罗非昔布
非甾体抗炎药分类
非甾体抗炎药具有解热、镇痛、消炎等作用，包括但不限于：
1. 以乙酰苯胺为母核的药物，如对乙酰氨基酚、非那西丁等；
2. 以水杨酸为母核的药物，如阿司匹林、贝诺酯、二氟尼柳等；
3. 以吡唑（二）酮为母核的药物，如保泰松、氨基比林、安替比林、安乃近、非普拉宗等；
4. 以苯并噻嗪为母核的药物，如吡罗昔康、美洛昔康等；
5. 以二芳基芳杂环为母核的药物，如塞来昔布、罗非昔布等；
6. 以芳基甲酸、芳基乙酸、芳基丙酸为母核的药物，如双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、甲氯芬酸等；
7. 其他，如尼美舒利、阿扎丙宗等。
罗非昔布——精选推荐
罗⾮昔布罗⾮昔布可溶性粉的制备及其配伍稳定性【摘要】：本实验的⽬的是探索罗⾮昔布可溶性粉的制备⼯艺及其与葡萄糖、辅美粉、氟苯尼考、盐酸恩诺沙星、盐酸林可霉素、硫酸新霉素、盐酸环丙沙星、阿莫西林、多西环素配伍稳定性，从⽽为动物群体⽤药提供新剂型并提供基础理论依据。
以罗⾮昔布原粉为主药，助溶剂P为助溶剂。
投料⽐(1.53：1)，加蒸馏⽔溶解，⽔浴加热，静置，抽滤，滤物经由烘⼲、粉碎、称量、计算收率、检验、配制⽽成。
结果表明，制备出的罗⾮昔布可溶性粉剂，产品⽔溶性好，安全，与辅料及其药物的配伍稳定性⾼，适合动物使⽤。
【关键词】：罗⾮昔·可溶性粉·处⽅·制备Preporation Methods And Stability Of The Soilde RofecoxibDING mei-hui(Class 2 of Pharmaceutical Preparation, Graduated in 2015)【 abstract 】 :Objective Explore the prescription and preparation methods of soluble Rofecoxib 。
Besides it explores the stability of the compatibility with the glucose, auxiliary beauty powder, Florfenicol ,Enrofloxacin hydrochloride , clindamycin hydrochloride, neomycin sulfate, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, doxycycline . Methods Weight ratio (1.53 :1)of rofecoxib and cosolvent P , adding distilled water solubility, water bath heating, let stand, the suction filter, filter through the drying, crushing, weighing, counting yield, inspection, preparation. Resuits The results showed that the preparation of soluble powder ever had cloth, water soluble products is good, safe, and excipients and its drug compatibility of high stability, suitable for animal use.【key words】rofecoxib，soluble， prescription ， preparation methods⾮甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是⼀类不含有甾体结构的抗炎药【1】，药理作⽤是通过抑制环氧化酶（COX）使花⽣四烯酸不能转变成前列腺素，从⽽迅速减轻炎症介质引起的炎症反应，起到消炎镇痛作⽤[2,3]。
从罗非昔布撤市看药物风险管理重点
• Unexpected ADRs • Unstudied uses • Unstudied populations
(1)
FDA 对药物安全信号的筛选模式
药品注册 监督机构
（含药物不良反应 监测机构）
•分析信号 • 向临床一线通报
基本原则 – 对公众健康可能造成严重影响的事件优先处理
14000
No of ADR reports
12000
10000
8000 6000 4000 2000 0 1995-96 1996-97 1997-98 1998-99 Others Hospitals GPs Companies
图1 澳大利亚ADRAC连续4年度收到的药品不良反应报告统计
紧急报告 – 下列报告在3天内审阅
服用药物所致流产、急性肝功能衰竭、急性呼吸功能衰竭、粒细胞 缺乏症、急性变态反应、再生障碍性贫血、骨髓发育不全、脑血管 栓塞形成或脑出血、先天性发育不良、死亡、弥散性动脉血拴、溶 血性贫血、肝性脑病或肝昏迷、肝坏死、低血糖、恶性高血压、血 细胞减少、惊厥、癫痫持续状态、史蒂文斯-约翰逊综合征、蛛网膜 下腔出血、心室纤颤、室性心动过速、毒性表皮坏死
