7上海长海医院一例肝素诱导血小板减少症患者病例分析

拟择期再行冠脉造影术。
患者治疗期间血小板变化情况见图 1。
血小板（×10e9/L）
160 140 120 100
80 60 40 20
0 d1 d2 d3 d4 d5 d6 d7 d8 d9 d10 d11 d12 d13 d14 时间
图 1 治疗期间患者血小板计数变化
3 讨论
3.1 HIT 的判定 目前临床上确诊 HIT 主要依据以下几点[3-4]：①接受肝素治疗时，血小板减少（<100×
发生的时间 肝素应用史）
内有肝素应用史）
素应用史）
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血 栓 或 其 他 新发血栓，皮肤坏疽，静脉 再发血栓或血栓加重，非坏 无
后遗症
注射肝素后出现急性系统 死型皮肤损伤，可疑血栓
性反应
（未证实）
其他引起血 无
ห้องสมุดไป่ตู้
可能
确定
小板减少的
原因
注：4 项评分相加，根据积分诊断 HIT 严重程度：6~8 分为高度发病，4~5 分为中度发病，
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者抗凝治疗的延续性，根据《美国胸科医师协会抗栓与血栓预防临床实践指南》[8]，推荐可 用于 HIT 替代抗凝治疗的药物包括低分子肝素（达肝素钠）、直接凝血酶抑制剂（来匹卢定、 阿加曲班、比伐卢定）及 Xa 因子抑制剂（磺达肝癸钠）等五种。我国现有品种为阿加曲班、 比伐卢定和磺达肝癸钠，根据药物各自不同的作用特点，临床药师向医生推荐使用磺达肝癸 钠进行替代抗凝治疗，具体原因如下[9-10]：①磺达肝癸钠仅含有与抗凝血酶结合的戊糖结构， 不具抗原性，与 HIT 抗体无交叉反应，不存在诱发 HIT 抗体的风险。②该药起效快、半衰期 长（17-21h）、给药方便，仅需每天皮下注射一次，而前两者均需要持续静脉内给药。③该药 抗凝疗效确切，已有的研究显示，磺达肝癸钠治疗期间，患者无新发血栓栓塞事件，并对已 有血栓事件具有良好疗效。④磺达肝癸钠诱发的出血事件通常发生在严重肾功能不全患者， 肾功能正常患者尚未见报道，患者使用该药安全性较好。该患者在换用磺达肝癸钠第 2d 复查 血小板计数由 34×109/L 降至 24×109/L，当时医生对该药的使用产生犹豫，提出停药，临床 药师及时查阅相关文献，对这一现象作出如下分析：①达肝素钠皮下注射半衰期 3~4h，诱发 HIT 后血小板回升时间约为停药后 24~48h，此时该药停用尚不足 24h，血小板存在进一步降 低可能。②Virginia CS、Federico P 等报道[9-10]，HIT 患者停用肝素后立即使用磺达肝癸钠 治疗，通常 24~48h 后血小板才开始回升，血小板计数最终可恢复正常。③未见磺达肝癸钠导 致血小板减少的相关报道。因此，临床药师建议继续使用磺达肝癸钠抗凝治疗，并密切监测 血小板，医生采纳建议，次日复查血小板开始回升，后持续增高至恢复正常水平。
患者住院期间持续使用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治疗。第 5d 因血小板严重降低停用 阿司匹林以减少消化道出血风险，直至血小板恢复正常后再度加用。因患者急性心肌梗死未 行再灌注治疗，既往有陈旧性心肌梗死病史，冠状动脉多支病变严重，临床药师与医生一起 讨论后决定不停用氯吡格雷，整个住院期间严密监测患者是否有出血症状、体征及凝血功能， 未发生出血事件，兼顾了冠心病及 HIT 的抗栓治疗。 3.3 药学监护
医生拟再次调整抗凝药，在药师建议下继续原治疗方案。第 7d 患者无特殊不适，血常规结果 示 PLT 48×109/L。第 11d 血常规结果示 PLT 98×109/L，冠脉 CTA 示左冠状动脉前降支中近
段弥漫性混合性斑块，管腔中度狭窄，部分闭塞，回旋支近段非钙化性斑块，管腔轻度狭窄，
右冠状动脉中近段混合性、非钙化性斑块，管腔中重度狭窄，再次加用阿司匹林进行抗血小 板治疗。第 14d 复查血常规结果示 PLT 135×109/L，患者病情平稳，无特殊不适，予以出院，
与上述特点不符，故也排除。HIT 通常在患者接受 LMWH 治疗后 5~14d 发病，血小板通常在停
用 LMWH 后 24~48h 开始增加，4~5d 增至 100×109/L[3]，本例患者使用达肝素钠第 4d 出现血小
板减少，停药 48h 血小板回升，停药第 6d 血小板基本恢复正常，符合上述特点。尽管实验室
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一例肝素诱导血小板减少症患者的病例分析
