免疫学发展简史

免疫学发展简史分三个时期：①经验免疫学时期（公元前400年～18世纪末）；②免疫学科建立时期（19世纪～1975年）；③现代免疫学时期（1975年至今）。

一、经验免疫学时期（公元前400年～18世纪末）（一）天花的危害天花是一种古老的、世界流行的烈性传染病，死亡率可高达25％～40％，我国民间早有“生了孩子算一半，得了天花才算全”的说法。

患天花痊愈后留下永久的疤痕，但可获得终身免疫。

16世纪由于西班牙殖民者侵略，将天花传播到美洲，墨西哥土著人从16世纪初（1518年）的2000～3000万人到16世纪末减少到100万人，阿茨特克帝国消亡。

16世纪中期之后向南进发，在美洲中部毁灭了玛雅和印加文明，随后又毁灭了秘鲁。

（二）人痘苗接种1．人痘苗接种实践：中医称天花为“痘疮”，据史书记载人痘苗接种预防天花的方法是在公元前约400年由我们中华民族的祖先建立的。

Zinsser微生物学（1988）：发明于中国2000多年之前。

明庆隆年间（1567～1572）；16～17世纪人痘苗接种预防天花已在全国普遍展开。

清康熙27年（1688）俄国曾派医生到北京学习种痘技术。

并经丝绸之路东传至朝鲜、日本和东南亚国家，西传至欧亚、北非及北美各国。

1700年传入英国/Momtagu夫人在英国积极推广人痘苗接种中起了重要的作用。

1721～1722年天花在英国爆发流行期间，英国皇家学会在国王的特许下，主持进行了用犯人和孤儿做人痘苗接种的试验，均获得了成功，试验者无一人死于天花。

在此基础上，1722年给英国威尔士王子的两个女儿（一个9岁，一个11岁）也进行了人痘苗接种，也都获得成功。

2．人痘苗接种意义：有三个方面：①能有效预防天花。

②在接种方法、痘苗的制备和保存建立了一整套完整的科学方法，为以后疫苗的发展提供了丰富的经验和借鉴。

清代吴谦所著的《医宗金鉴·幼科种痘心法要旨》（1742年）中介绍了四种接种法：痘衣法－痘浆法－旱苗法－水苗法。

并指出这些方法的优劣：“水苗为上，旱苗次之，痘衣多不应验，痘浆太涉残忍。

”对痘苗保存指出：“若遇热则气泄，日久则气薄，触污秽则气不清，藏不洁则气不正，此蓄苗之法。

”“须贮新磁瓶内，上以物密覆之，置之洁净之所，清凉之处。

”痘苗有“时苗”和“熟苗”之分，开始采用的痘痂叫时苗，经人体接种传代后制备的叫熟苗。

清代朱奕梁编著的《种痘心法》中写道：“其苗传种愈久，则药力之提拔愈清。

人工之选炼愈熟，火毒汰尽，精气独存，所以万全而无害也。

若‘时苗’能连种七次，精加选炼，则为‘熟苗’，不可不知。

”③“以毒攻毒”的思想对防治疾病意义深远。

首届诺贝尔医学奖获得者贝林（Emil von Behring）深受“以毒攻毒”这种观念的影响，开创了抗毒素免疫治疗的方法。

他说：“中国人远在两千年前即知‘以毒攻毒’的医理，这是合乎现代科学的一句古训！”（三）牛痘苗接种英国乡村医生琴纳（Edward Jenner）1798发明牛痘苗接种，1804年传入中国。