Exploratory Full Research Development Filing Launch Growth & Maintenance
风险管理计划
欧洲药品管理局(EMEA) 于2005年9月6日发布《药物风险管 理系统的指导方案》（草案），要求：
• 《风险管理计划书》作为申报资料中的一份独立文件 • 必须阐述该药物已知的重要不良反应信息、潜在的不良反应风 险以及当前资料的缺陷 • 以下新药申请注册必须提交《风险管理计划书》 ① 加入新的活性成份 ② 生物同类品 ③ 普药
罗非昔布结构式
罗非昔布结构式罗非昔布结构式是一种常见的文章结构，也是写作中常用的一种组织方式。
它可以帮助作者将文章内容分为不同的部分，让读者更好地理解文章的逻辑关系和主题思想。
一、引言部分在文章的引言部分，作者可以通过提出问题、引用名人名言、揭示问题背景等方式，引起读者的兴趣，概述文章的主题。
在这一部分，作者可以简要介绍罗非昔布结构式，并解释其作用和优势。
二、主体部分在主体部分，作者可以根据具体的写作内容，将文章分为不同的段落或章节。
每个段落或章节都应该有一个明确的主题，并围绕这个主题展开论述。
1. 第一段：介绍罗非昔布结构式的概念和特点。
可以解释罗非昔布结构式的来源和用途，以及它在不同领域的应用情况。
2. 第二段：详细介绍罗非昔布结构式的组成部分。
可以解释罗非昔布结构式的基本框架，包括引言、主体和结论三个部分，并说明每个部分的作用和内容要求。
3. 第三段：分析罗非昔布结构式的优势和不足。
可以探讨罗非昔布结构式在写作中的优点，如能够清晰地组织思路、使文章结构更加紧凑、帮助读者更好地理解作者的观点等。
同时，也要提及一些可能存在的问题，如结构过于固定、限制了作者的创作自由等。
4. 第四段：举例说明罗非昔布结构式的应用。
可以列举一些实际的例子，如新闻报道、科学论文、演讲稿等，展示罗非昔布结构式在不同文体中的应用效果，并说明为什么选择罗非昔布结构式能够更好地传递信息。
5. 第五段：总结罗非昔布结构式的价值和意义。
可以归纳前面的论述，强调罗非昔布结构式在写作中的重要性，并提出对读者的建议，如如何运用罗非昔布结构式提升自己的写作能力。
三、结论部分在结论部分，作者可以对整篇文章进行总结，并强调罗非昔布结构式的作用和价值。
可以提出对读者的期望，鼓励读者在写作中尝试使用罗非昔布结构式，并展望罗非昔布结构式的未来发展方向。
通过以上的组织和安排，文章可以清晰地展示罗非昔布结构式的概念、特点、优势和应用，让读者对罗非昔布结构式有更深入的理解。
新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法[发明专利]
![新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/96e58629fe00bed5b9f3f90f76c66137ee064f23.png)
(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011513574.0(22)申请日 2020.12.18(71)申请人 兰州大学地址 730000 甘肃省兰州市城关区天水南路222号兰州大学(72)发明人 唐寿初 吴志华 李嘉 董康 王晓磊 刘剑 (51)Int.Cl.C07D 307/64(2006.01)C07D 307/38(2006.01)(54)发明名称新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法(57)摘要本发明提供了新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法，通过改变五元环的结构和位置，调节改变4‑甲砜苯环的位置，设计和合成了新型罗非昔布呋喃型衍生物TW ‑1、TW ‑2、TW ‑3、TW ‑4、TW ‑5、TW ‑6。
新型罗非昔布衍生物为寻找具有更高药理活性或更低毒作用的罗非昔布类似药物分子提供了可能。
权利要求书1页 说明书6页CN 114644606 A 2022.06.21C N 114644606A1.新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法，其中化合物结构为：新型罗非昔布衍生物的制备方法：反应瓶中加入溶剂1，相应取代苯基‑β‑氯‑乙烯‑1，3‑二噻烷和取代苯甲醛，搅拌下加入碱(Base)，室温反应10分钟，加入稀盐酸调节pH至中性，分离纯化得到TW ‑1或TW2或TW ‑5；旋干溶剂，再加入溶剂2，加入雷尼镍，反应24h，得到TW ‑3或TW ‑4或TW ‑6，反应式如下：2.根据权利要求1所述的新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法，其特征在于：所用的碱为叔丁醇钾，氢氧化钾，氢氧化钠的一种。
