973标书 2009CB941300-抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究
嗅三针对阿尔茨海默病患者认知功能影响的临床研究
陕西省科技厅资助项目, 编号: 20 07 K1 3- 0 3 ( 17 )
临床资料 80 例患者均来自 2005 年 - 2007 年 针灸科病例, 按随机数字表法分为治疗组和对照组。 用 S P SS 12 . 0 统计软件进行 F 检验 , 结果显示; 两组间在 性别、 年龄、 病程、 病情各方面差异均无显著性意义 ( P > 0 . 05) , 两组间具有可比性 , 详见表 1。
组 别 n 治疗前① 治疗中 第 2 周末② 第 6 周末
【课题申报】阿尔茨海默病的生物标志物研究
阿尔茨海默病的生物标志物研究课题申报书设计一、课题名称：阿尔茨海默病的生物标志物研究二、课题背景与意义：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，主要以进行性记忆障碍为特征，严重影响个体的日常生活能力。
据世界卫生组织统计，全球阿尔茨海默病患者人数已超过5000万，而我国患者人数大约在1000万左右，并且随着我国老龄化进程的加速推进，患者数量还在不断增加。
目前，阿尔茨海默病的确切发病机制尚不明确，诊断主要依赖于临床症状与体征的评估。
然而，这种临床诊断方法仍然具有一定的主观性和局限性。
因此，寻找阿尔茨海默病的生物标志物成为当前阿尔茨海默病研究的重要方向之一。
此次课题旨在通过对阿尔茨海默病患者的生物标志物进行研究，寻找更准确、可靠的阿尔茨海默病诊断方法，为疾病的早期诊断和治疗提供科学依据，提高患者生活质量。
三、前期研究与进展：近年来，国内外不少研究团队对阿尔茨海默病的生物标志物进行了探索性研究，并取得了一定的进展。
研究表明，阿尔茨海默病患者体内的β淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）沉积有明显增多，同时tau蛋白的异常磷酸化也与阿尔茨海默病的发生发展密切相关。
此外，还有一些研究证明核磁共振（MRI）和脑电图（EEG）在阿尔茨海默病的诊断中也具有一定的价值。
然而，目前关于阿尔茨海默病生物标志物的研究大多还停留在探索阶段，还缺乏具有较高准确性和可靠性的临床检测方法。
因此，对阿尔茨海默病生物标志物的进一步深入研究尤为必要。
四、研究目标与内容：本研究的主要目标是通过对阿尔茨海默病患者和正常老年人的生物标志物进行分析，探索阿尔茨海默病的诊断与治疗新方法，并寻找阿尔茨海默病生物标志物的早期预测指标。
具体研究内容如下：1. 对正常老年人和阿尔茨海默病患者进行生物标志物的测定，包括Aβ沉积、tau蛋白异常磷酸化等；2. 分析不同生物标志物之间的关联性；3. 建立阿尔茨海默病诊断的多指标模型，提高诊断准确性；4. 筛选出早期预测阿尔茨海默病的生物标志物指标。
2013年973计划结题验收项目清单-中华人民共和国科学技术部
附件：2013年973计划结题验收项目清单项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门2009CB118300 小麦高产优质品种设计和选育的应用基础研究王道文中国科学院遗传与发育生物学研究所中国科学院2009CB118400 玉米大豆高产优质品种分子设计和选育基础研究赖锦盛中国农业大学教育部农业部2009CB118500 光合作用分子机理及其在农业生产中应用的基础研究张立新中国科学院植物研究所中国科学院2009CB118600 主要粮食作物高产栽培与资源高效利用的基础研究张福锁中国农业大学教育部农业部2009CB118700 淡水池塘集约化养殖的基础科学问题研究聂品中国科学院水生生物研究所中国科学院湖北省科技厅2009CB118800 畜禽产品中有害物质形成原理与控制途径研究袁宗辉华中农业大学教育部2009CB118900 农业生防微生物制剂的合成与作用机理及定向改造邓子新上海交通大学教育部上海市科委项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门2009CB119000 设施作物的环境适应机制与产品安全调控的基础研究喻景权浙江大学教育部浙江省科技厅2009CB119100 速生优质林木培育的遗传基础及分子调控张守攻中国林业科学研究院国家林业局中国科学院2009CB119200 重要外来物种入侵的生态影响机制与监控基础万方浩中国农业科学院植物保护研究所农业部2009CB219300 火山岩油气藏的形成机制与分布规律冯志强大庆油田有限责任公司中国石油天然气集团公司2009CB219400 南海深水盆地油气资源形成与分布基础性研究朱伟林中国科学院地质与地球物理研究所中国科学院中国海洋石油总公司2009CB219500 南海天然气水合物富集规律与开采基础研究杨胜雄中国地质调查局国土资源部2009CB219600 高丰度煤层气富集机制及提高开采效率基础研究宋岩中国石油天然气股份有限公司勘探开发研究院中国石油天然气集团公司2009CB219700 分布式发电供能系统相关基础研究王成山天津大学教育部天津市科委项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门2009CB219800 大型燃煤发电机组过程节能的基础研究杨勇平华北电力大学教育部2009CB219900 大规模化工冶金过程节能的关键科学问题研究张锁江中国科学院过程工程研究所中国科学院2009CB220000 