第9章局部麻醉药

CH3 H N
O CH3
N. HCl. H2O
N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐-水合物；
[2-（Diethy-amino）-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide
hydrochloride monohydrate].
33
盐酸利多卡因合成（掌握）
CH3
H NO 3
• 左布比卡因与布比卡因有着非常接近的耐受性。左 旋布比卡因对中枢神经系统和心脏的毒性都低于布 比卡因，致心率失常的剂量比布比卡因高。
43
盐酸罗哌卡因Ropivacaine
Hydrochloride
CH3 H N
N .HCl . H2O
O CH3
CH3
• S-（-）-N-（2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶2-甲酰胺盐酸盐-水合物
因 的
比普鲁卡因强三倍，可用于浸润麻醉 和表面麻醉。
衍
生
26
物 普 • 徒托卡因的烷氨基比普鲁卡因小,但碳链比 普鲁卡因长，加上侧链上连有两个甲基加 鲁 大了对酯基周围的位阻，麻醉作用比普鲁 卡 卡因强 。 因 的 衍 • 二甲卡因(地美卡因)与徒托卡因的作用相 生 似。侧链上的甲基增加了立体障碍,使酯键 不易水解。
• 一、对氨基苯甲酸酯类 • 二、酰胺类 • 三、氨基酮类 • 四、氨基醚类 • 五、氨基甲酸酯类
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一、对氨基苯甲酸酯类（pAminobenzoate）
• 盐酸普鲁卡因
• （Procaine Hydrochloride）
• 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐；
• 4-Aminobenzoic acid-2-(diethylarnino)ethylester
29
二、酰胺类：Amides
• 若用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的 位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为 侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的 基本结构。
普鲁卡因
CH3 O
N CH3 H
N(C2H5)2
利多卡因
30
• 但实际上酰胺类局部麻醉药的研究是 从具有麻醉作用的天然生物碱 Isogramine 的 发 现 得 到 启 发 的 ， 由 Isogramine结构的确定而导致了酰胺 类局麻药利多卡因的合成。
40
利多卡因的类似物
• 甲哌卡因、布比卡因和罗哌卡因都是侧链为N－取 代的哌啶甲酰胺类化合物。
• 甲哌卡因结构中氮原子上取代基R为甲基，pKa为 7.6，作用迅速，且具有穿透力强，毒副作用小， 不扩张血管等特点，适用于腹部、四肢及会阴部手 术。
CH3 O
N CH3 H
利多卡因
N(C2H5)2
41
利多卡因的类似物
24
物普 鲁 卡 因 的 衍 生
苯环上氨基的氢以烃基取代,可以 增强局麻作用,如丁卡因(Tetracaine)
N－烃基取代，增强局麻作用， 副作用也强；但剂量小很多，副
作用实际比普鲁卡因低。
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物 普 • 改变侧链氨基上的取代基或侧链中引 鲁 入取代基，有些化合物的局部麻醉作
卡 用比普鲁卡因强，如布他卡因的作用
H3C N
可卡因 COOCH3
OOCC6H5 H
OOCC6H5 H 有局麻作用
苯甲酸酯结构 的重要性
10
HN
六氢吡啶的HN衍生物
OOCC6H5
H
OOCC6H5
COOCH3
H
α-优卡因
β-优卡因
都具有局麻作用。稳定性高，毒性小。
说明莨菪烷双环结构也不是必需的。
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对氨基苯甲酸酯局麻药研究
• 1890年合成了对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉作用 命名为麻因(Anesthesin)－苯佐卡因。
第九章 局部麻醉药 (Local Anesthetics )
1
• 临床常用的麻醉药包括：
• 全身麻醉药(全麻药) (General Anesthetics) ： 能抑制中枢神经系统功能，使意识、感觉和 反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科 手术前麻醉。
• 局部麻醉药(局麻药) (Local Anesthetics)
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普鲁卡因的衍生物
• 氯普鲁卡因是在普鲁卡因的2-位用氯原子取代， 起效快，效能比普鲁卡因强2 倍，代谢速度比 普鲁卡因快（半衰期仅为25秒），副作用仅 为普鲁卡因的1/2，临床上用于各种手术麻醉。
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普鲁卡因的衍生物
• 羟普鲁卡因和奥布卡因的局部麻醉作用均比普鲁卡因 强，作用时间也较长。
• 羟普鲁卡因主要用于浸润麻醉，奥布卡因则多用于眼 科的表面麻醉。
hydrochloride，又名奴佛卡因（Novocaine） 16
Synthesis of Procaine（掌握）