3.根据权利要求1所述的新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法，其特征在于：所用的溶剂1为二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃中的一种；所用的溶剂2为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法，其特征在于：所用的碱的摩尔量为1.2倍当量；雷尼镍的摩尔量为10当量。
罗非昔布片-详细说明书与重点
罗非昔布片【成分】罗非昔布【性状】本品为淡黄色或类白色片（12.5 mg）；黄色片（25 mg）；浅橙色至橙色片（50 mg）。
【适应症】本品适用于：骨关节炎症状和体征的短期和长期治疗。
缓解疼痛。
治疗原发性痛经。
【规格】12.5 mg；25mg【用法用量】口服给药。
骨关节炎：推荐起始剂量为12.5 mg，一日一次。
一些患者剂量增加至25 mg，一日一次，可取得更好的疗效。
最大推荐剂量为每日25 mg。
缓解急性疼痛和治疗原发性痛经：推荐首次剂量为50 mg，一日一次。
随后剂量为25 至50 mg，一日一次。
最大推荐剂量为每日50 mg。
老年患者、轻到中度肾功能不全患者（肌酸酐清除率为30 80 mL/min）和轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分为5-6）不需调整剂量。
对中度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分为7-9），推荐服用最低剂量本品。
长期使用最大推荐剂量为每日12.5 mg。
无严重肝功能不全患者（Child-Pugh 值大于9）的临床数据。
本品可与食物同服或单独服用，或遵医嘱。
【不良反应】在临床试验中，对大约12，600 例使用本品患者进行了安全性评价，其中近800 例患者服药1 年或更长时间。
以下是在临床研究中患者用药达6 个月所报告的与药物有关的不良反应。
这些不良反应发生在≥ 2% 服用本品的患者中，且发生率较安慰剂组高：下肢水肿、高血压、心口灼热、消化不良、上腹不适、恶心、腹泻、头晕、头痛、口干和嗜睡。
另外，罕见有口腔溃疡的报告。
服用本品1 年或更长时间以及后来的临床研究均显示不良反应发生情况与上述报告相似。
上市后经验-上市后报告有以下不良反应：全身表现：过敏反应包括过敏性和过敏性样反应、血管性水肿、支气管痉挛、瘙痒、皮疹、荨麻疹以及脉管炎。
心血管系统：充血性心力衰竭、高血压危象、心悸、肺水肿。
消化系统：结肠炎、便秘、肝功能衰竭、肝炎、黄疸、胰腺炎、胃溃疡包括穿孔和出血（主要发生在年龄大的患者）、呕吐。
药品上市后研究
药品上市后研究
临床评价处 吴晔 Email:wuye@
4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]3-phenyl-2(5H)-furanone
商品名：万洛® (VIOXX®) 通用名：罗非昔布 (Rofecoxib) 生产厂家：默克 (Merck & Co) 药理作用：选择性环氧化酶-2 (COX-2) 抑制剂
¾ FDA？！
新药注册申请提交了60个临床试 验报告，包括5 000 余名受试者， 有些服药长达86周
开展大规模上市后安全性验证 （e.g. VIGOR – 8 000名患者)
FDA工作备忘录记载了94~04年间有 关VIOXX审批以及安全性的52次讨 论和会议
为什么罗非昔布的心血管系统严重不良反应在上市后5年才被证实？
• 临床不合理用药的严重性
-- 超适应症 -- 超剂量 -- 途径不当 。。。。
药品上市前研究的局限性
非临床研究仅是推测 1、种属差异导致腰带动力学和药物反应差别； 2、药物对主观反应的影响是人类特有的； 3、皮肤反应和高敏影响难以在动物身上观察； 4、人体其它疾病因素； 5、动物数量有限。
上市前临床研究的局限 1、病例数太少（Too few） 2、研究时间太短（Too short） 3、试验对象年龄范围太窄（Too medium-aged） 4、用药对象条件控制太严（Too homogeneous） 5、试验设计太单纯（Too restricted）
----再次警示了药物风险
• 什么是药物不良反应？
指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药 目的无关的反应。
• 什么是药物风险？
能够有效地预防治疗疾病的药物可能在某些患者（或患者群）引发药物不良反应，甚至 是危及生命、致伤致残的严重不良反应。
非甾体抗炎药用药指南
非甾体抗炎药用药指南〔英〕M idle-ton C…∥Nursing Times.—2003, 99 (16).—30～32在临床中, 非甾体抗炎药 (NSAID s) 的应用非常广泛。
目前, 大约有 1 亿人定期服用此类药物 (Bede and Sundel, 1998)。
