍ】．北京：化学工业出版社，２００２：９７６－９８６． 【３】怡悦。紫草中的糖成分【Ｊ】．国外医学中医中药分册，２００５。２７（２）：
２．５保肝作用
பைடு நூலகம்
紫草的有效成分紫草素及其衍生物对多种肿瘤都有抑制作用，
２紫草的药理作用
２．１避孕作用
紫草具有明显的抑制实验动物动情期。减轻卵巢的作用。马保 华Ｈ经过动物交配实验观察，发现服用紫草组的动物怀孕率为０，而 对照组怀孕率为５０％，停药后可恢复生育办进一步应用组织学和同 位素放射免疫法研究了紫草对ＳＤ雌性大鼠抗生育作用机理，结果发 现，紫草有抑制大鼠卵泡发育与成熟作用，并且服药后血清ＦＳＨ和 ＬＨ浓度下降。实验结果提示，紫草抗生育作用的机理为：降低血清 ＦＳＨ和ＬＨ的浓度，阻断了垂体－ｇｐ巢系轴间的联系，从而抑制卵泡 发育与成熟，呈现抗生育效应。
的混合物（３１。
２．４抗肿瘤作用
211165456_紫草素通过调节代谢途径抗癌的研究进展
经验交流129紫草素通过调节代谢途径抗癌的研究进展褚宇航，朱丽#，叶宝彬，黄助 （遵义医科大学医学与科技学院，贵州遵义 563000）摘要：肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、结肠癌等癌症是我国发病率较高的几种癌症。
现阶段，对癌症治疗的主要方式仍然为手术、化疗、放射疗法等。
临床常用的化疗药物不仅有强烈的胃肠道反应，而且长期使用化疗药物易导致患者产生耐药性，使得药物疗效逐渐降低。
中医药治疗癌症的效果逐渐得到证实。
本文主要综述紫草素通过调节代谢途径抗癌的研究进展。
关键词：紫草素；肝癌；肺癌；骨肉瘤；子宫内膜癌紫草最早记载见于《神农本草经》，性寒，具有清热、解毒等作用[1]。
迄今为止人们发现紫草的主要化学成分有紫草醌类、单萜苯醌类及苯酚类、生物碱类、酚酸类等多种具有生物活性的化合物。
据以往研究表明，紫草素的主要有效成分之一为萘醌类化合物，目前已被证明有良好的抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化等作用[2]。
研究表明，紫草素具有抗癌作用[3]。
1紫草素调节肝癌细胞代谢途径紫草素能够抑制多种肝癌细胞增殖，并呈剂量—时间依赖性，紫草素通过下调Hep G2和Huh-7肝癌细胞中SP1的含量，减少表皮生长因子受体的转录来抑制肝癌细胞的转移和增殖[4~5]。
杨威[6]研究表明，紫草素在短时间内上调了Hep G2肝癌细胞中线粒体生物合成相关蛋白的表达，同时增加线粒体数量以维持线粒体稳态，但是无法缓解氧化损伤，导致细胞内活性氧持续增高，进而导致细胞发生线粒体途径的凋亡。
武向丽[7]用HepG2肝癌细胞建模荷瘤小鼠的体内实验表明，紫草素能够上调移植瘤组织caspase-3, Bax 蛋白并下调BCL-2蛋白，提高Bax/ BCL-2比值。
在HCC 肝癌细胞中，紫草素能够下调抗凋亡蛋白BCL-2，同时也抑制了糖酵解的过程[8]。
双重作用表明，紫草素能够抑制HCC 肝癌细胞移植裸鼠的肿瘤生长。
2 紫草素调节肺癌细胞的代谢途径我国恶性肿瘤发病率逐年上升，在所有恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率均位居首位[9]，肺癌防治已成为我国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。
青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展
青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展周洁芸;朱焰【摘要】青蒿素及其衍生物是治疗疟疾的首选药.近年来大量体内外研究显示青蒿素及其衍生物具有良好的抗肿瘤活性,其中,一些结构新颖的衍生物抗肿瘤活性大大增强,甚至优于常用的化疗药物.其抗肿瘤机制主要包括氧化损伤反应、抑制肿瘤细胞增殖以及抗新生血管生成等.青蒿素类药物毒副作用小、成本较低,对多药耐药细胞有效,对放、化疗具有增效作用,预示其极可能成为具有临床应用价值的抗癌新药.【期刊名称】《天然产物研究与开发》【年(卷),期】2014(026)006【总页数】7页(P975-981)【关键词】青蒿素;抗肿瘤;机制;临床研究;不良反应【作者】周洁芸;朱焰【作者单位】上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家卫生与计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心,上海200032;上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家卫生与计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心,上海200032【正文语种】中文【中图分类】R28恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。