牛痘接种预防天花既安全又有效，是一划时代的发明。

他于1796年9月17日给一个8岁男孩的右臂划痕接种了牛痘，两天后男孩感到有些不适，可是很快就好了。

6周后再接种天花患者的痘浆，未发生天花。

以后又继续试验，证实了牛痘苗接种预防天花的作用。

于1798年公布了他的研究论文。

1979年10月26日世界卫生组织（WTO）宣布“天花已在全世界被消灭”，牛痘接种预防天花起到了关键作用。

二、免疫学科建立时期（19世纪～1975年）这个时期免疫学的研究主要以实验研究为基础开展的，是免疫学系统形成，最终成为一门独立学科的阶段。

这个时期主要研究工作和成就有以下几个方面。

（一）抗传染免疫的研究1．病原菌的发现德国细菌学家郭霍(Robert Koch)于1881年发明了琼脂固体培养基，彻底解决了分离培养纯菌种的这一重大技术问题，使得19世纪末20世纪初成为细菌学研究的黄金时代，对人致病的绝大多数细菌被发现，为抗传染免疫的研究奠定了基础。

2．减毒疫苗的研究法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）应用不同的方法制成了多种减毒活疫苗，用于动物和人传染病的预防，为疫苗的发展起到了承前启后的作用：应用陈旧培养物制成了鸡霍乱减毒活疫苗（1880）；通过高温（41℃～43℃）培养制备出了炭疽减毒活疫苗（1881）；经兔脑内连续传代制成了狂犬病减毒活疫苗(1884)。

3．抗毒素的发现和应用德国学者贝林（Emil van Behring）和日本学者北里（Shibasaburo Kitasato）于1890年发现了白喉和破伤风抗毒素。

动物实验中发现转输抗毒素血清能保护其它动物免除相应毒素的致病作用。

1891年贝林在德国柏林医院用白喉抗毒素成功的治愈了一名患白喉的小女孩，开创了人工被动免疫疗法。

4．血清学的建立1896年奥地利学者格鲁伯(Max Gruber)和英国学者道汉姆(Herbert Edward Durham)建立了凝集反应；1897年奥地利学者克罗斯(Rudolf Kraus)建立了沉淀反应；1898年比利时学者博德特（Jules Bordet）建立了补体结合试验；这些试验随之在临床传染病诊断及检验中得到应用。

（二）抗原、抗体及其相互作用的研究1．抗原、抗体的发现19世纪80年代发现许多细菌及蛋白质注射动物后，在动物的血清和体液中出现有针对这些物质的反应物，从而将这些反应物称为“抗体”，将注射物称为“抗原”，并发现它们之间的反应具有特异性。

2．抗原结构及其特异性的研究奥地利科学家兰兹泰纳（Karl Landsteiner）从1914年开始用半抗原（芳香族有机分子）-载体研究了抗原的特异性。

他于1900年发现了人类ABO血型。

3．抗体结构及其功能的研究从1907年之后，许多研究人员已开始发现抗体的活性与血清球蛋白有关。

1939年Tiselius和Kabat将经抗原沉淀去除抗体前后的动物免疫血清，及沉淀分离出来的抗体经电泳鉴定，确定抗体属于γ-球蛋白。

此后，有人进一步证明抗体主要存在于γ-球蛋白。

1959年英国的Porter用木瓜蛋白酶水解法获得了具有抗体活性的片段和可结晶的片段；1961年美国的Edelman用化学还原法证明抗体是由四条肽链经二硫键连接组成的，其中两条链长两条链短。

1962年Porter提出了抗体分子（IgG）结构模式图。

1964年WTO专门委员会将抗体命名为Ig(immunoglobulin)。

从20世纪60年代后半期到70年代前半期对Ig分子进行了氨基酸序列分析，揭示出Ig分子肽链存在有可变区、超变区和稳定区，提出了同源功能区的概念。

这些研究从分子水平阐明了抗体的结构与功能之间的关系。

此外，Marrack（1934，1938）在假设抗原是多价和抗体至少两价的基础上，提出了“格子”（lattice）学说，合理地解释了体外抗原抗体反应作用机制及反应现象。