高效低成本直接太阳能化学及生物转化与利用的基础研究郭烈锦西安交通大学教育部2009CB220100 新型二次电池及相关能源材料的基础研究吴锋北京理工大学国家国防科技工业局2009CB320200 系统级封装的基础研究毛军发上海交通大学上海市科委2009CB320300 水环境监测无线网络微传感器芯片系统基础研究夏善红中国科学院电子学研究所中国科学院2009CB320400 认知无线网络基础理论与关键技术研究张平北京邮电大学教育部2009CB320500 新一代互联网体系结构和协议基础研究吴建平清华大学教育部2009CB320600 复杂生产制造过程一体化控制系统理论和技术基础研究柴天佑清华大学教育部2009CB320700 基于网络的复杂软件可信度和服务质量及其开发方法和运行机理的基础研究梅宏北京大学教育部项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门2009CB320800 混合现实的理论和方法鲍虎军浙江大学教育部浙江省科技厅2009CB320900 基于视觉特性的视频编码理论与方法研究高文北京大学教育部2009CB421000 三江特提斯复合造山与成矿作用邓军中国地质大学（北京）教育部国土资源部2009CB421100 中国主要类型生态系统服务功能与生态安全傅伯杰中国科学院生态环境研究中心中国科学院2009CB421200 中国近海碳收支、调控机理及生态效应研究戴民汉厦门大学教育部国家海洋局2009CB421300 干旱区绿洲化、荒漠化过程及其对人类活动、气候变化的响应与调控王涛中国科学院寒区旱区环境与工程研究所中国科学院2009CB421400 全球变暖背景下东亚能量和水分循环变异及其对我国极端气候的影响王会军中国科学院大气物理研究所中国科学院2009CB421500 台风登陆前后异常变化及成灾机理研究端义宏中国气象局上海台风研究所中国气象局2009CB421600 持久性有机污染物的环境行为、毒性效应与控制技术原理郑明辉中国科学院生态环境研究中心中国科学院国家环境保护部项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门2009CB521700 肿瘤相关分子在癌进展中的多相调控机制陈志南中国人民解放军第四军医大学陕西省科技厅总后勤部卫生部2009CB521800 肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预詹启敏华中科技大学教育部2009CB521900 脑血管疾病发生和防治的基础研究苏定冯中国人民解放军第二军医大学总后勤部卫生部上海市科委2009CB522000 阿片类物质精神依赖的神经生物学机制马兰复旦大学教育部上海市科委2009CB522100 呼吸系统疾病与损伤基础研究钟南山广州医学院广东省科技厅2009CB522200 炎症反应的细胞信号转导网络与肿瘤的关系韩家淮厦门大学教育部2009CB522300 中国特有植物和微生物药用活性物质的基础研究刘吉开中国科学院昆明植物研究所中国科学院云南省科技厅2009CB522400 器官移植的免疫学应用基础研究郑树森浙江大学浙江省科技厅教育部2009CB522500 丙型肝炎病毒感染及防治的基础研究唐宏中国科学院生物物理研究所中国科学院2009CB522600 重要致病性细菌微进化的研究杨瑞馥中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所总后勤部卫生部项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门2009CB522700 “肺与大肠相表里”脏腑相关理论的应用基础研究高思华北京中医药大学国家中医药管理局2009CB522800 确有疗效的有毒中药科学应用关键问题的基础研究叶祖光北京中研同仁堂医药研发有限公司国家中医药管理局2009CB522900 灸法作用的基本原理与应用规律研究吴焕淦上海中医药大学国家中医药管理局2009CB523000 若干中药成方的现代临床与实验研究董竞成复旦大学国家中医药管理局教育部2009CB623100 水泥低能耗制备与高效应用的基础研究沈晓冬中国建筑材料科学研究总院中国建筑材料科学研究总院2009CB623200 环境友好现代混凝土的基础研究李宗津东南大学江苏省科技厅教育部2009CB623300 信息功能陶瓷及其元器件的若干基础问题研究南策文清华大学教育部2009CB623400 面向应用过程的膜材料设计与制备基础研究金万勤南京工业大学江苏省科技厅2009CB623500 新结构高性能多孔催化材料的基础研究谢在库中国石油化工股份有限公司上海石油化工研究院中国石油化工集团公司中国科项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门学院2009CB623600 有机/高分子平板显示材料的基础研究王利祥中国科学院长春应用化学研究所中国科学院2009CB623700 先进材料性能与结构演化间关系的现代表征方法及科学问题的研究张泽北京工业大学北京市科委2009CB723800 数值风洞软件系统若干基础问题研究邓小刚中国空气动力研究与发展中心四川省科技厅2009CB723900 空间观测全球变化敏感因子的机理与方法郭华东中国科学院对地观测与数字地球科学中心中国科学院2009CB724000 高分辨率对地观测系统中的高精度实时运动成像基础研究房建成北京航空航天大学国家国防科技工业局2009CB724100 飞行器气动力学与光学设计中的关键湍流问题佘振苏北京大学教育部2009CB724200 