临床指南--2013多发性硬化最新分型

多发性硬化最新临床分型（2013修订版）2014-08-07kimfrost丁香园神经时间多发性硬化（multiple sclerosis, MS）临床特点（表型）的准确描述对于相互交流、预后评估、临床研究设计和纳入、治疗策略制定等是很重要的。

1996 年发表的标准化描述是基于由国际MS 专家提供的、仅根据资料的临床表型制定的，在当时取得了一致意见；但是缺少影像学和生物学相关因素。

随着对MS 和其病理学认识的不断深入，加上普遍认为原有的描述法可能不能充分反映最新发现的MS 临床特征，促使MS 临床研究国际咨询委员会进行对MS 疾病表型的再评估。

由于能针对不同临床表型提供客观依据的影像学和生物学标记尚缺，笔者建议修正后的描述法应考虑疾病活动性（基于临床复发率和影像学发现）和疾病进展性。

如何进行未来研究以更好描述疾病表型的策略也在本文概述。

本文由西奈山伊坎医学院的Lublin 教授执笔，发表在近期的Neurology 杂志上。

现将全文翻译，以飨读者。

1996 年，美国国家多发性硬化学会（NMSS）多发性硬化临床研究咨询委员会（Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis）定义了MS 临床亚型分型。

这些分型定义为描述MS 的不同临床特点提供了一致的术语表达，并突出了缺乏一致意见或意义含糊的部分。

上述分型的基本思想是满足通过自然史和人口学研究定义分组患者的清晰性和一致性要求，增强临床研究的同质性，并使临床医师和MS 患者之间的交流明晰。

委员会为4 种MS 临床特点作出了标准化定义：复发缓解型（RR）、继发进展型（SP）、原发进展型（PP）和进展复发型（PR）。

不久之后又建议摒弃复发进展型MS（relapsing-progressive MS）这一术语，因其含义模糊，并与其它亚型重叠。

同时还建议将原有术语慢性进展型（chronic progressive）替换为更特异的术语：SP 和PP。

针对良性MS 和恶性MS 也作出了定义。

当时这些表型描述法被认为涵盖了MS 临床亚型的广泛疾病谱，但是也认识到上述描述法应随时间流逝而修订。

1996 年分类法迅速应用于临床实践，并在几乎所有随后的MS 临床研究中成为入选标准；该法还在一定程度上用于指导对新疗法的监管审查和许可。

有时将该描述法简单混为复发型（包括RR、SP 和PR）和进展型（包括PP、SP 和PR），主要区别患者是以复发为主还是以进展为主，虽然上述区别从未清晰划分。

1996 年分类法一经提出，就有人认识到该法是基于MS 专家的主观观点，缺乏客观的生物学证据支持。

MRI、生物学和其它相关标记物的缺位使得与MS 临床特点明确相关的知识不足。

1996 年分类法的作者们指出，随着影像学和生物标记物研究的发展，未来上述因素可能对该法的修正和补充产生影响，改变纯粹依靠临床特点进行定义的情况；并且建议MS 的临床特点分型应随之重新定义。

2011 年，委员会和其它专家（The MS Phenotype Group，MS 表型组）重新评估了MS 表型，探讨了临床、影像学和生物标记物上的进展。

2012 年10 月，笔者们开会回顾了1996 年分类法，决议已有足够的进展，建议更新原有分类法。

会议的具体目标如下：1．重新评估了1996 年分类法，明确是否能够制定更好的分类法，包含改良的临床描述术语、MRI 和其它影像学技术、体液生物标记物的分析、以及包括神经生理学在内的其它分析方法。

2．作出了讨论摘要，介绍了笔者已知的，笔者推荐的，以及仍待解决的问题。

3．对缺乏资料或一致意见的领域做出了未来研究策略的推荐意见。

关键性共识1. 保留1996 年分类法的基本要素并加以澄清。

1996 年分类法已经成为标准MS 临床实践和临床研究的一部分。

MS 表型组推荐原有描述法的基本特征应予以保留，但是应加以修正和澄清，如下文详述。

笔者注意到MS 的诊断应在影像学和其它必要临床检验资料的基础上作出。

对临床表型的评估应当基于患者现状和既往资料，指导思想则是这种评估是一个动态的过程，最初评估得出的亚型意见可能随时间推移而发生改变。

举例来说，RR 亚型可能转变成SP 亚型。

2. 新的疾病转归过程。

2.1. 临床孤立综合征（clinically isolated syndromes，CIS）：CIS 并未包含在最初的MS 分类法中。

现在CIS 被认为是如下疾病的首发临床表现：表现出疑似MS 的炎症性脱髓鞘特点，但尚未出现散发性病灶，不能完全符合MS 的诊断标准。

对疾病自然史的研究和MS 改进疗法的临床研究均已显示CIS 合并脑MRI 病灶高度可能符合MS 诊断标准。

治疗MS 药物的临床研究显示CIS 患者经治疗后，仅有少部分会出现继发性恶化（“临床确诊MS”的定义事件）和MRI 活动减少。

用于CIS 以延缓MS 确诊过程的药物获得上市许可，更进一步明确了CIS 作为MS 表型谱中一员的地位。

2010 修订版McDonald MS 诊断标准允许将仅有1 次临床发作的患者根据1 个病灶的客观临床证据（满足时间和空间多发性的标准）诊断为MS，减少了可归类为CIS 的患者数量。

2.2. 影像学孤立综合征（radiologically isolated syndromes，RIS）：RIS 是一种更加复杂的情况，患者仅有影像学资料显示炎症性脱髓鞘，但是无临床症状或体征。

