药物的安全性评价ppt课件
合集下载
药物安全性评价-一般毒性
生殖和发育毒性
研究药物对生殖系统和胚胎、 胎儿发育的影响。
遗传毒性
检测药物是否具有致突变和致 癌作用，了解其对遗传物质的
影响。
06 药物安全性评价的未来展 望
药物安全性评价技术的发展趋势
人工智能与机器学习
利用人工智能和机器学习技术对大量数据进行处理和分析， 预测药物的潜在毒性，提高评价的准确性和效率。
符合法规要求
各国药品监管机构要求在 药物上市前进行严格的药 物安全性评价，以确保药 物的安全性和合规性。
02 一般毒性评价
一般毒性评价的定义
总结词
一般毒性评价是对药物在正常使用或误用时可能对机体产生的损害或中毒作用进 行评估的过程。
详细描述
一般毒性评价旨在了解药物在不同暴露水平下对机体产生的毒性作用，包括急性 和慢性毒性、致畸、致突变和致癌等。通过这一评价，可以预测药物在不同条件 下的安全性和有效性，为药物研发和上市提供科学依据。
风险评估
基于毒性分级和其他相关信息，对 药物在临床应用中的潜在风险进行 评估，为药物的进一步研发和使用 提供决策依据。
05 毒代动力学与毒效动力学 评价
毒代动力学评价
吸收
评估药物在体内的吸收 速率和程度，了解药物
在体内的暴露水平。
分布
研究药物在体内的分布 特征，了解药物在不同 组织中的浓度和滞留时
实验动物选择
选择适合的实验动物，如小鼠 、大鼠、兔子等，以保证实验
结果的可靠性和可比性。
给药途径
根据药物性质和实验目的选择 合适的给药途径，如口服、注 射等。
剂量分组
根据实验目的和药物性质，将 实验动物分成不同的剂量组， 以观察不同剂量下的毒性反应 。
观察指标
药物安全性监测及评价
WHO合理用药:
病人依照需要接受药物， 其剂量与疗程应满足病人的需要， 对社会和个人都应是最低的价格。
医药 基本 原则
有效 经济
对症选药
安全 避免或减少ADR
承受力
用 药 过 程
药
药物 被动性 偶发性 不可抗拒性
合理用药
G
h
药物安全性监测？ 药品不良反应
药物不良反应
药物不良反应/事件
G
h
2007年初，佰易静丙致丙肝病毒抗体阳
性后，查出4 0吨血浆为非法采集。
2007年7-9月，上海华联甲氨喋呤、阿糖
胞苷 致残130多人 2008年初， FDA提出肝素钠混有多硫 酸软骨素致81例死亡
2008年5月底，博雅静丙南昌某医院6人 死亡20070514批号紧急召回，流通环节？
G
h
2008年01月17日南方周末报
G
h
03年ADR信息通报鱼腥草注射液引起的严重ADR。 致06年5月收到鱼腥草相关7个注射品种ADR报告 5000余例（过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、 呼吸困难、药疹、死亡等）。 SFDA从06年6月1日起暂停其使用和审批，并启动安 全性鉴定和再评价工作，根据对相关品种的基础研究、 生产及ADR发生情况等进行的调查和分析，按照区别 风险、分步骤分阶段有条件的恢复使用的原则，作出 了关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定。
G
h
2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的 “亮菌甲素注射液” 出现急性肾衰或神经损伤的 严重不良事件，最终导致13人死亡，引起了政府 和大众的高度关注。
厂家在 生产过程中，以“二甘 醇”代替了“丙二醇”。 SFDA吊销其《药品生产许可
证》，收回GMP证书。病人及
病人依照需要接受药物， 其剂量与疗程应满足病人的需要， 对社会和个人都应是最低的价格。
医药 基本 原则
有效 经济
对症选药
安全 避免或减少ADR
承受力
用 药 过 程
药
药物 被动性 偶发性 不可抗拒性
合理用药
G
h
药物安全性监测？ 药品不良反应
药物不良反应
药物不良反应/事件
G
h
2007年初，佰易静丙致丙肝病毒抗体阳
性后，查出4 0吨血浆为非法采集。
2007年7-9月，上海华联甲氨喋呤、阿糖
胞苷 致残130多人 2008年初， FDA提出肝素钠混有多硫 酸软骨素致81例死亡
2008年5月底，博雅静丙南昌某医院6人 死亡20070514批号紧急召回，流通环节？
G
h
2008年01月17日南方周末报
G
h
03年ADR信息通报鱼腥草注射液引起的严重ADR。 致06年5月收到鱼腥草相关7个注射品种ADR报告 5000余例（过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、 呼吸困难、药疹、死亡等）。 SFDA从06年6月1日起暂停其使用和审批，并启动安 全性鉴定和再评价工作，根据对相关品种的基础研究、 生产及ADR发生情况等进行的调查和分析，按照区别 风险、分步骤分阶段有条件的恢复使用的原则，作出 了关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定。
G
h
2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的 “亮菌甲素注射液” 出现急性肾衰或神经损伤的 严重不良事件，最终导致13人死亡，引起了政府 和大众的高度关注。
厂家在 生产过程中，以“二甘 醇”代替了“丙二醇”。 SFDA吊销其《药品生产许可
证》，收回GMP证书。病人及
评价药物安全性与有效性的主要指标、药理学依据及应用ppt医学课件
16
• 停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原 有疾病的加重。也称反跳 (Rebound reaction) • 特异质反应（idiosyncratic reaction）：少数患者 由于遗传因素对某些药物的反应性发生改变，如 G6PD缺乏者服用伯氨喹发生严重的溶血性贫血 • 变态反应（allergic reaction；hypersensitive reaction）：又称过敏反应，是机体对某些抗原 初次应答后再次接触相同抗原刺激时，产生以机 体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的应答。是 与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。如 青霉素过敏性休克。
14
药物安全性的应用
• 药物有效性的资料一般通过临床试验获得，由于 试验条件严格，设计科学严谨，由多中心临床试 验获得的有效率资料可靠性强，可以外推至其它 医疗机构和一般的用药情况。但药物安全性资料 却不同，临床试验过程中只能观察到常见的药物 不良反应（ADRs ) ，对于一些发生率较低、暴露 期长、严重的药物不良反应，临床试验囿于自身 的局限性，难以统计出可靠的药物安全性资料。 因此需加强对药物不良反应的检测。
