紫杉醇新制剂技术中文介绍
聊聊“白蛋白结合型紫杉醇”
聊聊“⽩蛋⽩结合型紫杉醇”Abraxane是全球第⼀个上市的⽩蛋⽩结合型紫杉醇药物。
说到Abraxane，就不得不提紫杉醇。
紫杉醇为红⾖杉中提取的天然产物，通过作⽤于微管蛋⽩抑制肿瘤细胞有丝分裂，为紫杉烷类的典型代表。
理论上讲，其独特的作⽤机制决定了该药⼏乎适应于所有实体瘤，且具有⼴谱、⾼效、低毒的特点，⾃问世后⼴泛应⽤于各种肿瘤。
全球第⼀个上市的紫杉醇制剂为Taxol。
Taxol发展迅速，成为化疗药物中的明星。
但是Taxol有⼀个⾮常明显的缺陷：溶媒中使⽤了聚氧⼄基代蓖⿇油。
这⼀变应原能够刺激机体释放组胺，导致过敏反应，这就导致了Taxol的两⼤临床问题：Taxol背上了“过敏及严重过敏反应2%-4%发⽣率”的⿊框警告；⽤药前必须经过⽪质激素及抗组胺药的预处理，给药⽅案复杂。
Abraxane为全球唯⼀⼀个上市的⽩蛋⽩结合型紫杉醇纳⽶粒，最早于2005年2⽉登陆美国市场。
紫杉醇⽩蛋⽩结合型是⼀种新型、采⽤纳⽶技术，将药物结合于⼈⾎⽩蛋⽩形成直径为130nm 的颗粒，过敏反应发⽣率极低，⽆需预处理，⾎液毒性、消化道毒性及神经毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂质体。
Abraxane获批的三⼤适应症为：转移性乳腺癌⼆线治疗、NSCLC⼀线治疗（与卡铂联⽤）、晚期胰腺癌⼀线治疗（与吉西他滨联⽤）。
整体来讲，Abraxane较Taxol的进步主要体现在两⽅⾯：⼀是顺应性及不良反应的改善；⼆是有效性及适应症的拓展。
顺应性⽅⾯Abraxane利⽤⼈源性⽩蛋⽩作为载体，避免了聚氧⼄基代蓖⿇油的使⽤，与Taxol相⽐：A可直接给药，⽆需⽤药前⽪质激素及抗组胺药等药物的预处理；B给药时间更短（Abraxane VS Taxol=30mins VS 3h）有效性及适应症的拓展⽅⾯1、在乳腺癌领域Abraxane的应答率为21.5%，远⾼于Taxol的11.1%。
对于已接受⼀线标准治疗的患者来说，Abraxane的应答率也近乎Taxol的2倍（15.5% VS 8.4%）。
肿瘤治疗的新希望——注射用紫杉醇脂质体（力扑素）
肿瘤治疗的新希望——注射用紫杉醇脂质体（力扑素）乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国占各种恶性肿瘤的7～1O%，仅次于子宫颈癌。
发病年龄以40～60岁居多数。
男性乳腺房癌的发病率极低。
乳腺癌如果能早期诊断，并且得到合适的治疗，其预后相对较好，如目前I期乳癌的10年生存率可高达90％。
无锡市第四人民医院胃肠肿瘤外科周士福治疗乳腺癌的方法甚多，以手术为主，配合化疗、放疗、内分泌疗法、免疫疗法及中医药疗法的综合治疗措施，是目前治疗乳腺癌高效低毒的优化方案。
外科治疗：乳腺癌的主要治疗手段是手术切除。
早期、中期、中晚期的乳腺癌病人，只要身体状态能耐受手术，均应首选手术治疗。
手术治疗的目的是使原发肿瘤及区域淋巴结能得到最大程度的局部控制，减少局部复发，提高患者的生存率。
化学治疗：采用化学抗癌药物治疗癌症，简称“化疗”，包括手术前、中和后的化疗。
尤以术后的辅助化疗最为常用，并有最多经验，其目的是消灭手术后残留的微小癌病灶，从而延长无复发生存期，降低死亡率，提高生存率。
术后化疗的基本原则是早期、足量、有效联合化疗方案。
近10余年来，乳腺癌的新辅助化疗已被临床广泛应用，其初期目的是减低手术临床分期、增加手术机会、提高保乳手术率，而且效果显而易见。
但最主要的目的是否能提高乳腺癌患者的无瘤生存期和总生存期，目前仍然缺乏可信的循证医学证据，对新辅助化疗方案、化疗周期等也还有很多不同的看法。
当然新辅助治疗也有其不利因素，如增加治疗费用和治疗副反应；术后死亡率、并发症的发生率也相对较高；对新辅助治疗无效的患者可能会相对延误局部治疗的时间和增加治疗的难度。
临床上应根据其临床分期、组织学分类、证候类型及患者的个体情况，合理地选择相应的治疗方法，进行综合治疗。
目前,在乳腺癌的治疗中, 除了0期和部分Ⅰ期的患者以外，几乎各期患者都需要进行化疗。
手术后治疗的目的为减少远处播散，小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳生活质量,但更要以全身化疗作为保驾。
紫杉醇新剂型研究进展
2019年12月第26卷第24期·综述·本文所研究的紫杉醇主要是从短叶红豆杉树皮中提取的具有较高抗癌活性的二萜类化合物。
紫杉醇是一种新型抗微管药物，对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤[1-3]，疗效肯定。
但其水溶性差，在水中溶解度＜0.03g/L，因此需要在紫杉醇注射剂中加入聚氧乙烯蓖麻油及适量的无水乙醇作为增溶剂。
聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致急性超敏反应，发生概率超过40%，使得紫杉醇因严重过敏反应在临床得不到有效推广。
此外，紫杉醇作为细胞毒类药物在临床使用时，会导致严重的毒性和不良反应，如过敏反应、神经毒性、骨髓抑制、心血管毒性、肝脏毒性和脱发等。