硝基卡因
17
为什么需检测普鲁卡因中对氨基苯甲酸的含量？
• 在合成过程中，可能会有酯化不完全的对 硝基苯甲酸引入下一步反应，经还原后产 生对氨基苯甲酸，此外在硝基卡因还原的 过程中，以及盐酸普鲁卡因在贮存过程中 会发生酸性水解生成对氨苯甲酸。
• 一方面是由于酰胺键比酯键稳定，另一方面 是由于利多卡因的酰胺基的邻位有二个甲基， 空间位阻较大。
CH3 H N O
N. HCl. H2O

CH3 35
体内代谢有二条途径：
• 酰胺的水解和叔胺侧链的N-脱乙基化。产生 的N-单乙基甘氨酰二甲苯胺会引起中枢神经 系统副作用。
36
禁止丙胺卡因的使用
• 丙胺卡因，其麻醉强度、持续时间和毒副作用均 比利多卡因低，用于浸润麻醉、表面麻醉及硬膜 外麻醉。对中枢神经系统及心血管的毒性约为利 多卡因的l/2～2/3。
• 但丙胺卡因所产生的邻甲苯胺代谢产物可氧化血 红蛋白而引起高铁血红蛋白血症。
• 一系列严重的心脏毒性和系统毒性作用越来越引 起人们的警觉，于1995年禁止丙胺卡因的使用。
丙胺卡因
CH3 O
N CH3 H
利多卡因
N(C2H5)2
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盐酸阿替卡因
H3C S
H3C H N
C3H7 N H
O
HCl
CO2CH3
由可卡因－－普鲁卡因，是以天然化
合物结构出发设计和发现新药的典型
例子之一！
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第二节
局部麻醉药的结构类型
(Chemical Structures of Local Anesthetics)
14
结构类型
• 普鲁卡因的发现,使人们认识到对氨基苯甲酸 酯结构在局部麻醉药物中的重要作用,开始了 对对氨基苯甲酸酯结构的研究,并发展了酰胺 类、氨基酮类、氨基醚类等结构的其它局部 麻醉药物。
• 4-甲基-3-((1-氧代-2-(丙氨基)丙基)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
• Methyl 4-methyl-3-(2-(propylamino) propanamido)thiophene-2-carboxylate hydrochloride
• 与丙胺卡因相比，用噻吩环取代了苯环，导 致毒性比丙胺卡因降低。
6
• 于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大， 有成瘾性，其水溶液不稳定，消毒时易水 解 失 效 ， 且 来 源 有 限 。 1914~1916 年 间 ， 美国和欧洲相继通过严厉的法律禁止临床 使用可卡因。
• 后来进行可卡因合成代用品的研究，企图 得到更理想的局麻药。
7
可卡因的化学结构
叔胺－碱性
• 很难通过血脑屏障和心脏的脂质膜，降低了 阿替卡因的中枢和心脏毒性。
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阿替卡因
• 阿替卡因特别适用于涉及切骨术及粘膜切 开的外科手术过程,是国内市场上供应的唯 一口腔专用局部麻醉剂。
• 阿替卡因局麻作用强，全身毒副作用低。
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依替卡因
• 依替卡因(Etidocaine) 作用与布比卡因相似， 作用时间更长，主要用于硬膜外麻醉。
• 本品对个别患者可引起过敏反应。 • 盐酸普鲁卡因具有良好的局部麻醉作用，
毒性低、无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞 麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。
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普鲁卡因的缺点：
• 和可卡因相比，普鲁卡因的麻醉作用 强度相对较低，作用时间也短，而且 化学性质也不够稳定，易于水解。
• 为了克服普鲁卡因的这些缺点，又合 成了许多取代的对氨基苯甲酸酯类化 合物。
31
• 利多卡因可看作为Isogramine的开链类似 物或生物电子等排类似物
Isogramine
利多卡因
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盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
• 利卡多因的局麻作用比普鲁卡因更强，主 要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉。
• 由于对室性心律失常疗效较好，也被用作 抗心律失常药。
3
优秀局麻药具有以下特性：
①选择性地作用于神经组织，对相邻的 其它组织无不良影响；
②作用具有可重复性； ③作用强，毒性小； ④产生麻醉的诱导期短； ⑤持续作用时间长； ⑥溶于水。
4
第一节
局部麻醉药的发展
（Development of Local Anesthetics）
5
局部麻醉药的发现
• 最早使用的局麻药是从南美洲古柯树叶中 提取出的一种生物碱：可卡因(Cocaine,又 名古柯碱)。
羧酸
H3C
莨菪烷的双环结构
N
甲酯
COOCH3 OOCC6H5
五元含 氮杂环
H
六元含 氮杂环
苯甲 酸酯
8
H3C N
可卡因
COOCH3 OOCC6H5
H
水 解
H3C N
COOH ＋ C6H5COOH＋CH3OH
OH
H
均无局麻作用
左旋爱康宁(一)Ecgonine