7
2通过消除半衰期确定给药方案
• • • • • • 2.1 超快速消除类(t1/2≤lh) 2.2 快速消除类(t1/2=1～4h) 2.3 中速消除类(t1/2=4～8h) 2.4 慢速消除类(t1/2=8～12h) 2.5 超慢速消除类(t1/2>24h) 2.6 非线性动力学类 此类药物t1/2随剂量的变化而变化，变化情况往 往因人而异，用药剂量较难掌握。若长期应用最 好在血药浓度监测下调整用药方案，在接受治疗 浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度 突然升高而中毒，如苯妥英钠等。
8
• 停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原 有疾病的加重。也称反跳 (Rebound reaction) • 特异质反应（idiosyncratic reaction）：少数患者 由于遗传因素对某些药物的反应性发生改变，如 G6PD缺乏者服用伯氨喹发生严重的溶血性贫血 • 变态反应（allergic reaction；hypersensitive reaction）：又称过敏反应，是机体对某些抗原 初次应答后再次接触相同抗原刺激时，产生以机 体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的应答。是 与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。如 青霉素过敏性休克。
14
药物安全性的应用
• 药物有效性的资料一般通过临床试验获得，由于 试验条件严格，设计科学严谨，由多中心临床试 验获得的有效率资料可靠性强，可以外推至其它 医疗机构和一般的用药情况。但药物安全性资料 却不同，临床试验过程中只能观察到常见的药物 不良反应（ADRs ) ，对于一些发生率较低、暴露 期长、严重的药物不良反应，临床试验囿于自身 的局限性，难以统计出可靠的药物安全性资料。 因此需加强对药物不良反应的检测。
7
2通过消除半衰期确定给药方案
• • • • • • 2.1 超快速消除类(t1/2≤lh) 2.2 快速消除类(t1/2=1～4h) 2.3 中速消除类(t1/2=4～8h) 2.4 慢速消除类(t1/2=8～12h) 2.5 超慢速消除类(t1/2>24h) 2.6 非线性动力学类 此类药物t1/2随剂量的变化而变化，变化情况往 往因人而异，用药剂量较难掌握。若长期应用最 好在血药浓度监测下调整用药方案，在接受治疗 浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度 突然升高而中毒，如苯妥英钠等。
8
药品上市后安全性评价的真实世界研究ppt课件
册登记终止后结果。
结局评估
研究目的 患者群体 数据质量 数据完整性 数据分析
6
提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
以及相关行业标准的制定
7
沙利度胺
1953 • 瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，即反应停 • 联邦德国药厂Chemie Grünenthal将其开发成抑制妊娠反应的药物，投
数据录入员辅助数 据录入
监查员复核，如有 疑问发出质疑表
临床药师复核，答 疑，修改数据
23
患者自述
患者出现不良反应 医师反馈
药师观察
临床药师下临床观察患者 给出相应治疗建议
填写观察表B
各研究单位不良反应报表汇总并上报
严重不良事件 即时上报
统计分析中实验室检查 方面的不良事件
严重不良事件（包括死亡 和病情加重）
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
20
真实世界研究与行业标准的制定
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（ 30902例，36家医院）（ NCT01872520 ）——数据统计
马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （18074例，60家医院）（ NCT01946919 ）——数据核查
生药的安全性评价ppt医学课件
生药的安全性评价
1
第一节 生药内源性有害物质的检测 ▪ 一、生药主要内源性有害物质
1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分
2
1. 肝毒性成分
肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ，HPAs) 是目前已知的植物性肝毒成 分，其共同结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如：
13
3、其它毒性成分
（2）阿托品类生物碱：白花曼 陀罗、茛菪、小天仙子等含 茛菪碱、东茛菪碱和阿托品 生物碱，其中毒机理主要为 抗M－胆碱能反应，对周围神 经则为抑制交感神经机能， 对中枢神经系统则为兴奋作 用，严重者转入中枢抑制致 嗜睡、昏迷。致死原因主要 是因脑中枢缺氧，脑水肿而 压迫脑干，使呼吸中枢抑制 或麻痹，呼吸和循环衰竭。14
24
3、其它毒性成分
▪ （4）强心苷类：
▪ 在医药上多用为强心药，夹
竹桃、罗布麻、万年青、杠柳 等中草药均含强心苷，中毒剂 量：①刺激延脑呕吐中枢，引 起胃肠道反应；②抑制窦房结， 并直接抑制心脏房室传导组织； ③增加心肌兴奋性，引起心率 失常，甚至室颤；④抑制脑细 胞对氧的利用；⑤减少肾脏血 流量。
▪ 1、黄曲霉素 ▪ 是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢
产物。可用薄层色谱法和高效液相色谱法 测定。 ▪ 2、二氧化硫 ▪ 药材加工时硫磺熏蒸处理，漂白、杀菌。 可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。
23
小结
▪ 本章主要学习生药中内源性及外源 性有害物质及其检测方法。内源性物 质主要肝毒性（如野百合碱）、和肾 毒性物质（如马兜铃酸），等；外源 性主要有重金属和有害元素。
16
（5）毒性成分为毒蛋白的中药
1
第一节 生药内源性有害物质的检测 ▪ 一、生药主要内源性有害物质