因此，改善紫杉醇的水溶性，增加其靶向性，减轻不良反应，具有重大意义。
本文回顾和展望了紫杉醇新剂型的开发和应用，为临床合理使用紫杉醇提供新的研究方向。
1 紫杉醇的药理作用作为一种新型抗微管类药物，紫杉醇能特异性地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，通过防止多聚化过程使微管稳定化而抑制微管网的正常重组。
纺锤体亦失去正常功能，使细胞增殖周期停止在G2/M阶段，从而最大程度限制肿瘤细胞的增殖。
在体内免疫调节方面，紫杉醇尚具有重要作用，在低剂量时对肿瘤微环境中的T 细胞、自然杀伤性细胞、树突状细胞等有调控作用[4]。
2 国内已上市紫杉醇剂型自1992年紫杉醇注射液用于临床后，为增加紫杉醇的溶解度和靶向性，降低药物的毒性反应，在紫杉醇注射液的基础上，紫杉醇酯质体及白蛋白结合紫杉醇相继在国内上市销售。
3种紫杉醇剂型在临床使用上的差异性见表1。
作者单位：310006 浙江中医药大学第四临床医学院杭州市第一人民医院药学部通信作者：郭年凤，Email:51832458@ 且复杂的紫杉烷环，环上有很多疏水的取代基，导致它成为高脂溶性化合物，几乎不溶于水。
为解决紫杉醇溶解性的问题，在其辅料中加入了聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇（1∶1，V/V）作为增溶剂，改善其溶解性。
紫杉醇使用说明书
紫杉醇使用说明书一、产品简介紫杉醇是一种从紫杉树皮中提取的天然药物成分，被广泛应用于临床治疗肿瘤的化疗方案中。
其主要作用是通过干扰肿瘤细胞的分裂过程、抑制细胞增殖以及诱导细胞凋亡来起到抗肿瘤作用。
紫杉醇的使用需要在医生指导下进行，本使用说明书将详细介绍紫杉醇的适应症、用法用量、不良反应以及注意事项。
二、适应症紫杉醇主要适用于以下类型的恶性肿瘤治疗：1. 乳腺癌：对于晚期乳腺癌患者，紫杉醇可以配合其他化疗药物进行联合治疗，以减少肿瘤的体积并延长生存期。
2. 卵巢癌：紫杉醇常与其他抗肿瘤药物联用，治疗初次发现的和复发性卵巢癌。
3. 胃癌：针对晚期胃癌，紫杉醇可以作为一线化疗药物使用，可以显著提高生存期。
4. 肺癌：在非小细胞肺癌患者中，紫杉醇通常与顺铂等化疗药物联合应用，以提高疗效。
三、用法用量1. 给药途径：紫杉醇主要通过静脉注射或静脉输注的方式给药。
2. 用量：剂量需根据患者的具体情况进行调整，具体用量由医生根据患者的体重和肿瘤类型进行决定。
3. 给药周期：通常，紫杉醇的给药周期为每三周一次，总的治疗周期根据患者的病情而有所不同。
四、不良反应紫杉醇的使用可能会引起一些不良反应，常见的包括：1. 消化系统不良反应：包括恶心、呕吐、腹泻等，这些不适感通常在治疗后会逐渐缓解。
2. 血液系统不良反应：紫杉醇可能会抑制骨髓造血功能，导致血小板减少、贫血等，需密切监测血常规指标，并及时调整治疗方案。
3. 神经系统不良反应：包括周围神经病变、感觉异常、肢体麻木、手脚发麻等，若症状出现严重，应及时就医。
4. 过敏反应：个别患者可能对紫杉醇过敏，如出现过敏症状，应立即停药并就医。
五、注意事项1. 紫杉醇需在合格医院由专业医生指导下使用，严禁自行用药或者擅自调整剂量。
2. 在使用紫杉醇期间，应定期进行相关的生物化学检查、血常规以及肝肾功能检测。
3. 患者需要注意个人卫生，尽量避免感染，保持良好的营养状态有助于提高治疗效果。
紫杉醇
紫杉醇注射液是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。
体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用.用于卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线治疗。
以及头颈部癌、食管癌，精原细胞癌，复发非何杰金氏淋巴瘤等。
药效：具有独特的抗肿瘤作用，它能与微管蛋白结合，形成稳定的稳管束，并使之被解聚，将癌细胞停止在G2晚期或M期，抑制细胞复制，阻止癌细胞Z增殖。
（用通俗的话说："就是目前唯一能控制癌细胞生长的植物药"）。
促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
研究发现，紫杉醇（0.5~2nmol/L）可使转移性的胸腺癌细胞株以及LPS、α—肿瘤坏死因子（TNF—α）和IL—1β遇到的人单核细胞和HUVEC TF活性显著降低、TF表达和TFmRNA量明显下调，表明紫杉醇能够显著降低肿瘤细胞和宿主细胞TF活性和表达，并推测其抗肿瘤机制可能是通过调节肿瘤细胞和宿主细胞的促凝活性实现的。
另一方面，紫杉醇（10μmol/L）能显著上调人主动脉内皮细胞TF表达，提高凝血酶诱导的人内皮细胞TF蛋白表达，并呈剂量和时间依赖性，TF活性和TFmRNA表达也有显著提高，并表明其作用机制是对微管的稳定性作用和选择性激活c—Jun氨基末端激酶（JNK），从而为防治紫杉醇等药物洗脱支架血栓形成提供参考依据。
而紫杉醇对于细胞TF表达的双向性，可能与不同的靶细胞、诱导物质以及紫杉醇作用浓度等多因素有关。