超大规模集成电路制造装备基础问题研究雒建斌清华大学教育部2009CB724300 核主泵制造的关键科学问题雷明凯大连理工大学辽宁省科技厅教育部2009CB724400 超高速加工及其装备的基础研究卢秉恒西安交通大学教育部项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门2009CB724500 防御输变电装备故障导致电网停电事故的基础研究唐炬重庆大学重庆市科委教育部2009CB724600 能源储备地下库群灾变机理与防护理论研究杨春和中国科学院武汉岩土力学研究所中国科学院2009CB724700 新一代生物催化和生物转化的科学基础欧阳平凯南京工业大学江苏省科技厅2009CB824800 黑洞以及其它致密天体物理的研究张双南中国科学院高能物理研究所中国科学院2009CB824900 宇宙第一缕曙光探测武向平中国科学院国家天文台中国科学院2009CB825000 深俯冲地壳的化学变化与差异折返郑永飞中国科学技术大学中国科学院2009CB825100 干旱区盐碱土碳过程与全球变化陈曦中国科学院新疆生态与地理研究所新疆维吾尔自治区科技厅中国科学院2009CB825200 北京谱仪III tau－粲物理实验研究沈肖雁中国科学院高能物理研究所中国科学院2009CB825300 惰性化学键的选择性激活、重组及其控制麻生明华东师范大学教育部上海市科委2009CB825400 新非编码RNA及其基因的系统发现和“双色网络”构建陈润生中国科学院生物物理研究所中国科学院项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门2009CB825500 表观遗传学的结构机理研究许瑞明中国科学院生物物理研究所中国科学院2009CB825600 染色质解码的基础及医学应用基础研究于文强复旦大学上海市科委教育部2011CB302700 物联网体系结构的基础研究马华东北京邮电大学教育部2011CB302800 物联网基础理论和设计方法研究赵伟同济大学上海市科学技术委员会教育部2011CB302900 物联网的基础理论与实践研究刘海涛无锡物联网产业研究院江苏省科学技术厅。
五味子酮改善阿尔茨海默病样大鼠学习记忆功能及相关机制的研究的开题报告
五味子酮改善阿尔茨海默病样大鼠学习记忆功能及相关机制的研究的开题报告一、研究背景和意义阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是发生在老年人中最常见的神经退行性疾病，以记忆和认知功能障碍为主要表现，病因和发病机制尚不清楚，现有治疗手段仍难以有效缓解其症状。
因此，寻找从天然药物中提取出能改善AD症状的有效成分具有重要的临床应用价值。
五味子又称益智果，是一种中药，其主要成分五味子酮（Schisandrin，Sch）具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、保护神经细胞等作用。
研究表明，五味子酮可改善老年小鼠的认知功能和抑制内质网应激等压力因子的表达，因此其可能具有改善AD症状的潜在作用。
因此，本研究旨在探究五味子酮能否改善AD样大鼠的学习记忆功能，进一步揭示其机制，为AD的治疗提供新的思路。
二、研究内容和方法研究内容：1. 观察五味子酮在AD样大鼠中对认知功能的影响；2. 探究五味子酮对AD样大鼠脑组织中β-淀粉样蛋白（Aβ）含量以及丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等氧化应激指标的影响。
研究方法：1. 建立AD样大鼠模型；2. 给予给药处理，将大鼠随机分组，每组6只，分别为：正常组、模型组、5mg/kg五味子酮处理组、10mg/kg五味子酮处理组、20mg/kg五味子酮处理组；3. Morris水迷宫测试评价大鼠的认知功能；4. Western blot法检测脑组织中Aβ蛋白的表达；5. 检测MDA、SOD、GSH-Px等氧化应激指标的变化。
三、预期结果分析本实验预计能够得出五味子酮可改善AD样大鼠学习记忆功能的结论，并且能够看到五味子酮对大鼠脑组织中Aβ的表达和氧化应激指标MDA、SOD、GSH-Px等的调节作用，这为五味子酮作为新型治疗AD的药物提供了实验依据。
四、可行性分析本研究利用AD样大鼠模型探讨五味子酮对AD的治疗作用具有可行性，该模型具有较高的可重复性和稳定性，且大鼠可以很好地表现出AD的类似症状。
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，常见于老年人。
该疾病会导致认知能力下降、记忆力减退，严重时还会影响生活能力。
在医学界尚未找到治愈该病的方法，目前采取的是缓解症状的治疗措施。
然而，科学家们一直在努力寻找针对该疾病的新药物。
本文将介绍近年来针对阿尔茨海默病的新药临床实验研究。
1. 拉维那汀拉维那汀（Ravinahtine）是一种新型的阿尔茨海默病治疗药物，属于神经元细胞蛋白质转运体（SV2A）抑制剂。
该药物目前正在进行阶段三临床试验，这意味着它已经通过了前两个阶段的试验，并已被证明安全性和有效性均较高。
试验结果表明，该药物在治疗轻度至中度的阿尔茨海默病患者中表现出了显著的疗效，同时还没有出现明显的不良反应。
2. AducanumabAducanumab是一种单克隆抗体药物，可直接作用于阿尔茨海默病的异常蛋白β淀粉样蛋白（Aβ），促进其清除。
该药物曾在早期阶段的临床试验中显示出显著的效果，但在后续的临床试验中却表现不佳。