1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分
2
1. 肝毒性成分
肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ，HPAs) 是目前已知的植物性肝毒成 分，其共同结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如：
13
3、其它毒性成分
（2）阿托品类生物碱：白花曼 陀罗、茛菪、小天仙子等含 茛菪碱、东茛菪碱和阿托品 生物碱，其中毒机理主要为 抗M－胆碱能反应，对周围神 经则为抑制交感神经机能， 对中枢神经系统则为兴奋作 用，严重者转入中枢抑制致 嗜睡、昏迷。致死原因主要 是因脑中枢缺氧，脑水肿而 压迫脑干，使呼吸中枢抑制 或麻痹，呼吸和循环衰竭。14
24
3、其它毒性成分
▪ （4）强心苷类：
▪ 在医药上多用为强心药，夹
竹桃、罗布麻、万年青、杠柳 等中草药均含强心苷，中毒剂 量：①刺激延脑呕吐中枢，引 起胃肠道反应；②抑制窦房结， 并直接抑制心脏房室传导组织； ③增加心肌兴奋性，引起心率 失常，甚至室颤；④抑制脑细 胞对氧的利用；⑤减少肾脏血 流量。
▪ 1、黄曲霉素 ▪ 是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢
产物。可用薄层色谱法和高效液相色谱法 测定。 ▪ 2、二氧化硫 ▪ 药材加工时硫磺熏蒸处理，漂白、杀菌。 可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。
23
小结
▪ 本章主要学习生药中内源性及外源 性有害物质及其检测方法。内源性物 质主要肝毒性（如野百合碱）、和肾 毒性物质（如马兜铃酸），等；外源 性主要有重金属和有害元素。
16
（5）毒性成分为毒蛋白的中药
药的非临床安全性评价ppt课件
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
生物药物安全性评价
2004年初在北京召开的的SARS疫苗开发研 讨会上，WHO专家指出：SARS疫苗在临床前 应进行毒理学试验来预测临床试验受试者 可能承担的风险。由上可见，临床前安全 性评价已成为国际上创新疫苗开发的必然 要求。
疫苗安全性问题
江苏河北两家企业生产的7批次215833人份的狂犬 病疫苗存在质量问题:其有效成分低于国家标准， 保护率可能因此降低，接种者有可能因得不到有 效保护而患上狂犬病。
2、相关动物的选择 非临床安全性评价的意义很大程度上
取决于动物毒性反应和人体不良反应之间 的相关性，因此选择一种与人体相关的动 物对于非临床安全性评价至关重要。
注意事项
（1）体外实验筛选动物 （2）蛋白质的同源性 IL-2和IL-6 （3）一种动物即可
3、给药剂量的选择 确定试验动物给药剂量的主要依据是
(1)注入体内的质粒DNA可能会导致插入突 变，从而引起癌基因的活化；
(2)由于对接种所用 DNA表达抗原的持续时 间尚不甚了解，外源蛋白的长期表达有可 能导致免疫病理反应；
(3)为提高免疫力而联合使用多种基因也可 能导致免疫病理反应；
(4)接种质粒DNA时，可能导致宿主体内高目前生物技术药物研发投入高、周期长、 风险大，主要原因是由于对原创药物的安 全评价、质量控制、生产工艺全过程控制 缺乏足够的实践经验。各国药品监管和研 发机构均将保证药品安全有效、质量可控， 作为自己关注的重点。
生物药物特点
一、结构确证不完全 生物技术药物的活性主要取决于其氨基
酸序列和空间结构。但由于其一般分子量 较大，空间结构复杂，因此现有的分析方 法和手段并不能完全确认其化学结构。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
药物安全性评价
❖ 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
药物毒理学生物药物安全性评价ppt课件
2
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的分类
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重 组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋 白、嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性
物质 合成或半合成生化药物
3
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。
2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。
3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
8
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的特殊性
9
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性；
2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案；
3.确定临床监测的安全性参数。
10
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
• 最好模拟临床免疫程序，给药次数等于或大 于临床给药次数。给药间隔可以缩短，也可 以根据动物上观察到的抗体反应动力学确定。
药物毒理学生物药物安全性评价
28
疫苗类非临床安全研究注意问题
应设阴性对照组和佐剂对照组，必要时设立卫 星组
血液和生化指标的评价：在第1次和最后1次给 药，以及恢复期结束后的1-3天
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
畸形Biblioteka 形婴儿家沙立度胺）
氯碘喹
20世纪60年 亚急性脊髓
代
视神经炎
日本
心得宁 Vit-A 替尼酸、佐美酸
20世纪70年 眼-皮肤-粘
代
膜综合症
20世纪70年 婴儿心脏畸
代
形
20世纪80年 代
.
100万/年
世界范围 世界范围 美国
“药害事件”（二）
事件
时间
苯恶洛芬、吲哚 20世纪80
美辛
年代
主要毒副 反应
二、我国的新药研制情况
时间
数量（种）
速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