一、紫杉醇的治疗方面紫杉醇主要用于卵巢癌和乳腺癌的治疗，其作用机制包括：1.作用于细胞微管/微管蛋白，抑制微管解聚，从而导致微管束的排列异常，使纺锤体失去正常功能，使细胞死亡；2.在缺少鸟甘三磷酸（GTP）与微管相关蛋白（MAP）的条件下诱导形成无功能的微管。
关于新药紫杉点评-概述说明以及解释
关于新药紫杉点评-概述说明以及解释1.引言1.1 概述紫杉是一种来源于自然界的植物，其提取物在医学领域中被广泛应用于抗肿瘤治疗。
近期，研究人员开发出了一种新的药物——新药紫杉，它在原有紫杉提取物的基础上经过进一步的改良和优化。
新药紫杉具有更好的药效和更少的副作用，成为医学界备受关注的热门话题。
本文将全面评述新药紫杉的药理作用、研发背景以及其在抗肿瘤治疗中的应用前景。
通过对新药紫杉的全面分析，旨在为读者提供一个全面而深入的了解，促进新药紫杉的研究和应用。
文章结构如下：首先，我们将介绍新药紫杉的研发背景。
这部分将包括对紫杉植物的来源和提取方法的介绍，以及紫杉提取物在抗肿瘤治疗中的应用情况。
通过对其过去的研究进展进行梳理，我们可以更好地理解新药紫杉的研发动机和目标，为后续的内容提供背景知识。
接下来，我们将详细探讨新药紫杉的药理作用。
通过对其分子结构和化学成分的分析，我们将揭示新药紫杉的药理机制以及它与肿瘤细胞的相互作用方式。
这一部分将涵盖新药紫杉对肿瘤细胞的生长抑制和凋亡诱导作用，并讨论其对肿瘤其他相关信号通路的影响。
最后，我们将对新药紫杉进行评价，并展望其在抗肿瘤治疗中的应用前景。
我们将对其优势和潜在的不足进行分析，并探讨新药紫杉在不同类型的肿瘤治疗中的应用前景。
通过对现有研究数据的综合分析，我们将为新药紫杉的进一步研究和应用提供参考和指导。
总之，本文将从多个角度对新药紫杉进行全面评述，包括其研发背景、药理作用以及应用前景。
我们希望通过该文的详细阐述，能够进一步推动新药紫杉的研究和广泛应用，为抗肿瘤治疗领域带来新的突破和进展。
文章结构部分的内容旨在说明本篇长文的章节安排以及各个章节的主要内容。
在本篇长文中，文章结构如下：1. 引言部分1.1 概述：对于新药紫杉的背景和意义进行简要介绍。
1.2 文章结构：解释本篇长文的章节组织和内容安排。
1.3 目的：明确本篇长文的写作目的和阐述观点。
2. 正文部分2.1 新药紫杉的研发背景：探讨新药紫杉的研究历程、研发背景以及相关科研进展。
紫杉醇制药原理
紫杉醇制药原理
紫杉醇是一种天然物质，存在于紫杉树的树皮和针叶中。
由于其在治疗多种癌症方面的潜在作用，在药物开发领域中备受瞩目。
紫杉醇的制药原理是通过生物合成的方法，从紫杉树中提取和分离出该物质。
紫杉醇在植物中通过复杂的合成途径生成，包括多个生物合成步骤。
其中，最基本的步骤是在植物细胞中生成三萜类前体，这些前体通过多个化学反应被转化成紫杉醇。
因此，制药过程中需要根据这一过程来进行化学合成或通过生物技术生产。
紫杉醇的药理学特性使其成为一种广泛应用于癌症治疗的药物。
它通过干扰癌细胞的正常分裂过程来抑制癌细胞生长和扩散。
具体来说，紫杉醇可以干扰微管的形成和功能，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。
微管是一种由蛋白质组成的细胞骨架，负责维持细胞形态，并在细胞分裂过程中起着重要的作用。
紫杉醇的作用机制使得肿瘤细胞无法正常分裂，最终导致癌细胞死亡。
紫杉醇的制药过程需要严格的控制，包括物质的提取和分离过程，合成和纯化过程，以及药物质量控制。
由于该药物的药理学特性，其剂量和使用方式对治疗效果至关重要。
因此，制药过程中需要对药物进行严格的质量控制，并在生产线上进行完整的检测和检验，以保证药物的效力和安全性。
同时，制药厂必须遵守相关的法规和管理制度，以确保药物符合所有的标准和规定要求。
在总体上，制药紫杉醇的原理是通过生物技术或化学合成提取和分离该物质，然后进行药物的合成和纯化过程。
该药物通过抑制癌细胞的正常
分裂过程来抑制癌细胞的生长和扩散。
紫杉醇的生产需要严格的质量控制，并遵守所有的制药法规和管理制度。
01紫杉醇
【药物名称】紫杉醇Paclitaxel紫杉醇和Taxotere 均属紫杉类药物（Taxoids）。
紫杉类药物是由紫杉的树干、树皮或针叶中提取或半合成的有效成分。
早在60年代即发现由美国西部紫杉（Taxus brevis）树干的粗提物具有抗肿瘤活性。
1971年Wall等分离到紫杉醇，美国国立癌症研究所在体外人癌细胞株筛选中对卵巢癌、乳腺癌和大肠癌疗效突出，对移植性动物肿瘤如黑色素瘤、肺癌也有明显抑制作用。
因而于1983年进入临床研究。
由于其作用机制独特，对很多耐药病人有效，成为目前最热门的抗肿瘤药物之一。
紫杉醇于1994年在我国上市，国产的紫杉醇已通过审评进行Ⅱ期临床试用。
【药物类别】抗肿瘤植物药【药物别名】泰素Taxol【分子式成分】化学名：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。
分子式：C47H51NO14。
分子量：853.92。
【制剂规格】粉针剂：5ml:30mg。
【药理毒理】本品是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。
体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。