然而，最新的研究显示，通过对患有早期阿尔茨海默病的患者进行高剂量Aducanumab治疗，该药物可以延缓疾病进展。
3. Bryostatin-1Bryostatin-1是一种NCD类药物，它通过促进神经元生长和突触形成来治疗阿尔茨海默病。
该药物曾在早期阶段的临床试验中表现出良好的疗效和安全性，但后续试验结果并不理想。
然而，最近的研究表明，与Aducanumab联合治疗可以提高其治疗效果。
4. CHF5074CHF5074是一种新型的神经保护剂，具有改善认知能力和缓解疼痛等症状的作用。
该药物已经在多个临床试验中得到验证，结果显示其安全性良好，并且可以促进阿尔茨海默病患者的认知水平提高。
同时，该药物还能够帮助患者提高行为和情感症状，这也为使用该药物的患者提供了希望。
总结：以上这些新药物都是被认为具有很高临床价值的。
然而，这些药物还需要进一步的临床试验来证明其安全性和有效性。
抑郁症海马神经可塑性改变及药物干预机制研究
［ ９ 】 顾 晓苏 ， 顾 永健 ， 姜 正林 ．刺 五加 皂 苷对 自 由基作 用 和无 血 清培 养 条件 下
两 种神 经 元衰 老模 型细 胞 的保护 作用 ［ Ｊ ］ ． 中 国临床 康复 ， ２ ０ ０ ５ ， ２ ５ （ ９ ） ： １ ２ ３ — １ ２ ６
［ １ ０ ］ Ｔ ａ ｎ ｇ、 ‘Ｙ ｉ ｎ Ｈ Ａ，Ｗｕ Ｑ Ｆ ，ｅ ｔ ａ １ ．Ｅ ｎ ｈ ｎｃ ａ ｅ ｄ ｈ ｉ ｐ ｐ ｏ ｃ ａ ｍｐ ｕ ｓ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ｏ
经 元 的保 护 作 用 ， 改善 其 突触 功 能 【 ９ 】 。 而 海 马 神 经 元 突 触 可 塑
［ ６ ］ 秦 红 兵， 杨朝华， 范忆 江 ， 等． 半乳 糖诱 导 衰老 小 鼠模 型 的 建立 与 评价 ［ Ｊ ］ ｌ 中
国组 织工 程研 究与 临床 康复 ， ２ ０ ０ ９ ， １ ３ （ ７ ） ： １ ２ ７ ５ — １ ２ ７ ８ ［ ７ 】 商 秀丽 ， 滕伟 禹， 刘 云 会 可 尔茨 海 默病 大 鼠模 型学 习记 忆 能力 的改变 及 其
明显 提 高 ， 表 明 ＡＳ Ｓ对 衰 老 大 鼠学 习记 忆 功 能 的保 护 作 用 可 通
Ａｌ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍｅ ｒ ｓ ’ Ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ｓｅ ａ ｈｅ ｔ ａｐ ｒ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｈ ｕ ｍ Ｍｏ ｌ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ， ２ ０ ０ １ ， １ ０ （ １ ） ： １ ３ １ ７ － １ ３ ２ ９
Ｃ Ｊ Ｃ Ｍ 中医临床研 究 ２ ０ １ ５年第 ７卷 第 ２ Ｏ期
寻 找 平 台 所 需 时 间 短 于 衰 老 组 ，搜 索 实 验 中 对 目标 平 台 位 置 的
2009CB941300-抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究
项目名称：抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究首席科学家：起止年限：2009.1至2013.8依托部门：中国科学院一、研究内容拟解决的关键科学问题：基因组蓝图和外界环境因素共同决定着神经网络的结构和功能及其可塑性修饰，最终通过神经网络中高度协调的神经活动实现脑高级功能，如记忆、情绪等。
这一复杂而精细的过程，经过突触联结的形成、可塑性修饰、衰老等环节，在一生中持续发育演化。
早期发育的异常可能与抑郁症的发生有关，而晚期持续发育的异常则可能导致AD。
神经发育的这些环节的关键分子细胞机理及其在神经网络和整体行为层次的表现，是本项目要研究的关键科学问题。
在此基础上，我们将探索记忆、情绪等脑高级功能的神经发育机制以及抑郁症和AD的神经发育基础和可能的小分子调控途径。
主要研究内容：(1) 利用几千种果蝇突变体，筛选与神经发育和衰老密切相关的基因和验证学习记忆的损伤模型。
(2) 结合遗传学、电生理、行为学等方法研究神经发育和衰老的细胞分子机制，重点研究胰岛素信号通路在Aβ诱导的AD病理进程中的细胞分子和行为药理规律。
(3) 建立多种果蝇模型，进行小分子化合物作用靶点的分析。
并进一步研究相关基因在哺乳动物模型中的作用和小分子化合物调控途径。
（4）利用人类原代培养神经元为实验模型，研究雌激素和雄激素对Hsp70的调节方式，并进一步探讨Hsp70对胞内Aβ毒性抑制作用的分子机制及通路。
此研究的结果有利于对Hsp70细胞保护机制的探索，并为寻找早期AD的发病机制及可能的预防措施提供新的依据。
(5) 建立神经网络的结构和功能动态发育的离体实验系统，利用分子生物学、电生理、光学影像等方法，研究神经网络回响活动的动态性质，并分析其形成与演化中可塑性修饰及其稳态调控的细胞分子机制。
(6) 利用电生理、药理学、行为学方法，研究CXZ-123、镁离子等小分子化合物对突触传导、可塑性修饰以及网络功能的影响。
(7) 建立神经网络和行为学模型，检测若干小分子化合物对突触联结形成、神经网络动态演化的影响，从而分析其对抗抑郁症或AD的作用机理。
脑脊液生物标志物在阿尔茨海默病诊断中应用的现状与展望
