2020来曲唑或可成为治疗异位妊娠新方法(完整版)

滋养细胞和妊娠早期胎盘中缺乏雌激素受体的持续表达表明妊娠雌激素在早期妊娠过程中缺乏关键作用。雌激素可以由黄体以外的其他几种组织合成，而孕激素几乎完全由黄体和胎盘产生。此外，孕激素可以转化为雌激素，但雌激素不能转化为孕激素。因此，在黄体切除后补充孕激素以挽救妊娠时，其中一部分可以转化为雌激素，即补充孕激素就像同时补充孕激素和雌激素。众所周知，在雌激素水平很低的情况下会发生大量的雌激素受体饱和。在芳香酶缺乏的情况下，仍然会发生低水平的局部雌激素合成，似乎这样低的雌激素水平可能足以介导雌激素的作用，以维持早期怀孕。另外，在芳香酶缺乏的情况下，胎盘不应受到影响。另一个支持雌激素在早期怀孕中可能作用的证据是存在一种不同类型的雌激素受体，这是一种非经典膜结合受体，并且人胎盘中表达雌激素受体α和β蛋白。此外，也有证据表明雌激素功能的破坏与早期流产有关。
结果：两药物治疗组的异位妊娠清除率一致（86%），但是甲氨蝶呤治疗组中患者肝酶升高和血小板计数降低，差异具有统计学意义。来曲唑组的β-hCG水平下降比甲氨蝶呤组更快。治疗后3个月，甲氨蝶呤组的AMH水平低于来曲唑组和手术组。然而，β-hCG和AMH水平的下降没有统计学意义。
结论：本文首次报道来曲唑成功用于治疗异位妊娠。来曲唑与甲氨蝶呤等化疗药物相比具有很高的分辨率和更好的安全性，对来曲唑在异位妊娠中的应用具有促进作用。
结果
三组间（对照组和两个研究组）患者的年龄、体重指数或产次等人口学特征无统计学差异（表1）。两药物治疗组中14个患者中各有12名患者获得异位妊娠完全缓解，成功率是86％。其中，甲氨蝶呤治疗组中治疗失败的2名患者经过手术后出现血流动力学不稳定；在来曲唑组中1名患者的血液动力学不稳定，第2名患者在来曲唑治疗后4天血β-hCG无下降，故决定进行手术。
三组间患者在治疗当天，血β-hCG水平无统计学差异。与甲氨蝶呤组相比，来曲唑组的血β-当开始治疗时，这三个组之间的血红蛋白水平没有统计学上的显著差异。但与手术组和来曲唑治疗组相比，甲氨蝶呤治疗组在治疗7天后血红蛋白水平下降，具有统计学差异。甲氨蝶呤治疗还与肝酶升高和血小板数降低有关。这些参数的差异均具有统计学意义（表3）。
结局
主要结局：通过血β-hCG水平低于实验室免疫测定法检测的阈值确定异位输卵管妊娠的完全缓解。次要结局：反应卵巢储备的生化参数改变（AMH）和血红蛋白水平、血小板计数和肝酶-天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）。
统计方法
采用单因素方差分析（ANOVA）对3组之间的参数定量资料进行分析，然后进行两两组间比较；对于3组间的非参数定量资料，采用Kruskal-Wallis检验，之后进行两组间Mann-Whitney检验。两组间参数定量资料进行配对样本t检验和非参数定量资料的 Wilcoxon 符号秩检验。Friedman检验用于比较每组中重复测量的非参数定量资料。采用Fisher精确检验对定性资料进行分析。P＜0.05被认为具有统计学意义。
第三代芳香化酶抑制剂（如：来曲唑）在临床上已被广泛用于抑制乳腺癌女性的雌激素生成。在数十年的临床应用中，它们的安全性，高耐受性，低成本以及相关最小副作用都得到证实。我们假设通过抑制雌激素合成酶（芳香化酶），使孕酮在维持早期妊娠（包括：输卵管异位妊娠）中不发挥其生理作用。本研究旨在探索甲氨蝶呤相比来曲唑在异位妊娠治疗中的应用。
本研究鼓励其他研究者探究来曲唑在治疗异位妊娠和未知位置妊娠中的潜力，重点关注其安全性和有效性，并确定理想的治疗方案。本研究的初步结论未来需要足够有力的研究来证实和验证。
治疗后3个月，与来曲唑和手术组相比，甲氨蝶呤组的AMH水平较低，但下降程度无统计学意义（表4）。
讨论