微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动，细胞形成的调控，激素分泌，细胞膜上受体的固定等具有重要地位。
微管蛋白是微管的组成基础很多植物药对微管蛋白有选择性作用，例如长春花碱类主要与微管蛋白的特定部位结合，从而使微管蛋白不能聚合形成微管，导致纺锤体破坏和细胞死亡。
紫杉类也作用于微管微管蛋白系统，但机制不同。
目前进入临床的两种紫杉类药物紫杉醇和Taxotere都可促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡。
紫杉类药物可以在缺少鸟苷三磷酸（GTP）与微管相关蛋白（MAP）的条件下诱导形成无功能的微管，而且使微管不能解聚。
微生物发酵法生产抗癌药物紫杉醇
高效液相色谱( HPLC)
• HPLC 是最常用的、较为有效的分析检测 法。HPLC 不仅可以测定紫杉醇含量, 而且 还能追踪分离紫杉醇。
• 色谱条件：惠普1100系列，采用XDB-C18色谱柱 (4.6mm×250 mm，5μm)，流动相为甲醇与水混 合物(V甲醇:V水=65:35)，柱温为25℃，波长为 227 nm，流速1.0 mL/min，进样量10μL。用紫杉 醇标准品做对照。
二 微生物发酵法生产紫杉醇的技术路线
• 实验材料 罗汉松的树皮 • 实验方法
1 内生真菌分离 2 内生真菌纯化、鉴定与保存 3 发酵培养 4 发酵产物的处理 （紫杉醇的提取、纯化、含量测定）
1 内生真菌分离
• 1）对植物组织表面进行消毒, 以控制表生真菌的 生长, 使内生真菌得以分离。其分离方法是先用水 冲洗已剪碎的植物材料, 然后在75%乙醇中浸泡 3min 后,最后用无菌水冲洗。 • 2）分离所用的培养基为PDA 培养基。为了防止 细菌污染可在培养基中加抗菌素, 如链霉素、四环 素等。温箱中28 ℃培养3-4 d 后观察. • 在分离内生真菌时常添加一些宿主植物的提取液， 以满足内生真菌的一些特殊的营养需求
紫杉醇发现到临床应用大约经历了30 年的时间。
注：紫杉醇是一种复杂的具有抗癌活性的三环二萜类生物碱。
紫杉醇的作用机制
它作用于细胞微管，通过与微管蛋白N端第31位 氨基酸和217~231位氨基酸结合，诱导和稳定微管 蛋白聚合，抑制其解聚，增加聚合程度，使维管束 不能与微管组织中心相互连接，将细胞周期阻断于 G2/M期，导致有丝分裂异常或停止，阻止癌细胞 增殖或肿瘤体积逐渐缩小。
（二）优化发酵条件
3.添加代谢产物的抑制剂
真菌的次生代谢产物十分丰富，估计有 3,000 多种，如果研究清楚紫 杉醇与其他次生代谢物之间合成关系，对人为抑制其他次级代谢物的合 成，能有效促进紫杉醇的生物合成量
白蛋白结合型紫杉醇
• 复发转移推荐：纳米白蛋白紫杉醇
• 100mg/m2或125mg/m2 d1,8,15给 药 ,q3/4w
• 260mg/m2 3w
紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉的树皮中分离 英文名：Paclitaxel 分子式：C47H51NO4
O
O H3C
O OH
CH3
H3C
O
NH O
CH3 CH3 H
O OH
OH O O
O CH3
OO
精选ppt
4
不同紫杉类药物
传统紫杉醇注射液。
紫杉醇脂质体( 力扑素® )、白蛋白结合型紫杉醇 ( Abraxane® )、紫杉醇聚合物胶束( Genexol® PM) 。
不良反应:过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、 肌肉关节疼痛、胃肠道反应、肝肾毒性、脱发及静脉滴注 引起的局部反应。
预处理:给药前12 h先口服地塞米松10 mg,给药前6 h 再囗服地塞米松10 mg,给药前30 ~ 60 min给予苯海拉 明肌注20 mg,静注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg, 之后给予紫杉醇治疗。
胞吞转运并聚集到肿瘤部位详细图解
白蛋白
分解成小的白蛋白紫杉醇复合体 进入血循环
平均直径 130nm
紫杉醇
白蛋白受体（gp60等）
肿瘤血管内皮细胞
白蛋白紫杉 醇复合体
窖蛋白和胞 膜窖小泡
白蛋白通过胞吞转运 作用进行转运
肿瘤间质
白蛋白紫杉醇与 SPRAC蛋白结合后 聚集在一起
多西紫杉制剂研究
多西紫杉醇新制剂的研究作者：wangyu 科研信息来源：文献资料点击数：17 更新时间：2010-11-30[关键字]：多西紫杉醇抗肿瘤抗癌健康网讯：多西紫杉醇（Docetaxel，DTX）是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，为白色或近白色粉状物，相对分子质量为861.9 道尔顿，被称为紫杉醇的第2 代产品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5 倍。
由于DTX以叔丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略＞紫杉醇，但其在水中的溶解度仍非常小（约0.01 g·L-1）。
