镇静催眠药开发新构想
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• 3．BDZ类对REM影响小，停药后REM“反跳” 现象轻。
• 4．BDZ嗜睡和运动失调等不良反应轻。
• （六）不良反应及注意事项
• 1．地西泮、氯氮卓的中间活性代谢产物去甲地 西泮半衰期60小时左右，久用有蓄积作用。
•
2．t
较长的药物常有嗜睡、乏力、头昏、影响
1/2
技巧性操作和驾驶。
• 3．静脉注射过快可抑制呼吸和循环功能。
• 对REM的影响小于巴比妥类，停药后“反跳” 轻。
• 3． 抗惊厥抗癫痫 临床常用地西泮、硝西泮、 氯硝西泮和劳拉西泮。
• 4． 中枢性肌松作用 以静脉注射地西泮和氯硝 西泮时最明显，可能是由于抑制脑干网状结构下 行系统对脊髓g神经元的易化和抑制脊髓多突触 反射结果。
（四）制剂及应用
地西泮（安定） t 1/2（小时）
• 2． REM睡眠 特点为期间眼球活动频繁，骨骼 肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。
• 缩短REM睡眠的药物停药后会出现REM反跳现 象。出现多梦、恶梦、加重心血管疾病症状。
• （二） 临床应用概况
• 1．苯二氮卓类 基本取代第2、3两类用于镇静催 眠，此外也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。
• （二）体内过程
• 以地西泮（安定,Diazepam）为例，
• 口服迅速吸收，1小时血药浓度达峰值，
• 肌注吸收不规则，血药浓度低于口服，
• 血浆蛋白结合率89.7%，t1/2 44小时，肝脏疾病 • 可明显延长t1/2 ，主要在肝脏经肝药酶氧化生成 • 活性代谢物—去甲安定和去甲羟安定，去甲羟安
抗惊厥、癫痫特别是小发作和 肌阵挛发作
（四）制剂及应用
地西泮（安定） t 1/2（小时）
（diazepam）
24～48
氯氮卓（利眠宁） （chlordiazepoቤተ መጻሕፍቲ ባይዱide） 5～30
硝西泮
（nitrazepam）
24
氯硝西泮 （clonazepam）
20～40
临床应用 抗焦虑 、镇静催眠、抗惊厥、 脑性肌僵直
.
催眠药物开发新构想
1.催眠药概述
北京大学基础医学院 药理学系 库宝善
镇静催眠药（sedative and hypnotic） 是指通过选择性抑制中枢神经系统而达到镇静和 生理性催眠作用的药物。
一． 分类
（一） 苯二氮卓类（benzodiazepines, BDZ） （二） 巴比妥类（barbiturates） （三） 其它类，常用的有水合氯醛、甲丙氨酯 （眠尔通）、格鲁米特（导眠能）、甲喹酮（安 眠酮）、丁螺环酮（布斯哌隆）
定t1/2 可达40－100小时， • 地西泮及代谢物主要经肾排泄，部分经胆汁排泄，
形成肝肠循环。
• （三） 药理作用
• 1． 抗焦虑作用 小剂量有效，消除紧张、激动、 兴奋和不安，焦虑性胃肠功能紊乱和失眠。
• 2． 镇静催眠 缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间， 减少觉醒次数；轻度缩短REM和深睡眠，
（diazepam）
24～48
氯氮卓（利眠宁） （chlordiazepoxide） 5～30
硝西泮
（nitrazepam）
24
氯硝西泮 （clonazepam）
20～40
临床应用 抗焦虑 、镇静催眠、抗惊厥、 脑性肌僵直
焦虑症、失眠、神经官能症、 戒酒后症状
失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、 肌阵挛发作
激活系统。
• （三） 常用制剂及临床应用
• 分类 药物 起效/分 维持/小时 临床应用
长效 苯巴比妥
• （phenobarbital） 60 6～8 镇静、抗惊抗癫痫
• 中效 戊巴比妥
• （amobarbital） 45 3～6 镇静催眠、术前给
• （二） 作用原理 • 1．在位于GABAA受体和Cl-通道复合物上有结合
位点，结合后促进GABA与受体结合，延长Cl-通 道开放时间。pp19
• 2．抑制谷氨酸受体。 • 3．抑制电位依赖性Ca＋＋通道。 • 4．大剂量抑制电压依赖性Na＋通道。 • 5．催眠剂量主要选择性抑制脑干网状结构上行
• 4．久用也可产生依赖性和成瘾性，但比巴比妥 类要轻。
• 四．巴比妥类（barbiturates） • （一） 构效关系 • 1．母核为巴比妥酸 ，本身并无中枢作用,C2上