脑脊液生物标志物在阿尔茨海默病诊断中应用的现状与展望高振波;周田田;王金东;郁金泰;孔伶俐【摘要】Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disease that leads to cognitive dysfunction.It is the most common cause of senile dementia.Its etiology is unknown and lack of early diagnostic methods and criteria.The latest study found that certain bio-chemical changes in the cerebrospinal fluid may reflect the main features of brain damage in early AD.It has important clinical sig-nificance for early diagnosis, differential diagnosis and determining trends of AD.In this paper, we do a review on the clinical appli-cations of common cerebrospinal fluid biomarkers in the diagnosisof Alzheimer’s disease.%阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，临床表现为认知功能障碍，是老年期痴呆最常见的原因。
其病因不明，缺乏早期诊断方法和标准。
最新的研究发现，脑脊液中某些生化改变可以反映早期AD脑组织损害的主要特征，对于AD的早期诊断、鉴别诊断、发展趋势判断均具有重要的临床意义。
本文就常见的脑脊液生物标志物在AD诊断中的临床应用做一综述。
2021年国家重大科学研究打算结题验收项目清单
梁兴杰
国家纳米科学中心
中国科学院
2009CB930300
纳米技术改善难溶性药物功效的应用基础研究
张 强
北京大学
教育部
2009CB930400
纳米结构材料的程序化组装
宋卫国
中国科学院化学研究所
中国科学院
2009CB930500
金属/介质纳米异质结构中的局域耦合效应及其在光电转换器件中的应用
徐现刚
山东大学
教育部
2009CB930600
有机纳米材料在显示器件中的应用及相关原理
黄 维
南京邮电大学
江苏省科技厅
2009CB930700
基于表面等离子体共振的新纳米结构体系和传感器
徐红星
中国科学院物理研究所
中国科学院
2009CB930800
复杂纳米体系的凝聚行为、输运过程及应用技术研究
曹则贤
中国科学院物理研究所
中国科学院
2009CB941000
猪诱导多能干细胞（iPS）及其分化发育研究
刘 林
南开大学
天津市科委
教育部
2009CB941100
诱导多能干细胞（iPS）的重编程机制
王 纲
中国科学院上海生命科学研究院
中国科学院
2009CB941200
调控内胚层组织器官发育的分子机制研究
罗凌飞
西南大学
教育部
重庆市科委
2009CB941600
畜禽肌肉和脂肪发育的分子调控机制研究
袁 立
厦门大学
教育部
2009CB941700
环境和遗传因素导致男性不育与出生缺陷的分子机制
孙 斐
治疗阿尔茨海默病！非侵入性神经刺激器获FDA突破性医疗器械认定
治疗阿尔茨海默病！非侵入性神经刺激器获FDA突破性医疗器械认定1月12日，Cognito Therapeutics宣布其采用Gamma射频技术开发的非侵入性神经刺激器械获得美国FDA突破性医疗器械（Breakthrough Device Designation）认定，用于治疗阿尔茨海默病相关认知和功能症状。
Cognito Therapeutics公司由麻省理工学院Edward S. Boyden 和Li-Huei Tsai（蔡理慧）教授于2016年联合成立，获得了专注于前沿创新医药项目的风投机构Morningside Ventures（晨兴创投）的投资。
大脑海马的 Gamma 神经振荡是频率在 30~100 Hz 之间的一种脑内神经元同步化活动。
有研究表明，阿尔茨海默病患者脑内的Gamma波频率振荡异于常人。
Edward S. Boyden和Li-Huei Tsai教授于2016年在Nature杂志发文，首次报道非侵入性光闪烁诱导Gamma 振荡技术（gamma entrainment using sensory stimuli，GENUS）可以降低小鼠β淀粉样斑块和tau蛋白磷酸化，同时还能激活小胶质细胞的免疫清除活性。
非侵入性脑刺激技术治疗1周可减少小鼠Aβ斑块数量，改善小胶质细胞功能形态2019年蔡理慧团队在Cell上发表一篇题为Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition的文章，揭示在阿尔茨海默病动物模型中，听觉刺激与海马CA1和大脑听觉皮层区的GENUS诱导伽马振荡相结合，可降低淀粉样蛋白水平并改善记忆力。
来源：Cell。
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，常见于老年人，其典型的临床表现是认知障碍、记忆力减退、情绪不稳定、人格改变等症状。
目前，全球阿尔茨海默病患者已超过5000万，随着人口老龄化的加剧，预计将有更多的人患上这种病。
在这种情况下，研究阿尔茨海默病新药显得尤为重要。