1.5
70年代
86
8.6
.
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性
内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位
安全性评价的风险：
1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有 评价手段的预测能力。
.
一、采用新技术和新方法评价药物
由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的动物和细胞代替 传统的发病率和死亡率将被生化指标代替 DNA芯片观察基因的上调和下调 基因诱捕、代表性差异分析研究化学致畸机制 外周血中的生化标记为神经系统损伤的替代标志
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
.
影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-9-
15实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行
2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和 人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培 育、健康动物与疾病人群
.
第二节 临床前药物毒理学评价的内容
.
新药注册中药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘
.
全身用药的毒性研究
急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验
血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。
.
一般药理学研究
次要药效学(secondary pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作 用机制。
安全药理学（safety pharmacology）治 疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现 的不良影响。
.
中华人民共和国药品管理法
.
中华人民共和国药品管理法实施条 例
.
药品注册管理办法
附件1：中药、天然药物 注册分类及申报资料要求
附件2：化学药品注册分 类及申报资料要求
附件3：生物制品注册分 类及申报资料要求
附件4：药品补充申请注 册事项及申报资料要求
附件5：药品再注册申报 资料项目
.
.
一、背景
.
Malformation
.
Teratogenicity (Thalidomide)
.
Teratogenicity (Thalidomide)
.
“药害事件”（一）
事件
时间
主要毒副 后果 反应
影响范围
“反应停”
20世纪60年 婴儿海豹肢 8000多名畸 德国、英国等欧洲国
（ Thalidomide， 代
膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研 究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文 献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
.
新药安全性评价GLP试验室
非临床安全性研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年 12月22日发布；经济合作与发展组织 （OECD）的16个成员国和6个国际组织 代表于1981年通过了GLP规范。
我国于1993年12月由国家科委发布了 《药品非临床研究质量管理规范（试 行）》，2003年8月6号国家食品药品管 理局再次修订发布。
.
GLP的主要内容
软件建设：解决试验过程的运行管理 人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。
硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。
药学进展
新药的安全性评价 (The Safety Valuation for New Drug)
饶勇
E-mail:raoyong23@
.
主要内容
第一节 概述 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临
的问题
.
第一节 概述
一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义
致癌试验 培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物短 期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验
.
特殊毒性研究
生殖毒性和发育毒性试验 一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试验 （致畸试验）；围生期毒性试验
药物依赖性评价 身体依赖性试验；精神依赖性试验
.
第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题
一、采用新技术和新方法评价药物 二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性 六、药用纳米材料的安全性
执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统
.
局部用药的毒性研究
皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验 血管刺激试验
.
特殊毒性研究
致突变作用 Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物 体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨 髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试 验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死 试验