根据世界卫生组织报告，全世界每年有1000 万新增癌症病例，因肿瘤而死亡者达700 多万人，到2020 年，全世界癌症发病率将是现在的两倍。
目前对恶性肿瘤的药物治疗以化学合成药物为主，但其开发费用昂贵、毒副作用大，病人常难以承受。
近年来，植物来源的药物引起人们关注，它们不仅具有独特的生理活性，较好的疗效和较低的毒性，更为化学合成，化学修饰提供了新颖独特的化学结构。
青蒿素(artemisinin)又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿(Artemisia annua L.)中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物［1］。
常见青蒿素衍生物(图1)如二氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿甲醚(artemether)，均是治疗疟疾的有效单体，目前已成为治疗疟疾的一线药物［1，2］。
紫草素抗宫颈癌作用机制的研究进展
紫草素抗宫颈癌作用机制的研究进展宫颈癌是女性常见恶性肿瘤。
研究发现紫草素能够诱导人宫颈癌细胞产生ROS，并调控MAPKs的活性，上调p53的表达水平，引发B淋巴细胞瘤-2家族蛋白水平的改变，造成线粒体外膜通透性改变，促进细胞色素C从线粒体释放到细胞质，引发一系列caspase的级联反应，从而促使细胞发生凋亡，也可通过降低人宫颈癌细胞中FAK的表达水平和磷酸化水平来抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，降低其黏附、侵袭和迁移能力，从而达到抗肿瘤的目的。
本文就其作用机理进行详细综述。
[Abstract] Cervical cancer is a common malignant tumor in women. Studies have shown that shikonin could induce ROS in human cervical cancer cells，regulate the activity of MAPKs，upregulate the expression of p53，change the protein level of B-cell lymphoma-2 family，trigger a cascade of caspase cascades，perturbate the mitochondrial membrane permeability and release the cyt ochrome-C from the mitochondria to the cytoplasm，which induces apoptosis of cells. In addition，it could also inhibit cell proliferation，promote apoptosis and reduce its biological behavior by decreasing the expression level and phosphorylation level of FAK in human cervical cancer cells. In this paper，a summary review is given about the detailed mechanism.[Key words] Cervical cancer；Shikonin；Mechanism；Review宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤。
《2024年紫草素对乳腺恶性肿瘤细胞凋亡及PI3K-AKT信号通路的影响》范文
《紫草素对乳腺恶性肿瘤细胞凋亡及PI3K-AKT信号通路的影响》篇一紫草素对乳腺恶性肿瘤细胞凋亡及PI3K-AKT信号通路的影响一、引言乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，严重威胁着女性的生命健康。
目前，虽然手术、化疗和放疗等治疗方法在乳腺癌的治疗中取得了一定的疗效，但仍然存在复发和转移的风险。
因此，寻找新的治疗方法和药物对于提高乳腺癌患者的生存率和生活质量具有重要意义。
近年来，紫草素作为一种具有广泛药理活性的天然产物，其在乳腺癌治疗中的潜力逐渐受到关注。
本文旨在探讨紫草素对乳腺恶性肿瘤细胞凋亡及PI3K/AKT信号通路的影响，以期为乳腺癌的治疗提供新的思路和方法。