当前，阿尔茨海默病的治疗方法主要是用来缓解症状的药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
然而，由于运用时间的限制和安全副作用的问题，这些药物的效果并不理想。
因此，研究创新药物成为了阿尔茨海默病治疗的一个重要途径。
在阿尔茨海默病新药的研究中，目前有许多不同的方法和策略。
其中，最前沿的研究方向是针对阿尔茨海默病早期事件的药物研究。
这些药物的主要作用是预防疾病的发展，阻止神经细胞的死亡和脑部结构的破坏，从而减缓病情的发展并提高患者的生活质量。
另一方面，一些药物针对阿尔茨海默病的特定症状。
例如，阿尔茨海默病中常见的神经元内淀粉样蛋白β（Aβ）的大量沉积会导致神经元死亡。
因此，研究Aβ的削减和清除药物是另一个研究方向。
例如，β淀粉样蛋白草药成分AG068901和BAN2401等药物已经进入临床试验。
除此之外，一些药物还在研究阶段，其目的是改善大脑细胞间的通信和维持神经元健康。
例如，mGluR5受体拮抗剂连花清瘟等药物也已经进入临床实验。
值得注意的是，阿尔茨海默病新药的临床实验研究需要付出大量的时间、人力和金钱。
准确评估药物的治疗效果需要进行多期临床试验，包括小规模的安全性和耐受性试验，大规模的有效性试验和长期的随访试验。
此外，临床试验需要进行一定的伦理和法律考虑，确保受试者的安全和尊严。
综上所述，阿尔茨海默病新药的研究是一个繁琐而复杂的过程，需要跨学科的合作和专业知识的支持。
然而，这些努力对于预防和治疗阿尔茨海默病有着重要的意义，为阿尔茨海默病患者带来新的希望和治疗选择。
2022年阿尔茨海默病领域研究进展(全文)
2023年阿尔茨海默病领域研究进展（全文）2023年，在国际及国内研究者的努力下，痴呆预防、诊断及治疗研究领域均取得了重大进展：随着淀粉样蛋白-β（AB）靶向药物的获批上市，痴呆的治疗策略逐渐从症状修饰治疗转变为靶向调修治疗；关于生物标志物和风险因素的诸多新成果，也标志着痴呆领域正在向精确诊断和早期预防迈进⑴。
受《柳叶刀-神经病学》杂志邀请，复旦大学附属华山医院（以下简称华山医院）郁金泰教授团队总结了2023年痴呆领域的重大研究成果，以n Dementiaresearchin2023:advancingsteadi1yonref1ection,r为题发表于该杂志2023年第一期年度Round-up专栏。
总体来看,这一年痴呆研究领域在不断的反思中稳步前进。
一、痴呆治疗领域的进展继首个阿尔茨海默病（AD婵巴向调修治疗药物Aducanumab获批上市后,Aβ靶向药物的研发进程正在不断加快。
Donanemab s1ecanemab等其他获得FDA 突破性认证治疗的药物，在前期临床试验中也展现出较好的病理和认知改善作用，让我们非常期待其后续的临床试验结果。
值得一提的是，1ecanemab的In期临床试验C1arityAD[2]表明，1ecanemab可有效清除AD早期患者脑内AB 沉积延缓其认知和日常生活能力的下降，并且于2023年1月6日获得美国FDA 批准上市。
遗憾的是，Gantenerumab两项In期临床试验均未达到预期。
由于现有的AB靶向药物虽然在改善淀粉样蛋白沉积病理方面效果较为显著，但其改善症状的临床获益却相对有限。
有学者指出，在出现症状之后干预可能已经错过了最佳的干预时间窗，此时单一靶点的治疗策略并不足以挽救下游的损伤。
此外,Aβ靶向药物不良反应（淀粉样蛋白相关影像异常，ARIA）也不容忽视，这些不良反应可能会掩盖药物本身的疗效。
2023年初发表在NatureMedicine上的一篇文章[3],对于解决以上问题可能会有帮助。
阿尔茨海默病行为和精神症状的药物治疗进展
阿尔茨海默病行为和精神症状的药物治疗进展发表时间：2019-06-14T15:22:56.120Z 来源：《医药前沿》2019年12期作者：蒋平静1 傅一笑2 [导读] 阿尔茨海默病（AD）常伴随一系列精神病性症状如焦虑、抑郁、行为异常等，导致患者反复入住老年精神科病房等医疗机构，增加社会医疗费用。
（1重庆市精神卫生中心重庆 401147）（2重庆医科大学附属第一医院重庆 400016）【摘要】阿尔茨海默病（AD）常伴随一系列精神病性症状如焦虑、抑郁、行为异常等，导致患者反复入住老年精神科病房等医疗机构，增加社会医疗费用。
【关键词】阿尔茨海默病；行为和精神症状；治疗【中图分类号】R749.1+6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）12-0009-02 Advances in drug therapy for behavioral and psychiatric symptoms of Alzheimer's disease Jiang Pingjing1,Fu Yixiao2.1 Chongqing Mental Health Center,Chongqing 401147,China;2 The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China【Abstract】Alzheimer's disease (AD) is often accompanied by a series of psychiatric symptoms such as anxiety,depression,abnormal behavior and so on,which lead to the patients repeatedly staying in geriatric psychiatric wards and other medical institutions,and increase social medical costs.【Key words】Alzheimer's disease;Behavioral and psychiatric symptoms;Treatment 痴呆的行为和精神症状是一组不同病因引起的痴呆的多种心理反应、精神症状以及难于管理的行为症状的症候群（BPSD）。