此类药物对术后疼痛、类风湿性关节炎、骨性关节炎引起的肌肉和关节痛有良好的镇痛效果。
虽然NSAIDs在镇痛方面有非常好的效果, 但是它还存在明显的副作用。
Tenen2baum (Jo rdan andW h ite, 2001) 指出将近30%定期使用此类药物的患者出现胃肠道反应。
同时, 英国国家临床规范协会 ( the N a2t ional In st itu te of Clin ical Excellence, N ICE) 在2001 年指出, 在英国每年有2 000人的死亡与使用NSA IDs有关。
NSAIDs 的作用机制膜磷脂随着胞膜的破坏而释放进入体内。
其中的磷脂酶A2转化为花生四烯酸, 花生四烯酸在环加氧酶(COX) 作用下生成前列腺素、前列环素和血栓素。
前列腺素可以导致炎症和疼痛甚至组织损伤, NSAIDs 就是通过对环加氧酶的抑制使前列腺素的产生减少, 从而发挥抗炎镇痛的作用。
NSAIDs 通过此机制产生镇痛作用的同时也造成了副作用的产生。
因为前列腺素的生成能够维持机体内环境的稳定。
COX-Ⅰ主要介导生理性前列腺素的合成, 维持器官的正常生理功能, 如: 胃肠道粘膜的保护功能, 肾脏血流量和血小板的聚集。
COX-Ⅱ酶能介导炎症介质前列腺素的合成。
通常在诱导情况下, COX-Ⅱ酶可由原来的低水平上调。
在组织受到损伤或发生炎症反应时, COX-Ⅱ酶的含量可达到原来的20 倍 (Ban2do lier, 2000)。
对COX-Ⅱ作用机制的研究促进了药物的发展, 选择性COX-Ⅱ抑制剂能选择性的阻滞COX-Ⅱ同功酶而对COX-Ⅰ同功酶的选择性非常弱。
罗非昔布治疗膝骨关节炎优于来昔布和对乙酰氨基酚
Ａｍｒｃ：０ ｌ ａｔ 蝴硎 坩 ： ｏ衄 ｅｓ ｈ ｅ ｐｕ ｃｅｅｔ ｅｅｓｓ ｅ ｎ ｓｂｌｙｆ ｅ ｅｔｌ ｔ ｆ ｅ ａ ｐ ｉ ｅｓ ｍ ｃｌ Ｔ ｓｓ ｅｔ ｒ ｅｔ ｆ ｃｖｎｓ，ａ ｔ ａｄｆ ｓ ｉ ｒｈ 仃 ａ ｅ ｍ ｔ ｏ ￣ ｔ ｅ ｔ ｈ ａ ｉ ｆ ｉ ｆｙ ｅ ｉ ｉ ｏｔ ｔ ｎ ｎ０ｈ ｏ ｅ ｅ ｌ
组均优于对乙酰氨羞酚（ ０ Ｏ ）罗非 昔布 ２ ｍＥ Ｐ＜ ．４ ， ５ 组优于塞来 昔布组（ ０ ０ ）静息痛改善分刷为 一２ ．、 ８６ 一Ｉ． Ｐ＝ ．５ ； Ｉ８ 一Ｉ 、 ５５和
一
关 节炎的效果优于塞来 昔布（ｅ ｏｘ ） ｃｌ ｏｉ 和对 乙酰氨羞酚 。 ｅ ｂ 非类周醇类 抗炎药 （ ｓ Ⅱ ） 对 乙酰氨 羞 酚、 氧 化酶 ２ Ｎ＾ ｈ 、 环 （．Ｘ２ 抑制剂罗非 昔布和塞来昔布是治疗骨美节炎（ Ａ 的常 Ｃ －） Ｏ Ｏ ） 用药物 ， 为评 价上述三种药物对成人 Ｏ Ａ的疗效 ， ｅ＿ Ｇ ｂ 医师领 导
ｔａ ｓ ｌ ｔｔ ｎ ｉ ｏｉ ｔ ｍｏ ｙｌｎ ｅｍ ｆｌ ｗ 叩 ． ｅ／ｄｓ：Ｏｆｔｅ ２ ａｉｎｓ， ａｉｎ ｓｗ ｒ ｎ ＡＢＭＴ ａ ｄ １ ａ ｅ ｔ ｉ ｒｎ ｐ ａ ａｉ ｎ ｏ ｎ ｓ ｌ ｕ ｒｂ ｏ ｅｔｒ ｏ ｏ ｄ Ｍ ｔ ｕ ｈ ０ ｐ ｔｅ ｔ ６ ｐ ｔ ｔ ｅ ｅｉ ｅ ｎ ４ ｐｔ ｎ ｎ ｉ ｓ
Ｘ ’ ∞ｒ 岫 ．
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罗非昔 布治 疗膝 量关节炎 优 于塞来 昔布和对 乙酰氯基 酚
药学综合知识与技能_第十章 第二节 药物警戒_2013年版
中大网校引领成功职业人生
中大网校 “十佳网络教育机构”、 “十佳职业培训机构” 网址： 1、可导致肾血管痉挛而致急性肾衰竭，较易引起少尿或无尿的药品是 A:甲氧明
B:多巴胺
C:氢氯噻嗪
D:吲达帕胺
E:甲基多巴
答案:A
2、罗非昔布（万络）撤出市场是因为药物流行病学定群研究发现其有严重的 A:损害肝功能的不良事件
B:损害肾功能的不良事件
C:损害心血管的不良事件
D:损害骨骼肌的不良事件
E:损害脑神经的不良事件
答案:C
3、以下引起药源性肾病的药物中，具有直接肾毒性的药物是
A:新霉素
B:利福平
C:阿米卡星
D:庆大霉素
E:妥布霉素
答案:A,C,D,E。
从罗非昔布撤市看药物风险管理
为什么罗非昔布的心血管系统严重不良反应在上市后5年才被证实？
----再次警示了
药物风险
• 什么是药物不良反应？
指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药 目的无关的反应。
• 什么是药物风险？
能够有效地预防治疗疾病的药物可能在某些患者（或患者群）引发药物不良反应，甚至 是危及生命、致伤致残的严重不良反应。
从罗非昔布撤市看药物风险管理
车艳
澳大利亚CSL
商品名：万洛® (VIOXX®) 通用名：罗非昔布 (Rofecoxib) 生产厂家：默克 (Merck & Co) 药理作用：选择性环氧化酶-2 (COX-2) 抑制剂 用于治疗关节炎和急性疼痛 撤市 开发
94 ~98
5年
注册
98 ~99
澳大利亚药品不良反应监测现状
• WHO国际药物协作计划发起国之一