二、材料与方法1. 材料本实验所用的紫草素购自XX公司，乳腺恶性肿瘤细胞系（如MCF-7、MDA-MB-231等）购自XX细胞库。
实验中使用的试剂和仪器均符合相关实验要求。
2. 方法（1）细胞培养：将乳腺恶性肿瘤细胞置于XX培养基中，在37℃、5% CO2条件下培养。
（2）紫草素处理：将细胞分为实验组和对照组，实验组加入不同浓度的紫草素处理，对照组加入等体积的溶剂处理。
（3）细胞凋亡检测：采用流式细胞术检测细胞凋亡情况。
（4）PI3K/AKT信号通路检测：采用Western blot法检测PI3K、AKT等关键蛋白的表达情况。
三、结果1. 紫草素对乳腺恶性肿瘤细胞凋亡的影响实验结果显示，紫草素处理后，乳腺恶性肿瘤细胞的凋亡率明显增加。
随着紫草素浓度的增加，细胞凋亡程度逐渐加重。
这表明紫草素能够诱导乳腺恶性肿瘤细胞的凋亡。
2. 紫草素对PI3K/AKT信号通路的影响Western blot法检测结果显示，紫草素处理后，PI3K和AKT 等关键蛋白的表达水平明显降低。
这表明紫草素能够抑制PI3K/AKT信号通路的活性。
四、讨论紫草素作为一种具有广泛药理活性的天然产物，其在乳腺癌治疗中的潜力逐渐受到关注。
本研究发现，紫草素能够诱导乳腺恶性肿瘤细胞的凋亡，并抑制PI3K/AKT信号通路的活性。
紫草素及其衍生物的抗肿瘤作用[1]
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万方数据
万方数据
·７８·
用。Ｐ１ｙｔａ等Ⅲ３报道，紫草素和阿卡宁（ａｌｋａｎｎｉｎ）是拓 扑异构酶Ｉ潜在的抑制剂，对拓扑异构酶Ｉ有强力的 抑制作用。这些化合物络合二价锌离子（Ｚｎ２寸）的能 力与其对拓扑异构酶Ｉ的抑制程度相平行。
４ 小结
不同来源的紫草可分离出不同的紫草素，天然紫 草素由于抗瘤作用弱，仍不能发展成为一种理想的抗 肿瘤药。通过人工修饰可以减低毒性，增强抗肿瘤作 用。紫草素及其衍生物具有不同程度的抗增殖及抗瘤 作用，具有开发为抗肿瘤药物的潜能。紫草素及其衍 生物抗瘤作用的靶点是多方面的，抗肿；瘤作用机制复 杂，涉及到细胞增殖、细胞凋亡及信号传导等，在抗癌 作用上，是一种新作用机制的药物。
紫草为紫草科多年生草本植物，按产地可分为新 疆紫草Ａｒ咒Ｐ６ｉ以Ｐ“ｆ矗ｒ０７咒口（Ｒｏｙｚ８），ｏ矗咒ｓ￡．、紫草 Ｌｉ￡＾ｏｓ声ｅｒ，挖＂７砚Ｐｒｙ￡矗ｒｏｒ＾ｉｚｏ竹Ｓｉｅ６．Ｐ￡Ｚ“ｆｃ．和内蒙紫 草Ａｒ咒Ｐ６ｉａ ｇ“￡￡口￡口Ｂ姗ｇＰ．，依次又称为“软紫草”、 “硬紫草”和“内蒙紫草”，药用部分为其干燥的根。中 医中药认为，紫草有凉血、活血、解毒透疹功效，可用于 治疗血热毒盛、斑疹紫黑、麻疹不透、疮疡、湿疹、水火
、
２００３，２００（２）：１１５—１２１． ［１１］ ｗｄ ｚ，ｗ晶Ｌ，Ｌｉ Ｌ，≤ｔ ａｊ．’ｐ５３一Ｍｅｄｉａｔｅａ ｃｅＩｉ ｃｙｃＪｅ ｄｆｆｅｓｔ ａｎｄ ａｐ—
ｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｈｉｋｏｎｉｎ ｖｉａ ａ ｃａｓｐａｓｅ～９一ｄｅｐ爸ｎｄｅｈｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
黄塑：笠鐾研究发现，紫草的化学成份复杂，具 有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗艾滋病毒、抗生育、解热、止 血、降血糖等广泛的药理作用‘卜引。就天然紫草素及其 某些衍生物的抗肿瘤作用及其作用机制予以综述。
紫草的研究进展
收稿日期:2002206217; 修订日期:2002211203作者简介:严松柏(19732),男(汉族),江苏宿迁人,现任江苏省连云港中药学校助理讲师,硕士学位,主要从事药用植物学研究工作.(文献综述(紫草的研究进展严松柏1,谈献和2,胡玉涛1(1.江苏省连云港中药学校,江苏连云港 222006; 2.南京中医药大学药学院,江苏南京 210029)摘要:全面综述了紫草的化学成分、药理学、临床应用、组织培养方面的研究进展。
关键词:紫草化学成分; 药理研究; 临床应用; 组织培养中图分类号:R282.710.5;R282.710.7 文献标识码:B 文章编号:100820805(2003)022******* 紫草为紫草科(Boraginaceae )多年生草本植物新疆假紫草A mebia euchrom a (Royle )Johnst 、紫草L ithosperm um erythrorhi 2zon Sieb.et Zucc 或内蒙紫草A.guttata Bunge 的干燥根。
此外同科植物滇紫草Onosm a paniculatum Bur.et Franch.的根也作紫草用。
其主要成分紫草宁及其衍生物为萘醌类化合物,具有抗肿瘤、抗炎和抗菌活性,还有抗肝脏氧化损伤和抗受孕作用。
另外紫草素作为天然色素已广泛应用于医药、化妆品和印染工业中。