其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31 个氨基酸残基及中段的217～231 氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M期结合点，形成稳定的非功能性微管束，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。
它是现有药物中治疗转移性乳腺癌（MBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）最有效的单剂化疗药物。
近年来，药剂学和相关领域的研究使其在减少溶剂毒性、提高稳定性、水溶性、生物利用度和疗效方面都取得了相当大的进展。
本文着重就 DTX注射液临床使用过程中存在的问题及近年来新制剂技术的应用、开发进行回顾和综述。
1 传统制剂概况目前DTX上市剂型仅为注射液，以吐温-80 为溶剂，溶解后分装，临床使用前，用13％的乙醇水溶液稀释，给药时加入到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉滴注，最高浓度不超过0.9 mg·mL-1，稀释后的注射液应在4 h 内使用。
该制剂存在的主要问题为：（1）溶剂的毒性和致敏性。
吐温-80 具有溶血性且黏性大，临床试验中大多数患者产生明显的过敏反应，一般先用糖皮质激素和抗组胺药来预防过敏反应和体液潴留的发生。
另外，吐温-80 干扰P-糖蛋白的表达，与一些药物联用时存在相互作用。
紫杉醇新型制剂及临床研究进展
紫杉醇新型制剂及临床研究进展徐佳茗;夏学军;刘玉玲【摘要】紫杉醇是一种临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物,其独特的阻碍微管蛋白解聚的作用机制使其对多种实体瘤具有良好的疗效。
但由于紫杉醇的水溶性极低,早期上市的传统制剂采用了高浓度的聚氧乙烯蓖麻油( Cremophor EL)作为增溶剂,后者易引发一系列过敏反应,用药前需进行脱敏处理,严重限制了紫杉醇的临床使用,同时给患者带来极大的痛苦。
不含Cremophor EL的紫杉醇新制剂的开发多年来持续受到国内外的广泛关注,其中成功上市的有紫杉醇脂质体(力扑素®)、注射用白蛋白结合型紫杉醇( Abraxane®)和紫杉醇聚合物胶束Genexol®-PM,进入Ⅰ~Ⅲ期临床研究的有脂质体LEP-ETU、阳离子脂质体EndoTAG®-1、胶束化纳米粒NK105和新型口服制剂DHP107。
本文对上述新型制剂的特点及临床研究进展进行回顾和综述。
%Objective Paclitaxel is a widely used broad spectrum antitumor drug in clinical treatment. Its spe-cific mechanism of anti-cancer,which is inhibiting depolymerization of microtubules,makes it efficient in various solid tumors. However,Cremophor EL has always been used as solubilizer in the market because of the poor aqueous solubil-ity of paclitaxel. Premedication to prevent a series of side effects caused by Cremophor EL is necessary,which has se-verely restricted the use of paclitaxel and brought patients great suffering. Recently,various new formulations of paclita-xel without Cremophor EL have been developed and have been given widespread attention at home and abroad for years. Among them,liposomal paclitaxel formulation ( Lipusu® ) and albumin-bound paclitaxel ( Abraxane® ) have al-ready been on themarket,meanwhile,other formulations,such as paclitaxel encapsulated in liposomes (LEP-ETU), cationic liposomes (EndoTAG®-1),polymeric micelles (Genexol®-PM) or micellar nanoparticles (NK105) and oral paclitaxel formulation (DHP107),are being studied in Phase Ⅰto Phase Ⅲ. In th is article,the characteristics and re-search advances of these formulations of paclitaxel are reviewed.