机构：澳大利亚药品不良反应咨询委员会(ADRAC) 数据库：初建于1972年11月1日 至2002年已保留153,000份报告
• 全球人均报告率最高的国家之一
2,000万人口 12,000份报告/年
• 报告来源：
医生(含牙医)、药师、患者和制药企业
** A 型不良反应占整个药物不良反应发生率的75%～80%， 如果及时识别,A型不良反应能够被很好地控制和预防。
临床一线
• 识别药物不良反应 • 报告药物不良反应
如何报告药物不良反应？
一份有效的不良反应报告应该包括以下基本内容： ①患者的基本情况 ②对不良反应的描述 ③被怀疑药物情况 ④报告人的联系方式
Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 1999 18(4) P15
药学专业知识：非甾体抗炎药的药理作用
药学专业知识：非甾体抗炎药的药理作用为您整理药学专业知识：非甾体抗炎药的药理作用，希望能对大家的备考有所帮助哦!非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。
常见药理作用有：1.解热作用NSAIDs通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用,这类药物只能使发热者的体温下降,而对正常体温没有影响。
解热药仅是对症治疗，体内药物消除后体温将会再度升高，故对发热病人应着重病因治疗，仅高热时使用。
2.抗炎药镇痛作用NSAIDs产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。
对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。
对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。
在组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质，同时前列腺素的合成增加。
前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。
同时PGE1、PGE2和PGF2 是致痛物质，引起疼痛。
NSAIDs的镇痛机理是：①抑制前列腺素的合成;②抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激;③直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。
3.消炎作用大多数的NSAIDs具有消炎作用。
NSAIDs通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用。
对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定.4.对肿瘤的防治作用NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，与其他抗肿瘤药物有协同作用。
机制：抑制PGS的产生，诱导肿瘤细胞的凋亡。
对大鼠用氧偶氨甲烷诱导的结肠肿瘤组织中COX-1RNA在肿瘤和正常组织之间为等价强度，COX-2RNA早肿瘤中比正常黏膜显著升高。
在溃疡性结肠炎伴早期肿瘤(肉眼未能觉察)，在肿瘤部位用原位杂交和免疫组化检测到COX-2表达增加。
罗非昔布药品风险
药品注册 监督机构
（含药物不良反应 监测机构）
•分析信号 • 向临床一线通报
➢基本原则 – 对公众健康可能造成严重影响的事件优先处理
➢紧急报告 – 下列报告在3天内审阅
服用药物所致流产、急性肝功能衰竭、急性呼吸功能衰竭、粒细胞 缺乏症、急性变态反应、再生障碍性贫血、骨髓发育不全、脑血管 栓塞形成或脑出血、先天性发育不良、死亡、弥散性动脉血拴、溶 血性贫血、肝性脑病或肝昏迷、肝坏死、低血糖、恶性高血压、血 细胞减少、惊厥、癫痫持续状态、史蒂文斯-约翰逊综合征、蛛网膜
如何识别药物不良反应？
不良反应可分为6种类型： ① A型--与剂量和药理作用相关的不良反应 ② B型--与药理作用无关，非常特异的不良反应 ③ C型--因长期服药导致的不良反应 ④ D型--迟发型反应 ⑤ E型--停用药物产生的戒断反应 ⑥ F型--治疗无效
** A 型不良反应占整个药物不良反应发生率的75%～80%， 如果及时识别,A型不良反应能够被很好地控制和预防。
控制药物风险的环节
药物不良反应信息的收集、分析和反馈环节
临床一线
• 识别药物不良反应 • 报告药物不良反应
药品注册监督机构
（含药物不良反应监测机构）
• 分析药物不良反应信号 • 向临床一线通报
制药企业
• 收集不良反应报告 • 调查不良反应原因
• 采取必要措施
临床一线
• 识别药物不良反应 • 报告药物不良反应
• 采取必要措施
Discovery Exploratory Full Research Research Development
Filing
风险管理计划
Launch
Growth & Maintenance