1 化学成分新疆紫草含萘醌类成分:β-羟基异戊酰紫草素(β2Hydroxy 2isovalerylshikonin )、紫草素(Shikonin )、2,32二甲基戊烯酰紫草素(Teracrylshikonin )、乙酰紫草素(Acetylshikonin )、β,β2二甲基丙烯酰紫草素(β,β2Dimethylacrylshikonin )、异丁酰紫草素(Isobutyl 2shikonin )、α2甲基2正丁酰紫草素(α2Methyl 2n 2butylshikonin )、异戊酰紫草素(Isovalerylshikonin )、去氢阿卡宁(Dehydroalkannin ,去氢异紫草素),以及少量的去氧紫草素(Deoxyshikonin ),其中以β,β2二甲基丙烯酰紫草素含量最高,此外尚分离得到β,β2二甲基丙烯酰阿卡宁(β,β2Dimethylacrylalkannin )、β2乙酰氧基异戊酰阿卡宁(β2Acetoxyisoralerylalkannin )、β2羟基异戊酰阿卡宁(β2Hydroxyiso 2valerylalkannin )等。
紫草素诱导肿瘤细胞程序性坏死的研究进展
紫草素诱导肿瘤细胞程序性坏死的研究进展摘要】程序性坏死是近年来发现的一种由死亡受体介导的 caspases 非依赖性细胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情况下发生，具有坏死细胞的形态学特征。
程序性坏死在炎症性病变、缺血性心脑血管病等多种疾病的发生发展及肿瘤细胞的耐药方面具有重要意义。
研究发现紫草素可能通过诱导肿瘤细胞程序性坏死的方式来发挥抗肿瘤的作用，从而减少产生抗癌药物的耐药性。
但其详细作用机制还有待进一步阐述。
【关键词】肿瘤程序性坏死紫草素【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）13-0100-02细胞的死亡机制一直是生物医学研究的核心热点之一。
目前公认的主要细胞死亡类型有3种，即“坏死”、“凋亡”和“自噬”[1-2]。
但自上世纪 90年代以来,这一观点开始受到一些实验事实的挑战。
研究发现有部分坏死可能像凋亡那样, 由特定因子启动, 按照一定通路和程序发生[3-5]。
2005年, 这种与死亡受体配基相关的程序性坏死被命名为“ necroptosis”，即“程序性坏死”[6]。
近年来，研究发现紫草素可能通过诱导肿瘤细胞程序性坏死的方式来发挥抗肿瘤的作用，从而减少产生抗癌药物的耐药性[7-9]。
但其详细作用机制还有待进一步探索。
本文现对紫草素通过诱导肿瘤细胞程序性坏死的研究状况进行综述。
1 程序性坏死1.1 程序性坏死的特征程序性坏死（Necroptosis）是指由死亡受体配基启动、通过死亡受体介导的,在凋亡通路受到抑制的情况下发生的一类细胞坏死[10-11]。
在病理学特征方面，程序性坏死具有明显的坏死特性。
首先，它具有典型的坏死样形态：细胞膜完整性严重破坏，细胞、细胞器肿胀，乃至崩解，而核内染色质缺乏明显的形态改变。
其次，程序性坏死引起显著的炎症反应，表现为大量的炎症细胞浸润和激活[12]。
它与凋亡和自噬有明显的区别，三者可以通过光、电镜观察和PI染色得到明确的区分[6]。
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紫草素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展朱梦媛, 王汝冰, 周文, 李绍顺*(上海交通大学药学院, 上海 200240)摘要: 紫草的主要有效成分紫草素及其衍生物已被证实具有良好的抗肿瘤作用, 其抗肿瘤作用机制涉及多个靶点。
本文在文献报道的基础上, 对紫草素及其衍生物的抗肿瘤作用及其机制进行综述。
重点阐述紫草素及其衍生物在诱导细胞凋亡、诱导细胞坏死、以基质金属蛋白酶为作用靶点、作用于蛋白酪氨酸激酶、抗肿瘤血管再生等方面的抗肿瘤作用及其机制。
最后对紫草素类衍生物抗肿瘤活性的研究现状进行概述, 并对以紫草素为先导的抗肿瘤药物研究加以展望。