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2016(019)004【总页数】8页(P510-517)【关键词】紫杉醇;脂质体;白蛋白结合型紫杉醇;阳离子脂质体;聚合物胶束【作者】徐佳茗;夏学军;刘玉玲【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，“药物传输技术及新型制剂”北京市重点实验室，北京100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，“药物传输技术及新型制剂”北京市重点实验室，北京100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，“药物传输技术及新型制剂”北京市重点实验室，北京100050【正文语种】中文*通信作者紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用机制，在细胞内与微管蛋白结合并促进其聚合，阻碍微管蛋白解离，从而使细胞有丝分裂阻滞在G2/M期，促进肿瘤细胞的凋亡[1]。
紫杉醇药剂
[2] Ehrlich A Booher S，Becerra Y et a1．Micellar paclitaxel improves severe psoriasis in aprospective phase II pilot study[J]．J Am Acad Dermatol．2004， 50(4)：533-540．
4
5.紫杉醇研究历史
1856年Lucas就从浆果红豆杉的叶片中提取出粉末状碱性部分，
即紫杉碱
1971年Wall及其合作者首次从短叶红豆杉的树皮中分离到紫杉
醇并确定了其结构
1982年紫杉醇开始在临床上进行试验，1989年完成II期临床，
1990年进行III期临床
1992年12月29日美国FDA正式批准用于晚期卵巢癌、肺癌、子宫 癌的治疗。它是目前经FDA认证的天然抗癌药物之一，是治卵巢
17
3. 液相色谱系统的可行性验证 由下图可知，空白纳米粒中无干扰TAX测定的物质，表明该色谱系统适 用于包封率和载药量的测定。
18
4.乳化剂的影响
DMAB作为乳化剂制备的纳米粒子带有阳离子电荷，有利于纳米粒与阴离子 粘多糖富集的生物组织发生电荷相互作用，从而有利于对纳米粒的滞留和 摄取。所以本文选择DMAB作为乳化剂进一步研究各工艺因素对纳米粒粒径 的影响。
乳是种很好的缓释给药制剂。
[5] Dordunoo SK, Jackson JK, Arsenault A, et al. Taxol encapsulation in poly(s-caprolactone) microsphere[J]· Cancer Chemother Pharmacol.1995, 36(4):279-282.
2.聚合物微粒
紫杉醇新制剂技术中文介绍PPT课件
水溶性壳聚糖浓度. (μg/mL)
25 20 15 10
5 0
0
WSC 3.8K WSC 7.5K WSC 13K WSC 22K WSC 230K
20
40
60
80
100
120
Time (min)
第9页/共28页
水溶性壳聚糖肠吸收模型 (体内)
水溶性壳聚糖浓度. (mg/mL)
25
WSC 3.8K
• 完成临床前研究 • 预计2011年开始1期临床，2015年上市
第5页/共28页
中国专利
• 申请号：200580051527.4
第6页/共28页
紫杉醇
1.紫杉醇于1960年代由美国国家癌症研究所（NCI） 的科学家从稀有的太平洋红豆杉树皮提取物中发 现
2. 适应症: 乳癌, 卵巢癌 ，肺癌，胃癌等 3. 是全球应用最广泛的抗癌药之一 4. 但是由于紫杉醇难溶于水导致作为注射剂使用中
2%
Kittotaxel销售额（亿 元）
0.54
Kittotaxel销售量(百 万支）
0.4
利润（亿元）销售额20 %
0.11
2017 31.05
5%
2018 35.71 10%
2019 41.06 15%
2020 47.22 20%
1.55
3.57
6.16
9.44
1.2
2.6
4.6
7.0
0.31
0.71
第3页/共28页
市场展望
单位：亿元
按增长率10%
2009
2010
2011
2012
13.88
15.27
16.79
紫杉醇升级之路：全球改良型新药的典范
紫杉醇升级之路：全球改良型新药的典范其实，白蛋白紫杉醇只是紫杉醇升级之路的一个重磅产品，行业文章“利培酮升级之路：全球改良型新药的典范”一文，曾经介绍了利培酮系列产品的升级故事。
在笔者看来，与利培酮相比，紫杉醇的升级之路，毫不逊色！如果说利培酮的升级主线是剂型升级，那么紫杉醇的升级便是双主线：剂型升级适应症扩展。
50年，魅力依然紫杉醇为红豆杉中提取的天然产物，通过作用于微管蛋白抑制肿瘤细胞有丝分裂，为紫杉烷类的典型代表。
理论上讲，其独特的作用机制决定了该药几乎适应于所有实体瘤，也正是这一特质吸引了无数科学家对紫杉醇的垂青。
从1967年紫杉醇首次被发现，到替尼、单抗以及免疫治疗漫天飞舞的今天，围绕紫杉醇的研发从未停止，而且愈演愈烈。