为O或S，C5上两个H被不同集团取代才有中枢 作用。 • 2．C5上有苯环取代，则有抗惊厥抗癫痫作用 （如苯巴比妥和甲苯比妥）。 • 3．C5的取代基越长、有分支（异戊巴比妥）或 双键（司可巴比妥）则脂溶性高，作用快、强、 短。 • 4． C2的O被S取代（硫喷妥），脂溶性更高， 作用更快、强、短。 pp69
焦虑症、失眠、神经官能症、 戒酒后症状
失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、 肌阵挛发作
抗惊厥、癫痫特别是小发作和 肌阵挛发作
• （五） 作为催眠药，BDZ类逐渐取代巴比妥类 的原因（二者相比）
• 1． BDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻 痹（作用主要依赖于内源性GABA）。
• 2．BDZ类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有）， 耐受性轻。
• （一） 作用原理 脑内有特异BDZ受体，位于 GABAA受体和Cl-通道复合物上，
• BDZ与自己受体结合通过促进GABA与GABAA 受体结合，进而开放Cl-通道（增加通道开放频 度，但不影响开放时间）， pp68 pp89
• Cl-内流使膜电位超极化，发挥中枢抑制作用。
• 已经合成BDZ受体拮抗剂氟马西尼 （flumazenil）,临床静脉注射用于BDZ类过量中 毒的解救。
• 安全性较大，使用大剂量也不易出现麻醉和中枢 麻痹。
• 2． 巴比妥类早期广泛用于镇静催眠，现在主要 用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。
• 本类药物的中枢抑制作用有明显量效关系，依随 剂量增加可相应出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉 和中枢麻痹。
• 3．第3类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比 妥类。
• 三．苯二氮卓类（benzodiazepine,BDZ）
• 二．基本概念
• （一） 睡眠成分与睡眠周期
• 1．睡眠成分：快动眼睡眠（REM）和非快动眼 睡眠（NREM）。睡眠脑电 pp71 睡眠周期 pp72
• NREM睡眠过程由浅入深可分为4阶段，第1、2 阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠）。
• NREM和REM依次出现称为一个睡眠周期，每 夜可有4～5个睡眠周期。
• 4．BDZ嗜睡和运动失调等不良反应轻。
• （六）不良反应及注意事项
• 1．地西泮、氯氮卓的中间活性代谢产物去甲地 西泮半衰期60小时左右，久用有蓄积作用。
•
2．t
较长的药物常有嗜睡、乏力、头昏、影响
1/2
技巧性操作和驾驶。
• 3．静脉注射过快可抑制呼吸和循环功能。
• 对REM的影响小于巴比妥类，停药后“反跳” 轻。
• 3． 抗惊厥抗癫痫 临床常用地西泮、硝西泮、 氯硝西泮和劳拉西泮。
• 4． 中枢性肌松作用 以静脉注射地西泮和氯硝 西泮时最明显，可能是由于抑制脑干网状结构下 行系统对脊髓g神经元的易化和抑制脊髓多突触 反射结果。
（四）制剂及应用
地西泮（安定） t 1/2（小时）
• 2． REM睡眠 特点为期间眼球活动频繁，骨骼 肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。
• 缩短REM睡眠的药物停药后会出现REM反跳现 象。出现多梦、恶梦、加重心血管疾病症状。
• （二） 临床应用概况
• 1．苯二氮卓类 基本取代第2、3两类用于镇静催 眠，此外也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。
• （二）体内过程
• 以地西泮（安定,Diazepam）为例，
• 口服迅速吸收，1小时血药浓度达峰值，
• 肌注吸收不规则，血药浓度低于口服，
• 血浆蛋白结合率89.7%，t1/2 44小时，肝脏疾病 • 可明显延长t1/2 ，主要在肝脏经肝药酶氧化生成 • 活性代谢物—去甲安定和去甲羟安定，去甲羟安
抗惊厥、癫痫特别是小发作和 肌阵挛发作
（四）制剂及应用
地西泮（安定） t 1/2（小时）
（diazepam）
24～48
氯氮卓（利眠宁） （chlordiazepoቤተ መጻሕፍቲ ባይዱide） 5～30
硝西泮
（nitrazepam）
24
氯硝西泮 （clonazepam）
20～40
临床应用 抗焦虑 、镇静催眠、抗惊厥、 脑性肌僵直
.