据我们所知，这是文献中首次报道来曲唑成功用于异位妊娠治疗。我们假设用芳香酶抑制剂来曲唑减少雌激素的产生会导致孕激素受体的抑制，这可能会破坏维持早孕（包括异位妊娠）所必需的孕酮生理功能。
要建立并成功维持妊娠，就需要在胎儿、母亲和胎盘中协调产生激素，而雌激素在建立和维持早期妊娠中是否起着重要的作用仍是有争议。根据实验数据，仅需补充黄体酮而无需同时服用雌激素即可在切除黄体后拯救妊娠。文献还报道了在雌激素水平很低，例如芳香化酶缺乏症的情况下成功妊娠的情况。
材料和方法
受试者
在获得医学审查伦理委员会批准后，研究者对42例持续性输卵管异位妊娠的女性进行了3种治疗措施的选择咨询：手术治疗（对照组）或甲氨蝶呤药物治疗（组1）或来曲唑药物治疗（组2），根据每个病人自行选择治疗方法处理，每组纳入14名患者。
由于既往文献中没有关于来曲唑成功治疗异位妊娠的报道，故第二次来曲唑治疗失败后，受试者招募期被认为已完成，并开始数据的初步分析；并且将来曲唑招募期间接受甲氨蝶呤或手术的相同数量的患者纳入研究。
前沿
异位妊娠是孕产妇发病和死亡的主要原因。异位妊娠的发生率在所有妊娠中占1%-2%，在辅助生殖中的发生率约2%-5%。近年来，异位妊娠在美国的发病率一直在上升，但是发病率的升高是反映了异位妊娠发病率的真实情况，还是由于诊断技术的改善导致的检出率升高，尚不明确，考虑这两因素可能都起作用。
异位妊娠的治疗包括：手术和甲氨蝶呤药物治疗。甲氨蝶呤治疗与外科手术相比，在治疗成功率和未来的生育能力上基本相似，但是前者治疗成本更高。已知甲氨蝶呤是一种化疗药物，具有明显的不良反应和禁忌症，在高β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）和孕激素水平情况下，治疗的失败率增加。此外，甲氨蝶呤的治疗周期长，并且需要间隔数周后才能再次备孕。同样，它对卵巢储备功能和未来生育能力也具有潜在负面影响。
治疗方案:
在甲氨蝶呤治疗组中，女性接受了50mg/㎡体表面积的药物量一次性肌注。在来曲唑治疗组中，每日口服两片2.5mg/片的来曲唑，连续服用10天。在治疗当天和治疗后的第4、7、14天测血β-hCG水平。在治疗当天和治疗后7天检测全血细胞计数、肝酶、血尿素和血清肌酐水平。在治疗的第1天和治疗后3个月测抗苗勒管激素（AMH）的水平。
从2018年El-Minia大学医学院妇产科的患者中招募受试者。纳入18-40岁自然妊娠，明确诊断异位妊娠的女性。异位妊娠的诊断:根据阴道超声检查未发现宫内孕囊，β-hCG ≥ 2,000 mIU/mL和/或异位妊娠诊断之前至少2周妊娠试验阳性确定胎龄≥6周。排除标准包括β-hCG ＞ 3,000 mIU/mL，血红蛋白<10g/dL，血小板计数<150,000/mL，肝酶，血尿素或血清肌酐升高，以及宫外孕囊见胎心。
2020来曲唑或可成为治疗异位妊娠新方法（完整版）
摘要
目的：比较甲氨蝶呤和芳香化酶抑制剂来曲唑在异位妊娠治疗中的应用。
设计：非随机前瞻性队列研究。
对象：纳入42例异位妊娠患者。
干预措施：手术治疗（对照组）与甲氨蝶呤药物治疗（组1）或来曲唑药物治疗（组2）。
主要结果指标：主要结局：β-hCG水平；次要结局：与手术治疗相比，使用两种药物后的卵巢储备能力、抗苗勒氏管激素(AMH)及血液学变化。
本试验存在一定局限性，包括样本量小和研究的非随机设计。然而，与诸如甲氨蝶呤的化疗药相比，来曲唑具有较高的分辨率和更高的安全性，因此来曲唑作为治疗异位妊娠药物具有一定的价值。此外，与早期流产的手术治疗相比，来曲唑可能是一种安全的替代方案，尤其是在具有手术禁忌和麻醉禁忌的患者中。
本研究的次要结局表明，甲氨蝶呤治疗对卵巢储备的可能存在负面影响。但仍然需要更长的随访时间才能进一步明确负面影响。尽管甲氨蝶呤组的AMH水平下降幅度更大，但差异无统计学意义，这可能是因为我们仅对患者进行了3个月的评估，并且该研究不足以显示统计学差异。