据科睿唯安Cortellis统计，全球范围内处于活跃状态的紫杉醇药物共80个，其中上市7个、注册阶段的 1个，III期的4个，II期的7个，I期的6个，处于Discovery阶段的有55个。
Source:Clarivate Analytics Cortellis （截止2018/02/19）一个已经拥有50年历史的药物，还能让全球科学家如此痴迷，紫杉醇绝对配得上肿瘤界“不老传奇”的称号。
Taxol®：BMS的成就者Taxol®为全球第一个上市的紫杉醇制剂，1992年12月首次登陆美国市场。
经过BMS近10年努力，其适应症不断由二线向一线拓展。
目前，Taxol®为“晚期卵巢癌、NSCLC、Her2阳性转移性乳腺癌”三大适应症的一线用药。
如此强悍的适应症在给BMS带来丰厚利润的同时，也奠定了其全球肿瘤领域的“领头羊”地位。
Source：Clarivate Analytics Cortellis从1992年上市以来，Taxol®销售额直线飙升，于2000年达到销售巅峰（15.9亿美金）。
据笔者统计，截至2017年年底，Taxol®总共给BMS带来了至少超过145亿美金的销售收入。
紫杉醇胶束英文说明书-译文
Paclitaxel Powder for injection专属mPEG-PDLLA高分子胶束聚合物Composition（组成）：Genexol PM规格：30mg/瓶或100mg/瓶赋形剂：Description（处方）Genexol PM是水溶性紫杉醇高分子聚合物，这种高分子胶束纳米技术可免去了紫杉醇普通制剂中蓖麻油的毒性。
Genexol PM为白色或黄色的冻干粉粉末Indication（适应症）：转移或复发性乳腺癌的一线用药Dosage and Administration（用法用量）乳腺癌：推荐剂量300mg/m2，静滴3h，1次/3W。
Premedication（预防用药）Genexol PM不要求预防过敏反应的预防给药；但为了尽量减低严重可能发生的过敏反应或根据医生的意见，可以考虑在给予Genexol PM前30min，进行预防用药，包括：氢化可的松100mg iv（或其同类药物），马来酸非尼拉敏 iv（或其同类药物），西咪替丁300mg 或雷尼替丁50mg iv（或其同类药物）。
Dose Adjustment（剂量调整）接受Genexol PM治疗的患者，可根据其毒性反应调整给药剂量（见表1）。
如果患者在降低剂量至Level-2水平后仍不能耐受，需考虑停药。
表1. 乳腺癌患者剂量调整指导原则First dose adjustment（240mg/m2）：患者出现中性粒细胞减少性发热或严重的中性粒细胞减少（<500个/mm3）或血小板减少（<50000个/mm3）持续一周及以上，应考虑调整剂量至Level-1；如果患者出现3级的中性粒细胞相关的毒性，应降低剂量至Level-1；如果患者出现4级的中性粒细胞相关的毒性，应考虑停药。
Second dose adjustment（190mg/m2）：如果患者在Level-1剂量时，以上毒性再次出现，应该降低剂量至Level-2。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
WSC-NPTX 3(c)
10 : 2 :1.8
18
26
水溶性壳聚糖
紫杉醇®
纳米颗粒紫杉醇
在CT-26 小鼠模型的抗癌作用
空Co白ntrol
紫P杉ac醇litaxel 2mg/kg 紫P杉ac醇litaxel 10mg/kg WSC - -NNPPTTX2m2mg/gk/gkg WSC - -NNPPTTX101m0mg/gk/kgg
20
40
60
80
100
120
Time (min)
水溶性壳聚糖肠吸收模型 (体内)
水溶性壳聚糖浓度. (mg/mL)
25
WSC 3.8K
WSC 7.5K
20
WSC 13K
WSC 22K WSC 230K
15
10
5
0
0
1
2
3
4
Time (h)
FITC 标记的水溶性壳聚糖(FITC/WSCs= 1/50 RU) 剂量 : 100 mg/Kg (20mg/Kg FITC WSCs) 血样:眼眶静脉丛取血
市场展望
单位：亿元
按增长率10%
2009
2010
2011
2012
13.88
15.27
16.79
18.47
2015
2016
2017
2018
24.59
27.05
29.75
32.73
2013 20.32 2019 36.00
2014 22.35 2020 39.60
研发进度
• 完成临床前研究 • 预计2011年开始1期临床，2015年上市
纳米颗粒结构
亲水基半份子
疏水基半份子
低分子量水溶 性壳聚糖
冻干
紫杉醇充填容量和充填效率
修饰聚合物
成分比例 WSC:MPEG:CHOL
充填容量(wt.-%)充填效率(wt.-%)
WSC-NPTX 1(a)
10 : 2 : 1.0
4.4
13
WSC-NPTX 2(b)
10 : 2 : 1.5
5.6
13
下列不良反应, 肾毒性，神经毒性， 心血管毒性等
医用高分子实验室
药物传输系统(DDS)
□ 用于递送抗癌剂的水溶性壳聚糖纳米颗粒及其制备方法J.-W.