催眠药物开发新构想
1.催眠药概述
北京大学基础医学院 药理学系 库宝善
镇静催眠药（sedative and hypnotic） 是指通过选择性抑制中枢神经系统而达到镇静和 生理性催眠作用的药物。
一． 分类
（一） 苯二氮卓类（benzodiazepines, BDZ） （二） 巴比妥类（barbiturates） （三） 其它类，常用的有水合氯醛、甲丙氨酯 （眠尔通）、格鲁米特（导眠能）、甲喹酮（安 眠酮）、丁螺环酮（布斯哌隆）
定t1/2 可达40－100小时， • 地西泮及代谢物主要经肾排泄，部分经胆汁排泄，
形成肝肠循环。
• （三） 药理作用
• 1． 抗焦虑作用 小剂量有效，消除紧张、激动、 兴奋和不安，焦虑性胃肠功能紊乱和失眠。
• 2． 镇静催眠 缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间， 减少觉醒次数；轻度缩短REM和深睡眠，
（diazepam）
24～48
氯氮卓（利眠宁） （chlordiazepoxide） 5～30
硝西泮
（nitrazepam）
24
氯硝西泮 （clonazepam）
20～40
临床应用 抗焦虑 、镇静催眠、抗惊厥、 脑性肌僵直
焦虑症、失眠、神经官能症、 戒酒后症状
失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、 肌阵挛发作
激活系统。
• （三） 常用制剂及临床应用
• 分类 药物 起效/分 维持/小时 临床应用
长效 苯巴比妥
• （phenobarbital） 60 6～8 镇静、抗惊抗癫痫
• 中效 戊巴比妥
• （amobarbital） 45 3～6 镇静催眠、术前给
• （二） 作用原理 • 1．在位于GABAA受体和Cl-通道复合物上有结合
位点，结合后促进GABA与受体结合，延长Cl-通 道开放时间。pp19
• 2．抑制谷氨酸受体。 • 3．抑制电位依赖性Ca＋＋通道。 • 4．大剂量抑制电压依赖性Na＋通道。 • 5．催眠剂量主要选择性抑制脑干网状结构上行
• 4．久用也可产生依赖性和成瘾性，但比巴比妥 类要轻。
• 四．巴比妥类（barbiturates） • （一） 构效关系 • 1．母核为巴比妥酸 ，本身并无中枢作用,C2上
为O或S，C5上两个H被不同集团取代才有中枢 作用。 • 2．C5上有苯环取代，则有抗惊厥抗癫痫作用 （如苯巴比妥和甲苯比妥）。 • 3．C5的取代基越长、有分支（异戊巴比妥）或 双键（司可巴比妥）则脂溶性高，作用快、强、 短。 • 4． C2的O被S取代（硫喷妥），脂溶性更高， 作用更快、强、短。 pp69
焦虑症、失眠、神经官能症、 戒酒后症状
失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、 肌阵挛发作
抗惊厥、癫痫特别是小发作和 肌阵挛发作
• （五） 作为催眠药，BDZ类逐渐取代巴比妥类 的原因（二者相比）
• 1． BDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻 痹（作用主要依赖于内源性GABA）。
• 2．BDZ类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有）， 耐受性轻。
• （一） 作用原理 脑内有特异BDZ受体，位于 GABAA受体和Cl-通道复合物上，
• BDZ与自己受体结合通过促进GABA与GABAA 受体结合，进而开放Cl-通道（增加通道开放频 度，但不影响开放时间）， pp68 pp89
• Cl-内流使膜电位超极化，发挥中枢抑制作用。
• 已经合成BDZ受体拮抗剂氟马西尼 （flumazenil）,临床静脉注射用于BDZ类过量中 毒的解救。
• 安全性较大，使用大剂量也不易出现麻醉和中枢 麻痹。
• 2． 巴比妥类早期广泛用于镇静催眠，现在主要 用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。
• 本类药物的中枢抑制作用有明显量效关系，依随 剂量增加可相应出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉 和中枢麻痹。
• 3．第3类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比 妥类。
• 三．苯二氮卓类（benzodiazepine,BDZ）
• 二．基本概念
• （一） 睡眠成分与睡眠周期
• 1．睡眠成分：快动眼睡眠（REM）和非快动眼 睡眠（NREM）。睡眠脑电 pp71 睡眠周期 pp72
• NREM睡眠过程由浅入深可分为4阶段，第1、2 阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠）。
• NREM和REM依次出现称为一个睡眠周期，每 夜可有4～5个睡眠周期。