抗凝药物专业 师资学员：李 静 带教师资：钱 皎 低分子肝素（Low-Molecular-Weight Heparin，LMWH）作用于抗凝血酶进而抑制凝血因 子 Xa 和凝血酶发挥抗栓作用，已在急性心肌梗死患者中常规使用。但在使用 LMWH 治疗过程 中 ， 患 者 可 能 发 生 血 小 板 计 数 降 低 （ < 100 × 109/L ）， 称 为 肝 素 诱 导 的 血 小 板 减 少 症 （heparin-induced thrombocytopenia，HIT），发生率约为 0.1%~1.0%[1-2]。本文通过对 1 例 急性心肌梗死患者发生 HIT 的药物治疗分析，探讨 HIT 的判定及替代抗凝治疗方法，提出临 床药师对于患者发生 HIT 时的药学监护要点。 1 病史概要 患者，男性，57 岁，因“活动后胸闷一年余，再发胸闷痛 12 小时”入院。既往有高血压 病史 7 年，血压最高 160/100mmHg，规律服用非洛地平片 5mg qd，未常规监测血压。糖尿病 史 7 年，服用瑞格列奈片 0.5mg tid，未监测血糖。既往曾间断服用阿司匹林肠溶片 100mg qd 进行心脑血管疾病一级预防。入院查体：T 36.5℃，P 91 次/分，R 20 次/分，BP 130/87mmHg， 神志清，呼吸稍促，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率 91 次/分，律 齐，未闻及病理性杂音，双下肢无浮肿。辅助检查：心电图示窦性心动过速、室性早搏、异 常 Q 波（V1~4）；血常规 WBC 12.7×109/L，N% 73.5%，Hb 137g/L，PLT 130×109/L；血钾 3.08mmol/L；心肌酶谱 AST 84U/L，CK 500U/L，LDH 581U/L，CK-MB 63UY/L，Tro 0.349ng/mL。 入院诊断“冠心病（急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死）心功能 KillipⅠ级、高血压病 2 级（极 高危）、2 型糖尿病、低钾血症”。 2 主要治疗经过 患者入院后予卧床休息、吸氧、心电监护，药物治疗予替罗非班注射液 10mL/h 静脉微泵 维持、阿司匹林肠溶片 100mg qd、氯吡格雷片 75mg qd 抗血小板，达肝素钠注射液 5000axaiu q12h 抗凝，瑞舒伐他汀片 10mg qn 调脂稳定斑块，比索洛尔片 2.5mg qd 降压、控制心率、 抑制心肌重构，单硝酸异山梨酯片 20mg qd 扩冠，瑞格列奈片 0.5mg tid 降糖，氯化钾口服 溶液 10mL tid 补钾等。入院第 2d 患者胸闷胸痛较前缓解，血常规结果示 PLT 146×109/L， 肾功能检查示 BUN 2.3mmol/L，Cr-S 69.7μmol/L，血钾 4.00mmol/L。第 3d 患者胸痛进一步 缓解，稍有胸闷，替罗非班维持达 48h 后停用。第 4d 血常规结果示 PLT 51×109/L，患者无 特殊不适，无呕血、黑便，无皮肤瘀斑瘀点，无鼻衄、牙龈出血等，继续维持原治疗方案。
（50~80）×109/L[2]。患者虽未进行 HIT 抗体检测，但根据其起病特点，血小板从 146×109/L 降至 34×109/L，血小板计数下降已>50%，最低达到 24×109/L，考虑该患者应为Ⅱ型 HIT。
3.2 替代抗凝治疗
当患者发生 HIT 时，我们除了立即停用肝素外，应寻找合适的替代抗凝治疗方案保证患
≤3 分为低度发病。 本例患者入院第 4d 开始出现血小板进行性下降（由 146×109/L 降至 34×109/L），首先
排查可能的疾病原因，如脓毒血症、多脏器功能衰竭、血小板减少性紫癜等，该患者均不存
在，故基本排除疾病因素所致的血小板减少。其次排查可能的药物因素，替罗非班、达肝素
钠、阿司匹林、氯吡格雷等均有可能。但阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板减少起病缓慢，
HIT 分为两型[7]：Ⅰ型是由非免疫介导的肝素-血小板反应，表现为轻度或无症状的一过 性血小板减少，血小板计数通常>100×109/L。Ⅱ型是由免疫介导的产生肝素-血小板因子 4
复合物抗体（anti-heparin-platelet factor 4 antibodies，HIT antibodies）即 HIT 抗体 引起的血小板减少，血小板下降>50%，血小板计数通常<100×109/L，据国外报道平均为
条件所限未进行 HIT 抗体检测，患者也未出现血栓并发症，但已排除其它可能导致血小板减 少的原因，故 HIT 诊断基本成立。根据 Warkentin 4Ts 评分系统[5]，血小板计数下降>50% 2
分、其他引起血小板减少的原因不明显 2 分，患者评分为 4 分，属中度发病，故治疗上予以
立即停用达肝素钠，同时选择磺达肝癸钠 2.5mg qd 作为替代抗凝治疗。
HIT 患者是血栓栓塞和出血事件的高危人群，一方面由于 HIT 抗体形成，易发生血栓栓 塞事件，另一方面由于血小板显著减少导致患者出血风险增大，因此，该患者发生 HIT 后， 临床药师将药学监护重点放在抗凝与预防出血上，既要防止血栓栓塞事件发生，又要降低患 者出血风险。在患者血小板一度降低至 24×109/L 时，临床药师特别提醒医生，由于血小板 输注可导致进一步形成 HIT 抗体，增加血栓风险[11]，因此在 HIT 的治疗中应避免输注血小板。 此外，临床药师注意及时与患者沟通，宣教 HIT 相关知识，消除患者紧张情绪，提醒其尽量 卧床，减少活动避免碰撞造成出血，如有皮肤瘀斑瘀点、鼻衄、牙龈出血、尿隐血、大便隐 血等出血症状时应及时告知医生，以便给予相应的处理措施。