关键词: 紫草素; 抗肿瘤作用; 细胞凋亡; 细胞坏死; 基质金属蛋白酶; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤血管再生中图分类号: R285 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2012) 05-0588-06Antitumor effect research progress of shikonin and its derivatives ZHU Meng-yuan, WANG Ru-bing, ZHOU Wen, LI Shao-shun*(School of Pharmacy, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240, China)Abstract: Shikonin, the main active ingredient of Lithospermum, and its derivatives have been proved to have antitumor effects, and the anti-tumor mechanisms involve multiple targets. Based on recent literatures, this review focuses on the antitumor effects and its mechanisms. More emphases are given on the aspects of induction of apoptosis, induction of necrosis, acting on matrix metalloproteinase, acting on the protein tyrosine kinase and antiangiogenesis. The current status and problems of shikonin derivatives in antitumor effects are simply summarized and lookout for the development of antitumor drugs with shikonin as leading compounds.Key words: shikonin; anti-tumor effect; apoptosis; necrosis; matrix metalloproteinase; protein tyrosine kinase; antiangiogenesis紫草为紫草科 (Boraginaceae) 多年生草本植物, 在我国及亚欧等国分布广泛, 产于我国东北及内蒙等地的紫草为硬紫草(Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc), 其主要有效成分为紫草素 (shikonin, 1), 产于我国新疆等地的紫草为软紫草(Arnebia euchroma Johnst), 其主要有效成分为阿卡宁 (alkannin, 2), 为紫草素的对映异构体[1]。
中医中药认为紫草味苦、性寒, 有凉血、活血、解毒和透疹等功能, 长期用于疮疡、淋浊、热症等, 为《中华人民共和国药典》收稿日期: 2011-10-07; 修回日期: 2011-11-16.基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (30973604, 91013012).*通讯作者 Tel / Fax: 86-21-34204775, E-mail: ssli@ 收载的临床常用中药[2]。
紫草素及其衍生物作为紫草的主要有效成分, 已经被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺功能亢进、抗免疫功能低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性[3, 4], 特别是其抗肿瘤作用, 已被大量研究所证实[3, 5−11], 引起研究人员的广泛关注。
紫草素类化合物的抗肿瘤机制涉及多个靶点, 文献报道的紫草素类化合物的抗肿瘤作用机制包括诱导细胞凋亡、诱导细胞坏死、抑制拓扑异构酶、抑制蛋白酪氨酸激酶、抗肿瘤血管生成、影响肿瘤细胞信号传递等一系列的化学预防和治疗途径。
本文将在文献报道的基础上, 重点阐述紫草素及其衍生物的抗肿瘤作用及其机制。
1 诱导细胞凋亡细胞凋亡是指细胞在发育的一定阶段出现的程序性死亡, 是多细胞生物的一种基本生命活动[12, 13], 肿瘤细胞能被化学药物诱导变异和凋亡[14]。
许多研究表明, 紫草素类化合物可以通过此种机制来抑制肿瘤细胞生长。
目前国内外对紫草素诱导凋亡的研究以及凋亡发生时与之相关的信号转导途径的研究非常关注, 已经发现许多基因、蛋白酶和蛋白激酶包括caspase、p53及MAPK家族等在这一过程中起着重要的作用[6, 8, 15]。
1.1 Bax和Bcl-X L介导的信号转导通路Bax和Bcl-X L是Bcl-2家族的主要成员, 前者为促凋亡因子, 后者为抗凋亡因子, 在细胞凋亡过程中起着重要调控作用[16]。
Bax能从细胞的其他部分移向线粒体, 改变线粒体膜的通透性, 促使细胞色素c的释放, 进而激活caspase[17]。
肿瘤抑制基因p53是细胞凋亡的一个调控中心, 可调控多种癌基因的表达[18]。