非甾体类药
非甾体类药非甾体类药万络万络即罗非昔布片，是一种特异性的环氧化酶-2抑制剂。
主要用于骨性关节炎患者关节疼痛的治疗，也可用于原发性痛经及其他疼痛的治疗。
为口服制剂，可单独服用也可以和食物同时服用。
与其他的昔布类药物相比，万络有着更强的镇痛作用和更好的胃肠道安全性。
它的不良反应主要有下肢水肿、高血压、口心灼热、消化不良、上腹部不适、恶心和腹泻，另外偶有口腔溃疡的报告。
但是对于万络过敏的患者和肾功能严重不全、心功能严重不全、哮喘和消化道溃疡的患者应当慎用，孕妇和哺乳期妇女禁用。
扶他林本品含双氯酚酸钠，系非甾类化合物，具有明显的抗风湿、消炎、镇痛及解热作用。
临床应用于类风湿关节炎，强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风急性发作、创伤后及术后炎性疼痛和肿胀、脊柱痛性综合征。
不良反应有上腹疼痛、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、胀气、厌食、偶见头晕、头疼及乏力。
瑞力芬瑞力芬主要成分为萘丁美酮，是一个非酸性非甾体抗炎药，是一个较弱的前列腺素合成抑制剂。
它适用于骨关节炎和类风湿关节炎及需抗炎治疗的类似症状。
不良反应有腹泻、消化不良、恶心、便秘、腹痛、胃肠胀气、头晕、皮疹及镇静作用等。
奇诺力奇诺力主要成分为舒林酸，具有消炎、镇痛及解热性能。
舒林酸的代谢产物是一有效的前列腺素合成抑制剂。
主要适用于骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风关节炎及关节周围疾病等。
不良反应包括：胃肠疼痛、消化不良、伴或不伴呕吐的恶心、腹泻、厌食和胃肠痛性痉挛。
西乐葆西乐葆即塞来昔布胶囊。
是一种特异性的环氧化酶-2抑制剂。
现在认为该药有着较好的胃肠道耐受性，因此胃肠道溃疡的发生率较小，同时西乐葆还不影响血小板的功能。
该药一般用于治疗急性期或慢性期的骨性关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。
因为该药中含有磺胺基，因此禁用于对磺胺过敏的患者。
主要的不良反应有头疼、眩晕、便秘、恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胀气和呕吐等。
对于有哮喘病史的患者应当避免使用西乐葆，另外服用抗凝药物、氨甲蝶呤等药物的患者应当慎重使用。
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罗非昔布可溶性粉的制备及其配伍稳定性【摘要】：本实验的目的是探索罗非昔布可溶性粉的制备工艺及其与葡萄糖、辅美粉、氟苯尼考、盐酸恩诺沙星、盐酸林可霉素、硫酸新霉素、盐酸环丙沙星、阿莫西林、多西环素配伍稳定性，从而为动物群体用药提供新剂型并提供基础理论依据。
以罗非昔布原粉为主药，助溶剂P为助溶剂。
投料比(1.53：1)，加蒸馏水溶解，水浴加热，静置，抽滤，滤物经由烘干、粉碎、称量、计算收率、检验、配制而成。
结果表明，制备出的罗非昔布可溶性粉剂，产品水溶性好，安全，与辅料及其药物的配伍稳定性高，适合动物使用。
【关键词】：罗非昔·可溶性粉·处方·制备Preporation Methods And Stability Of The Soilde RofecoxibDING mei-hui(Class 2 of Pharmaceutical Preparation, Graduated in 2015)【 abstract 】 :Objective Explore the prescription and preparation methods of soluble Rofecoxib 。
Besides it explores the stability of the compatibility with the glucose, auxiliary beauty powder, Florfenicol ,Enrofloxacin hydrochloride , clindamycin hydrochloride, neomycin sulfate, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, doxycycline . Methods Weight ratio (1.53 :1)of rofecoxib and cosolvent P , adding distilled water solubility, water bath heating, let stand, the suction filter, filter through the drying, crushing, weighing, counting yield, inspection, preparation. Resuits The results showed that the preparation of soluble powder ever had cloth, water soluble products is good, safe, and excipients and its drug compatibility of high stability, suitable for animal use.