（三）对免疫应答复杂性的认识1．超敏反应Jenner（1798）发现第二次接种牛痘苗的人，在接种的皮肤部位可出现超敏反应现象。

1890年Koch在结核杆菌感染的豚鼠的研究中发现了迟发型超敏反应现象，并以他的名字命名为Koch现象。

1902年由Richet和Portier用海葵浸液给狗静脉注射，对速发型超敏反应现象作了详细的研究。

当相隔数周第二次注射相同剂量的海葵浸液后，狗出现了急性休克死亡现象，称之为无保护作用（anaphylaxis）。

Otto（1907）证实将速发型超敏反应动物的血清给正常动物注射，能转移超敏反应性。

1921年Prausnitz和Küstner将引起速发型超敏反应的抗体称为反应素（reagin）。

Zinsser(1925)首先提出了速发型和迟发型超敏反应的两型概念。

Chase和Landsteiner（1942）对Koch现象进行了深入研究，用致敏豚鼠血清给正常动物注射之后做结核菌素试验，没有出现反应，当转输淋巴细胞后，结核菌素反应出现阳性。

由此证实了两型的区别，逐步形成了现代细胞免疫的概念。

1958年Medawar证实移植排斥反应的机制与迟发型超敏反应类似。

1963年Gell和Coombs根据反应机制及临床表现提出了超敏反应的四型分型方法。

1966年石板（Ishizaka）首先从豚草超敏患者血清中分离出了IgE，从而揭示了反应素的本质。

2．自身免疫病Donath和Landsteiner（1904）首先从阵发性寒冷血红蛋白尿患者中发现了抗自身红细胞抗体。

Domeshek（1938）再次发现自身溶血性贫血时提出自身免疫现象可能极为普遍。

自Coons（1942）建立荧光抗体检测技术后，自身抗体可引起人类疾病被逐渐认识。

3．免疫耐受1945年Owen发现天然免疫耐受现象：一对异卵双生小牛的体内存在有两种不同血型的红细胞，互不排斥。

这是一个十分重要的发现，向人们提出了在胚胎期接受异体抗原为什么不发生免疫应答而产生免疫耐受这样一个在免疫学上十分重大的问题。

针对这一现象，澳大利亚学者Burnet和Finner（1949）从生物学角度推测，自身识别并不是遗传决定的，而是在动物体胚胎阶段由免疫系统学会的。

在免疫系统成熟之前接受外来抗原刺激将会导致成年机体出现免疫耐受。

根据这一假说，英国学者Medawar及其同事（1953）将同种异型脾细胞注入小鼠胚胎，待其出生长大之后接受供体品系小鼠的移植皮肤，不发生排斥，从而证实了的Burnet推测。

自此，免疫学的研究方向开始发生根本转变，人们开始注意研究免疫生物学问题了，标志着免疫学的发展开始走向成熟阶段。

（四）免疫学理论的成熟1．体液和细胞免疫学派的统一俄国的动物学家Metchnikoff（1884）在发现和研究白细胞吞噬现象的基础上，提出了以吞噬细胞为中心的细胞免疫学说。

19世纪80年代抗体、补体和抗毒素的发现，以德国学者Ehrlich 为代表提出了体液免疫学说。

1903年Wright和Douglas发现补体能促进白细胞的吞噬作用。

Neufeld和Rimpau（1904，1905）证明抗体也能增强白细胞的吞噬作用。

Lurie（1942）证明来自免疫动物的巨噬细胞，在无抗体存在的情况下，吞噬和杀灭结核杆菌的能力高于正常巨噬细胞。

2．抗体产生理论的成熟Ehrlich首先（1898，1900）提出了抗体产生的侧链（side-chain）学说。

他也是受体学说的首创者。

1930年生物化学家Haurowitz等提出了模板学说或指令学说，认为细胞以抗原为模板产生相应抗体。

1955年丹麦科学家Jerne提出了自然选择（natural selsction）学说。

认为动物体有预先存在着少量具有各种特异性的抗体，抗原进入机体选择相应的抗体结合，形成复合物，再转移到抗体形成细胞上刺激产生特异性抗体。