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973标书 2009CB941300-抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究项目名称：抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究首席科学家：起止年限：依托部门：一、研究内容拟解决的关键科学问题：基因组蓝图和外界环境因素共同决定着神经网络的结构和功能及其可塑性修饰，最终通过神经网络中高度协调的神经活动实现脑高级功能，如记忆、情绪等。
这一复杂而精细的过程，经过突触联结的形成、可塑性修饰、衰老等环节，在一生中持续发育演化。
早期发育的异常可能与抑郁症的发生有关，而晚期持续发育的异常则可能导致AD。
神经发育的这些环节的关键分子细胞机理及其在神经网络和整体行为层次的表现，是本项目要研究的关键科学问题。
在此基础上，我们将探索记忆、情绪等脑高级功能的神经发育机制以及抑郁症和AD的神经发育基础和可能的小分子调控途径。
主要研究内容：(1) 利用几千种果蝇突变体，筛选与神经发育和衰老密切相关的基因和验证学习记忆的损伤模型。
(2) 结合遗传学、电生理、行为学等方法研究神经发育和衰老的细胞分子机制，重点研究胰岛素信号通路在Aβ诱导的AD病理进程中的细胞分子和行为药理规律。
(3) 建立多种果蝇模型，进行小分子化合物作用靶点的分析。
并进一步研究相关基因在哺乳动物模型中的作用和小分子化合物调控途径。
（4）利用人类原代培养神经元为实验模型，研究雌激素和雄激素对Hsp70的调节方式，并进一步探讨Hsp70对胞内Aβ毒性抑制作用的分子机制及通路。
此研究的结果有利于对Hsp70细胞保护机制的探索，并为寻找早期AD的发病机制及可能的预防措施提供新的依据。
(5) 建立神经网络的结构和功能动态发育的离体实验系统，利用分子生物学、电生理、光学影像等方法，研究神经网络回响活动的动态性质，并分析其形成与演化中可塑性修饰及其稳态调控的细胞分子机制。
(6) 利用电生理、药理学、行为学方法，研究CXZ-123、镁离子等小分子化合物对突触传导、可塑性修饰以及网络功能的影响。
(7) 建立神经网络和行为学模型，检测若干小分子化合物对突触联结形成、神经网络动态演化的影响，从而分析其对抗抑郁症或AD的作用机理。
(8) 利用分子生物学、电生理、光学影像等方法，研究神经发育可塑性关键期，阐明其细胞分子机制，并研究“再年轻化”干预对神经发育关键期的影响及相关调控途径。
(9) 利用电生理、光学影像、理论分析等方法，研究镁离子等“再年轻化”因子对突触密度和可塑性的调节机制，并探索突触密度调节的对神经网络功能和计算特性的影响，为神经网络的再年轻化调节提供理论基础。
二、预期目标项目总体目标：本项目旨在细胞、网络、整体三个层次对神经发育与可塑性的机制以及抑郁症与AD的发生机制和小分子干预途径进行深入的探讨。
长远目标是在神经发育与可塑性以及抑郁症、AD等重大疾病的生物学机理研究中取得突破性进展，并为将来发现具有自主知识产权的新药提供科学基础。
通过本项目的实施，也将在我国形成一支高度互补、密切合作的高水平创新学术团队，并通过合作研究强化自己的优势与特色，在神经发育领域占据国际领先地位，同时在研究中培养具有相当国际竞争力的多学科青年研究人才。
项目五年预期目标：1、在分子细胞层次，确定PKA、磷酸酶、Nogo等信号通路在发育可塑性及其关键期中的作用与信号转导机理；进一步揭示神经活动诱发的突触结构与功能可塑性及其稳态调控的规律与分子信号机制，以及“再年轻化”因子和其它相关小分子化合物对可塑性的调节作用与机制；阐明发育中神经细胞坏死过程的基因调控信息传导机理，建立一个针对抑制性中间神经元的细胞胁迫（stress）模型和一个不同于C16的细胞坏死模型（转基因果蝇UAS-Glut 2Lurcher）。
以期有利于对Hsp70细胞保护机制的探索，并为寻找治疗早期AD的药物靶点及可能的预防措施提供新的依据。
2、在网络层次，建立功能性神经网络动态发育研究的离体实验系统，以阐明神经网络回响活动的时空动态性质，并验证突触可塑性修饰及其稳态调控在网络回响活动形成与演化中的作用；揭示不同突触密度下网络的计算特性，并检测“再年轻化”因子等若干小分子化合物对神经网络动态演化的影响。
3、在整体层次，构建研究发育可塑性关键期的神经系统异常发育动物模型，以检测镁离子等“再年轻化”化合物对神经发育的作用；用行为学方法检测啮齿动物（大鼠、小鼠等）的空间记忆能力及偏爱探寻新目标的本能特征，以验证“再年轻化”化合物分子对动物认知水平影响。
4、在疾病机理与小分子化合物作用检测方面，找到数个（5-6）能导致AD 疾病的基因，构建与完善细胞坏死和AD相关的果蝇疾病模型，并以此为平台对中药分离馏分样品及单体的作用进行检测，确定若干针对果蝇细胞坏死与Aβ神经毒性有干预效果的化合物的作用靶点；阐明抗抑郁症CXZ-123小分子化合物等与单胺类神经递质、应激、海马神经可塑性的关系，确定其抗抑郁症的潜在的新机理。
5、量化考核指标：以通讯作者在国际神经科学重要学术期刊（IF>5）发表论文20-30篇，在国际一流学术期刊（IF>10）发表论文5-10篇，国内和国际(PCT)专利受理或授权4-6项。