Nah et al., Patent : PCT/KR10-0578382, EU, USA
- 通过引入疏水和亲水集团，低分子量壳聚糖纳米颗粒可以作为紫杉醇载 体
• 本产品改善原有紫杉醇缺点，大大提高 用量和疗效
合作模式
• 产品技术转让，在国内生产申报
27
北京优力普
费用
技术转让费：10万美金+5%销售提成 中介费：20万元
对照表(培养6天)
胃
乳房
卵巢
结肠
肝
总体
对人正常胚肺成纤维细胞株的细胞毒性试验 (人二倍体细胞)
SWOT分析
S:
W
紫杉醇被医生广泛认可；
本品增加水溶性，提高疗效，降低不良
反应；
O：
肿瘤市场巨大，增长迅速； 植物提取类产品销售额最大，紫杉醇是 其主要产品； 增加水溶性的制剂如脂质体更被认可， 市场增长迅速； 有专利，上市10年内不会被仿制； 产品上市后推广容易，利润巨大； 目前阶段许可费低
裸鼠注射水溶性壳聚糖纳米颗粒紫杉醇后紫杉醇分布模型 100 30min 60min 240min 40 20 0 Organ
urine tumor muscle
bone sikntidtoenmsetayicnhe spleen
liver
lung heart blood
%ID/g
对不同癌细胞株抗癌活性的比较研究
- 毒性检测显示, 低分子量壳聚糖及低分子量壳聚糖纳米颗粒对 293T 细 胞的细胞毒性极小
WSC-NPT
水溶性壳聚糖分子量依赖性渗透结肠腺癌细胞细胞层(体外)
水溶性壳聚糖浓度. (μg/mL)
25 20 15 10
5 0
0
WSC 3.8K WSC 7.5K WSC 13K WSC 22K WSC 230K
ug equivalents/g tissue
Mean concentration of radioactivity in tissues following i.v. administration of 14 C-Taxol (9mg/Kg) to female mice
90
80
25 min
70
3 hrs
中国专利
• 申请号：200580051527.4
Байду номын сангаас 紫杉醇
1.紫杉醇于1960年代由美国国家癌症研究所（NCI） 的科学家从稀有的太平洋红豆杉树皮提取物中发 现
2. 适应症: 乳癌, 卵巢癌 ，肺癌，胃癌等 3. 是全球应用最广泛的抗癌药之一 4. 但是由于紫杉醇难溶于水导致作为注射剂使用中
剂量增加上有所限制 (水中溶解度: 0.2㎍/㎖) [紫杉醇制剂的缺点] 聚氧乙烯35蓖麻油作为紫杉醇溶于水的表面活性剂。但是这样会导致
0.54
Kittotaxel销售量(百 万支）
0.4
利润（亿元）销售额20 %
0.11
2017 31.05
5%
2018 35.71 10%
2019 41.06 15%
2020 47.22 20%
1.55
3.57
6.16
9.44
1.2
2.6
4.6
7.0
0.31
0.71
1.23
1.89
推荐理由
• 紫杉醇应用广泛但不良反应较多，限制 使用量
T：
韩国还没有上市，报批投入大
目前价格
• 百时美施贵宝公司2010年 5ml：30mg 中标 价为1365元。
预计价格
• 由于本品属于技术创新，有专利。上市后 中标价将不低于1350元
销售预测
紫杉醇销售额（亿元）
2016 27.00
Kittotaxel占比
2%
Kittotaxel销售额（亿 元）
用药后成活率
在CT-26 小鼠模型的抗癌作用
Control Paclitaxel 2mg/kg Paclitaxel 10mg/kg WSC - NNPPTTX22mmgg/k/kgg WSC - NNPPTTX1100mmgg/k/kgg
用药后肿瘤的增长
雌性大鼠注射C14紫杉醇后各组织中平均放射性浓度
Kittotaxel
水溶性壳聚糖纳米颗粒紫杉醇制剂
Kittolife
来源：IMS 抗肿瘤药市场增长率超过20%
来源：IMS 紫杉醇增长率也超过20%，不如多西他赛增长快。 2009年紫杉醇占所有抗肿瘤药的11%，占植物提取类42%
紫杉醇市场增长得益于紫杉醇脂质体（力扑素）的迅猛增长，其销售额基本为进口紫 杉醇的两倍。其他同样可以改善紫杉醇的制剂也将会有广阔的市场前景
60
8 hrs
24 hrs
50
40
30
20
10
0 plawshmoale blobolodod cells
bile brain
fat heart kidney
liver
lungpsancreas splylemepnh nodes thymusuorvinaarirseytsobmlaadcdhercsomnatsleltnointmsteasctihnewsmcaollalanlrltgeienntteinsstteinsetinwelaaclrlogenteinntetsstine wall
各种低分子量水溶性壳聚糖在小肠里的吸收
(激光共聚焦显微镜, × 100)
3.8K 十二指肠
3.8K 空肠
7.5K十二指肠
7.5K空肠
13K十二指肠
13K空肠
22K十二指肠
22K空肠
100K十二指肠
100K空肠
230K十二指肠
230K空肠
“ 分子量对水溶性壳聚糖口服吸收的影响 J.-W. Nah et al., Journal of Controlled Release, 102, 283-294(2005)