【key words】rofecoxib，soluble， prescription ， preparation methods非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药【1】，药理作用是通过抑制环氧化酶（COX）使花生四烯酸不能转变成前列腺素，从而迅速减轻炎症介质引起的炎症反应，起到消炎镇痛作用[2,3]。
NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等[4]。
而这些药物对COX1和COX2均有抑制作用，只是抑制强度有差异，抑制COX2{5】可以抑制炎症组织前列腺素产生，从而起到抗炎、消肿、镇痛作用，而抑制COX1可减少胃肠道、肾脏等部位生理性前列腺素的产生，从而表现为各种毒副作用。
罗非昔布(Rofecoxib,商品名Vioxx)为新的特异性Ⅱ型环氧化酶(COX一2)抑制剂,由美国Merck SharpDohme公司开发,于1999年6月首次在墨西哥上市,同年7月在美国和英国上市[6]。
罗非昔布化学名为4一[4’一(甲磺酰基)苯基]一3一苯基一2(5H)一呋喃酮。
为白色或淡黄色粉末，能少量溶于丙酮，微溶于甲醇、乙醇和醋酸异丙酯，不溶于水和正辛醇。
本品为非甾体抗炎药，动物实验证实具有抗炎、止痛、解热作用。
它是通过选择性抑制COX-2来抑制前列腺素合成而发挥作用，为一特异环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。
因非昔布为特异性环氧化酶-2型（COX-2）抑制药，故有止痛/抗炎作用，而胃肠道不良反应发生率较少。
罗非昔布在人药上已经被广泛使用，可用于增生性骨关节病和类风湿性关节炎治疗。
还用于缓解疼痛和治疗原发性痛经。
包括牙科和整形手术后的各种手术后的疼痛。
效果很好，副作用少。
兽药中非甾体抗炎药有甲氯芬那酸（meclofenamic acid），卡洛芬（caprofen），托芬那酸（tolfenmicacid），酮洛芬（ketoprofen），美洛喜康（miloxican），布洛芬（ibuprofen），万达洛芬（vedaprofen），透明质酸钠（sodium hyaluronate）但目前，兽药领域还没有罗非昔布的应用，如果将罗非昔布应用于兽药领域将会是兽药的一个新的进步。
但罗非昔布水溶性差，几乎不溶于水，不能实现动物群体给药。
本文通过配方设计，制备出水溶性良好的罗非昔布粉，希望能为新兽药的研究和临床应用提供试验依据。
一、材料和方法1.试验地点、时间本试验研究于2014年9至11月份在河南农业大学牧医工程学院药理实验室进行。
2.材料仪器：蒸馏水恒温水浴锅；YP电子天平；SCF双轴微粉碎机；HS2001-58型铝塑封口机。
烧杯（50ml、300ml、500ml、1000ml）；玻璃棒；滤纸；抽滤漏斗；真空干燥箱（DZF-602型）；电热恒温隔水培养箱；紫外可见分光光度计（TU-190）；DF-1集热式恒温磁力搅拌器；量筒。
药品：95%罗非昔布原粉（河南药业有限公司提供）；99%助溶剂P（SIGMA-ALDRICH公司提供)。
3、罗非昔布的制备工艺将葡甲胺6.5g加到盛有100ml蒸馏水的烧杯中搅拌至完全溶解，再称取罗非昔布11.7g加入其中，将烧杯置于90℃恒温水浴锅中，搅拌1到2min完全溶解，得到均匀黄色浑浊溶液，并在90℃水浴锅中保温30min，得黄色澄清透明溶液，将其室温下，两个小时有少量黄色物质析出，继续放置过夜。
次日烧杯下部为黄色糊状物质，上面为少量淡黄色透明液体，将烧杯中物质进行真空负压抽滤，得到金黄色块状物质和浅黄色澄清滤液。
滤液留着下次实验备用。
将抽滤过的样品置于烤箱干燥。
干燥后粉碎，得极细黄色粉末，即成品。
将实验按10倍、50倍、100倍逐步扩大，最后大量并且稳定的生产出可溶性罗非昔布粉剂。
4、检验取成品少许检查其外观、水溶性、检测方法可参照文献《中国药典》。
4.1性状：本品为黄色细微粉末，易溶于水。
4.2水溶性：取成品30mg置于盛有1000ml水的烧杯中，观察溶解情况。
4.3紫外扫描：分别各取罗非昔布成品、原料药1g分别溶于200ml蒸馏水中搅拌均匀，用紫外分光光度计测量这两种溶液的OD值{7]。
4.4安全性试验【8】：将试验鸡分为两组，每组10只，第一组（0.2g/L），第二组为空白对照不给药。
投药组鸡经饮水连续用药7 d 停药观察。
按常规饲养、观察记录鸡的临床表现、死亡情况。
二、配伍稳定性观察1.辅料配伍的稳定性观察分别取水溶性罗非昔布0.2g，分别于葡萄糖（50g）、辅美粉（50g）混合均匀后、封口置于室温、42℃温度下观察色泽、性状的变化。
每天观察一次（前两周），以后每天观察一次，连续三个月以上。