根据现行的MS 诊断标准，RIS 在无脱髓鞘性疾病的临床证据的情况下，其本身不能认为是MS 的一种亚型；因为MRI 阳性结果可能是非特异性的。

但是，根据MRI 所发现病灶的形态和位置，RIS 可增大对MS 诊断的倾向性。

若脑影像学改变高度提示脱髓鞘性病变，则能在最大程度增加未来发生MS 临床症状的风险。

无症状性脊髓病灶、钆增强可见的病灶或CSF 阳性检查结果能增大最终确诊为MS 的可能性。

若RIS 患者无明显的可联系到MS 的临床症状或体征，则应进行前瞻性随访。

除非前瞻性随访得到更多有用的信息，否则RIS 不应被视为一种明确的MS表型。

3. 定义继发进展型MS（SPMS）。

在大多数临床实践中，SPMS 是一种回顾性诊断，最初为复发性的疾病过程，之后为逐渐进展恶化的病史，在进展过程中伴或不伴病情急性恶化。

迄今并无明确的临床、影像学、免疫学或病理学标准以判断复发缓解型MS （RRMS）转变成为SPMS 的具体时间点；这种转变往往是渐进性的。

这使得我们通过影像学特征或生物标记物区分这种疾病类型的能力受到限制。

笔者希望现有的临床研究模型和自然史数据集也许能为这些问题提供解决方案。

4. 原发进展型MS（PPMS）。

尽管一些证据显示PPMS 代表着一类独特的、非炎症性的（或至少是炎症较轻的）MS 类型，也有大量的临床、影像学和遗传学证据显示PPMS 是进展型MS 疾病谱中的一员，且任何与其它MS 之间的差异更像是相对性的，而非绝对性的。

对SPMS 和PPMS 疾病自然史队列的分析证明两者预后不佳的比率相似。

虽然因为无急性恶化的情况优先于临床进展，使得PPMS 仍然应当作为一种独立的临床过程，但是与SPMS 相比，PPMS 很可能不具备病理生理学上的独特特征。

5. 对基本MS 表型的修正：合并疾病活动性和疾病进展期。

虽然MS 表型可根据现有的病情和病史分类为复发型和进展型两大类，但是这种分类不能提供持续性病程中的时间信息。

MS 表型组相信对于复发型MS 或进展型MS，通过临床复发或影像学（钆增强、或新发/ 增大的T2 病灶）明确的疾病活动性与致残性进展过程一样，均可作为有意义的附加疾病分型因素。

现有的能反映持续性炎症性或神经退行性病程的、关于疾病活动性和临床进展的证据可能影响预后判断、临床治疗决策、以及临床试验的设计和结局设置。

图1：复发型MS 在1996 年版和2013 年版分类法的对比：* 活动性取决于出现临床复发和/ 或MRI 活动性（增强对比发现的病灶；至少年度检查中发现的新发或明确增大的T2 病灶）；如果不能按期评估，活动性则是“未明确的”。

** 如果之后出现临床活动并符合现有的MS 诊断标准，CIS 则变成RRMS。

图2：进展型MS 在1996 年版和2013 年版分类法的对比：* 活动性取决于至少每年进行的检查中发现临床复发和/ 或MRI 活动性（增强对比发现的病灶；新发或明确增大的T2 病灶）。

** 进展性由临床评估衡量，至少每年复查一次。

如果不能按期评估，活动性和进展性是“未明确的”。

5.1. 疾病活动性的评估：MS 表型组推荐对复发型MS 至少每年应通过临床标准和脑影像学标准评估一次疾病活动性。

同时也推荐对进展型MS 进行年度临床评估，但是对最佳影像学检查频度尚无一致意见。

因为脑和脊髓MRI 活动性存在高度相关性，并且少见仅有脊髓影像学阳性结果而无脑影像学阳性结果，所以并不推荐进行定期脊髓影像学检查（除非已有脊髓病灶）。

笔者选择至少每年均应进行复查评估是因为这一间隔在已在临床评估中应用，但是更短或更长的检查间隔在特定的情况下可能也是合适的。

对任一病例进行临床和影像学情况的评估周期均应是个体化的。

举例来说，一个RRMS 患者在钆增强MRI 检查中发现了新的病灶，就应当被认为是活动性RR（图1）。

相反，“非活动性”作为表型修正型也可在同样的方式下应用，表明复发型病程的患者在这一评估周期内未出现复发、钆增强检查未见病灶活动、或未见新发/ 增大的T2 病灶。

若患者未能按期复查，则应被认为是“未明确的活动性（MS）”。

根据MS 诊断标准，对影像学检查的技术操作和结果解读均应小心仔细，特别是在评估有无新发/ 增大的T2 病灶时，这一点尤为重要。

“活动性”作为基本临床病程表型的修正型，其内涵使得PRMS 分类不再成立。

有急性发作事件的PPMS 患者（符合之前PRMS 的标准）可被认为是“活动性PP”（PP–active）。

另一方面，无急性发作事件和MRI 改变的PPMS 患者可被认为是“非活动性PP” （PP–not active）。

5.2. 疾病进展性的评估：另一个新出现的临床病程的修正型，指在给定的时期内患有进展型MS 的患者（PPMS 或SPMS）有无疾病进展的临床证据，与复发无关。

进展型MS 的病情并非都按一致的方式演变，有可能在一个时期内保持稳定。

笔者建议应每年均应根据病史或客观资料改变评估疾病的进展情况。

因此，PPMS 患者如在过去一年内无病情进展，可被分类为非进展性PPMS（PPMS–not progressing）；SPMS 患者如有进行性恶化，且在钆增强MRI 可见病灶，应被分类为“活动性和进展性SPMS”（SPMS–active and progressing）（图2）。