除促进细胞凋亡外, p53蛋白也是细胞周期进程的调控者[3, 19, 20]。
吴振等[14]发现人黑色素瘤细胞 (A375-S2) 对紫草素非常敏感, 在较低的浓度和较短的作用时间内具有很强的细胞毒活性。
紫草素对A375-S2细胞生长有明显抑制作用, 形态学上断定为凋亡, 进一步实验发现紫草素诱导了caspase激活, 进而推测凋亡的可能机制是紫草素首先激活了上游的caspase 9, 接着触发了caspase的级联反应, 激活了下游的caspase 3, 导致了细胞凋亡。
而深入研究发现, 紫草素作用于细胞9 h, p53蛋白表达增加, 之后略有下降, 作用3～24 h, Bax蛋白的表达上调, 同时下调了Bcl-X L蛋白的表达, 12 h后可发现细胞色素c的释放。
这证实了凋亡机制为通过p53激活促凋亡蛋白Bax, Bax导致细胞色素c的释放和caspase的激活, 致使细胞凋亡。
另有研究者[21]进一步证实了紫草素通过活化p53降低cdk4的表达来抑制A375-S2细胞生长, 滞留细胞周期。
紫草素诱导的细胞凋亡由p53介导, 通过上调Bax下调Bcl-2释放细胞色素c, 导致caspase 8、caspase 9及下游的caspase 3的活化。
1.2 MAPK家族参与的胞内信号转导通路丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPKs) 是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
MAPKs信号转导通路在细胞增殖、分化、凋亡等过程中具有至关重要的作用[22]。
MAPKs信号通路包括细胞外信号激酶 (extracelluar signal-regulated kinase, ERK)通路、c-jun氨基端激酶(c-jun N-terminal kinase, JNK) 通路和细胞表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 通路等。
ERK通路是最经典的, 也是介导细胞增殖和肿瘤形成的一条重要通路, pERK (phosphorylation-ERK)是ERK的活化形式[23]。
EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一, EGFR信号通路在生理过程中发挥重要作用。
JNK是一种能够特异性磷酸化c-jun的蛋白激酶, 是MAPK家族的主要成员之一。
有研究[24]表明, JNK通路的激活与肿瘤的发生发展密切相关。
Kim等[23]研究发现紫草素衍生物明显抑制pERK活化c-JNK, 通过调节pERK、JNK、PKC-α的活性起到抑制肿瘤生长作用。
Singh等[25]发现紫草素以时间和剂量依赖性的方式抑制人表皮细胞增殖, 降低EGFR、ERK1/2及酪氨酸激酶的磷酸化水平, 进而影响细胞质的MAPK信号通路, JNK的磷酸化水平增加。
同时有研究者[6]发现紫草素以剂量和时间依赖性方式抑制人骨肉瘤细胞系 (143B) 生存, 诱导ROS的产生, 增加ERK蛋白的磷酸化, 降低Bcl-2的表达, 引起细胞凋亡。
总之, 紫草素能够增加胞内与凋亡有关的蛋白的磷酸化水平, 降低与增殖有关的蛋白的磷酸化水平, 参与调控细胞凋亡。
1.3 HIF-1介导缺氧诱导因子-1 (HIF-1) 是一种组织在缺氧环境中产生的具有转录活性的核蛋白[26], HIF-1的表达程度与肿瘤的恶性程度、新生血管的表达程度以及预后不良呈正相关[14]。
刘昕等[27]体外细胞筛选实验证实, β-羟基异戊酰紫草素(β-HIVS) 对前列腺癌细胞 (PC-3) 有明显的选择性抑制作用。
使用荧光素酶报告基因检测发现, 细胞中的核转录因子-κB (NF-κB) 转录活性无明显变化, 而HIF-1转录活性受抑制, 且呈剂量依赖效应, 其下游基因VEGF (HIF-1下游靶基因血管内皮生长因子) 表达下调, 且细胞中HIF-1α蛋白累积减少, 由此推断其机制可能是β-HIVS减少低氧条件下PC-3中HIF-1α蛋白水平, 抑制其转录活性, 使下游促细胞生长靶基因VEGF表达下调。
中国科学院上海药物研究所丁健等[9]设计合成了一系列侧链具有芳基磺酰胺结构的新型紫草素衍生物, 体外活性实验显示, 此类紫草素衍生物大多数对HeLa及HL60的活性优于紫草素, 进一步实验证实, 其能够有效降低乳腺癌MDA-MB-231细胞中HIF-1α的表达。
针对HIF-1, 作者课题组[28]设计并合成了一系列结构新颖的β-HIVS类似物, 抗肿瘤活性测试结果显示, 大多数化合物活性远优于阳性对照5-氟尿嘧啶, 与β-HIVS活性接近或更好, 其中最为突出的β-HIVS 的醚类化合物, 不仅对前列腺癌细胞 (DU-145) 的抗肿瘤作用增大, 并且对肿瘤细胞的选择性也有所提高。