6、人才培养：培养博士30-50名，中科院“百人计划”、国家杰出青年基金获得者等高级研究人才1-2名。
三、研究方案实现项目五年预期目标的总体研究思路和技术路线、可行性及创新点：神经系统的发育是一个由基因与环境因素共同驱动的、持续终生的过程。
基因与环境因素在根本上必须通过神经细胞间与细胞内的分子信号系统来起作用，这些作用在网络水平上可以表现为特定结构与功能的形成与演化，而网络结构与功能的异常则可导致系统水平上相关神经、精神疾病的发生。
因此，在细胞、网络和整体三个层次上探索神经网络结构与功能发育和相关疾病的基本规律与机理，可以起到相辅相成的效果。
与国内外同类研究相比，项目组成员拥有独特的技术优势和科研积累，例如已建成大规模果蝇学习记忆行为检测平台及几千种果蝇基因突变体；已建成几十种类型的抑郁症动物模型；已经建立了新颖的神经网络的电生理与光学综合记录和分析方法；已经建立了神经发育中起关键作用的基因敲除与基因干扰技术等等。
同时，中医药遗产为我们提供了研究神经发育和相关疾病的独特资源。
项目组成员在前期工作中，通过与相关合作单位长期密切的科研合作，取得了重大突破。
例如利用独特的转基因果蝇AD模型，已经从上千种中药和天然药物有效成分中筛选出多种具有显著效果的前体化合物；利用鼠类抑郁症模型对数十种传统中药材进行了大量的筛选，已经发现10多种小分子化合物具有抗抑郁症的功效。
这些小分子化合物很可能直接或间接作用于神经细胞分子信号系统，进而影响网络与系统的功能发育。
利用这些新药并对其作用靶点和对网络发育演化影响的综合分析，有望在神经发育和相关疾病的机理研究中取得重大突破。
因此，我们拟从“遗传机制、环境影响与小分子干预”三方面切入，结合分子细胞生物学、遗传学、药理学、电生理学、光学影像学、动物行为学、心理物理学等多学科方法，并利用中医药宝库的独特资源，在细胞、网络和整体三个层次上深入地研究神经网络结构与功能发育和相关疾病的基本规律与机理。
基于项目组成员在相关前沿领域的创新优势和已取得的成果，本项目目标明确、技术途径新颖并切实可行。
课题设置：为了系统研究神经发育中遗传与环境因素的交互作用机制和相关疾病、特别是抑郁症和AD的生物学机理，我们设置了(1) 神经网络结构发育的分子信号机制；(2) 神经网络功能发育的可塑性机制；(3) 神经网络的老化与再年轻化调节等三个课题，涵盖了上述不同的层次与阶段。
其中课题一侧重于研究分子遗传因素在神经发育中的作用，并利用转基因果蝇模型研究老年痴呆症等退行性疾病的发生及小分子药物干预的机理。
课题二侧重于研究受环境因素影响的神经可塑性及其在神经网络功能发育中的作用，并以海马可塑性为基础，研究抑郁症等精神疾病的发生及小分子药物干预的机理。
课题三通过研究神经可塑性本身随发育与老化而下降的调控机制，探索小分子干预如何使神经网络“再年轻化”。
每个课题组设包括课题组长在内的两、三位研究专长互补的主要学术带头人。
三个课题的研究内容相互关联，技术途径高度互补。
因此，课题组之间将形成密切合作关系。
课题一：神经网络结构发育的分子信号机制课题负责人：刘磊主要承担单位：北京大学联合清华大学占用经费比例：41%研究目标：总体目标是利用果蝇衰老和细胞坏死模型进行基因和小分子化合物的检测。
并利用果蝇遗传学和生物信息学等手段，对基因功能或小分子化合物作用机理进行深入研究。
并对Aβ引起的衰老机制和Hsp70的作用进行深入研究。
具体目标是：1）、在检测对果蝇Aβ神经毒性有干预作用的小分子基础上发现参与Aβ神经毒性的重要靶点，为药物开发提供一条新的研究途径。
力争检测出5到6个与AD 疾病的发病机制相关的新基因。
深入探讨胰岛素信号通路在Aβ诱导的AD病理进程中的作用机理，为AD疾病治疗提供有价值的理论依据。
2）、在果蝇中构建新的细胞坏死模型。
我们将通过使用谷氨酸受体1“Lurcher”突变通道(GluR1Lc)产生另一种坏死模型。
我们希望它能够和C16转基因果蝇达到相同的效果。
这个新的模型能够帮助分辨与C16产生特异性作用的基因或C16激活的参与细胞坏死的基因。
3）、通过已有的生物信息学的工具对基因微阵列的信息进行鉴定检测小分子化合物。
检测阻断坏死的小分子化合物。
我们希望能够找到一些新的抑制细胞坏死的小分子化合物。
4）、在培养的人类原代神经元上，发现Hsp70对胞内Aβ毒性的抑制作用的机制。
主要研究内容：1、利用几千种果蝇突变体，筛选与神经发育和衰老密切相关的基因和验证学习记忆损伤模型。
进一步研究行为学干预的机制和小分子化学物质的调控途径。
2、结合遗传学、电生理、行为学等方法研究神经发育和衰老的细胞分子机制，重点研究胰岛素信号通路在Aβ诱导的AD病理进程中的细胞分子和行为药理规律。
3、小分子化学物质及其作用靶点分析。
通过高通量的基因和药物分析平台，利用果蝇Aβ42转基因模型为基础进行药物作用检测。
在此基础上，通过有效组分分析、结构分析等手段，结合化学基因组学知识，预测小分子化合物可能作用的靶点基因或者相关的信号通路。
4、利用人类原代培养神经元为实验模型，研究雌激素和雄激素对Hsp70的调节机理，揭示Hsp70对胞内Aβ毒性抑制作用的分子机制及通路。
为寻找治疗早期AD的药物靶点及可能的预防措施提供新的依据。
5、通过已经完成的和正在建立的果蝇细胞坏死模型, 筛选参与细胞坏死的基因组。
利用细胞生物学、遗传学和生物化学等手段, 分析基因间作用关系。
6、研究细胞坏死与凋亡可能存在的制约性关系。
初步建立细胞坏死与凋亡的分子调控机制。
7、研究小分子化合物抑制细胞坏死的功能。