2.药物配伍稳定性观察分别取水溶性罗非昔布0.2g，分别加氟苯尼考（5g）、盐酸恩诺沙星（5g）、盐酸林可霉素（5g）、硫酸新霉素（5g）、盐酸环丙沙星（5g）、阿莫西林（5g)、多西环素（5g）配伍，加无水葡萄糖或者辅美粉至100g，分别于室温、42℃温度下观察色泽、性状的变化。
每天观察一次（前两周），以后每天观察一次，连续三个月以上。
3. 配伍后溶液稳定性分别取配伍后的药品1g置于盛有50ml蒸馏水的烧杯中，用玻璃棒搅拌，然后静置0.5h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h观察溶液的稳定性。
三、结果与分析1.外观:本品为黄色细微粉末2、30mg置于盛有1000ml水的烧杯中，溶解完全，溶液呈透明澄清溶液，说明罗非昔布可溶性粉的溶解性大。
3、原料药和成品药的OD值如下：600nm波长下，用蒸馏水调零作为空白对照，测得成品药的吸光度A为0.080，原料药的吸光度A 为0.980。
原料药的吸光度远远大于成品药的吸光度即成品药透光率远远大于原料药的透光率。
4、药物配伍稳定性观察记录（表1）表明配伍很稳定（表1）药物配伍稳定性观察时间2014.10.112014.10.182014.10.252014.11.82014.11.222014.12.222015.1.221号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末2号常温白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末42℃白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末3号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末4号常温淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末42℃淡黄色晶型粉末色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深5号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末6号常温米白晶型粉末米白晶型粉末米白晶型粉末米白晶型粉末色不均色不均42℃米白晶型粉末米白晶型粉末米白晶型粉末米白晶型粉末色不均色不均7号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末8号常温淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末42℃淡黄色晶型粉末色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深9号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末10号常温米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末42℃米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末发暗11号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末12号常温浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末42℃浅黄晶型粉末色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深色加深发暗13号常温黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末色加重有黑点色加重有黑点42℃黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末色加重有黑点色加重有黑点5、辅料配伍稳定性观察记录（表2）表明配伍很稳定（表2）辅料配伍稳定性观察时间2014.10.112014.10.182014.10.252014.11.82014.11.222014.12.222015.1.221号常温白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末发暗42℃白色晶型粉末 白色晶型粉末 白色晶型粉末 白色晶型粉末 白色晶型粉末 白色晶型粉末发暗 2号常温 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 42℃浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末6.配伍后溶液稳定性观察结果（表3）表明利毒米韦用辅美粉、无水糖做辅料混饮时分别48h 的稳定性大于72h 的稳定性，两种辅料均可作为利毒米韦可溶性辅料。