缺血性脑损伤的脑保护性

（五）炎性介质与脑缺血损伤
• 脑缺血时，局部血管内皮细胞和白细胞 （中性粒）被病变组织产生的可扩散性炎性介 质激活，细胞间粘附分子(ICAMs) 释放增加， 细胞粘附性加强; 加之缺血区灌注明显下降， 白细胞牢固粘附于血管内皮细胞表面引起机械 性阻塞；活化的白细胞可释放自由基和蛋白水 解酶损伤血管，导致其通透性增加； 进入脑 组织的白细胞释放的毒性物质直接损伤神经元 和胶质细胞；白细胞释放的炎性介质和细胞因 子又进一步加重炎性反应。
缺血性脑损伤的脑保护性 治疗
山东省立医院老年神经科 吉中国
一 脑缺血损伤的机制
• 与其他组织细胞相比，钙在神经细胞损害中 具有特别重要的意义。20世纪70年代末期，有作 者认为，钙越载是导致中毒性细胞死亡的最后共 同通路。在生理状态下，钙离子作为细胞内信使 参与了所有外来信号调控细胞功能的信号转导过 程，也是细胞内代谢活动的重要因素，细胞内 Ca+作为第二信使，可将神经元的电活动转变为 生化过程。许多蛋白质的生物学活性依赖于Ca+， 被Ca+激活而起作用，这些蛋白质控制广泛的生 理功能，所以，胞内钙稳态的维持对生命活动至 关重要。
（三）神经保护剂
• 5 自由基清除剂 • 缺血缺氧导致脑组织发生一系列过氧化反应， 其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要 因素。应用抗氧化剂BN80933取得了良Fra Baidu bibliotek的实验 结果。BN 80933是一种双重氧化抑制剂，可有 效地抑制NOS和脂质过氧化。另外，超氧化物歧 化酶（SOD）、维生素E、维生素C、谷胱甘肽、 甘露醇等都有抗自由基作用。
（一） 钙超载与脑缺血损伤
• 正常情况下脑血流量为50ml/l00g/分，当下 降至30ml/l00g/分以下时，病人出现症状；当下 降至20ml/l00g/分以下时，神经元电活动衰竭 （电衰竭），传导功能丧失；当下降至 l5ml/100g/分以下时，神经细胞膜离子泵衰竭 （膜衰竭），细胞进入不可逆损害；当下降至 l0ml/l00g/分以下时，细胞膜去极化，钙离子内流， 细胞最终进入死亡。
• 在动物试验中，已发现针对上述诸多环节的 神经保护剂具有良好的脑保护作用。目前认为神 经保护药物主要通过以下途径发挥作用：阻止钙 内流；调节兴奋性氨基酸的兴奋毒性；调节微血 管炎症反应等。目前评价最多的神经保护药物是 电压和受体介导的钙通道拮抗剂和直接抑制氧自 由基介导细胞损伤的抗氧化剂，保护缺血性脑组 织的措施包括兴奋性氨基酸的突触前调节，钠通 道拮抗剂，腺苷酸增强剂、多肽生长因子和阻断 细胞凋亡的介质。
（三）神经保护剂
• （2）Lifarizme是一种亲脂性碱性化 合物，具有拮抗钠和钙通道的双重特性， 能减小全脑和局部卒中模型的梗塞面积， 因女性患者血压下降，使病情加重，最近 已中止对该药的研究。
（三）神经保护剂
• 4 GABA受体激动剂 • GABA是脑内主要抑制性神经递质， 与主要的兴奋性递质谷氨酸相对抗，脑缺 血时从突触前末端释放。
（三）神经保护剂
• 3 谷氨酸释放抑制剂 • 此类药物主要作用机制为抑制突触前 谷氨酸合成及释放。动物实验已证实，阻 止谷氨酸释放或阻断其受体作用具有神经 保护作用。过去由于这类药物具有难以耐 受的副作用，限制了其在临床的推广。
（三）神经保护剂
• （1）Lubeluzole，是二氟苯噻唑的 S-异构体，一种新的安全有效的谷氨酸释 放抑制剂，可使梗塞的周围神经元兴奋性 正常化，阻断梗塞灶周围细胞外谷氨酸浓 度升高，下调NO合成酶，阻断谷氨酸激活 的NO通过。最近在北美通过临床验证，但 在欧洲和澳大利亚并没有取得预期疗效。
（三）兴奋性神经介质与脑缺血损 伤
• 谷氨酸是哺乳类动物的中枢神经系 统的主要兴奋性神经介质, 谷氨酸产生过 多所致的兴奋毒性神经元死亡, 是急性脑 梗塞的重要特性, 同时N—甲基—D—天 门东氨酸（NMDA）受体的过渡激活在 脑缺血损害发生的机理中起着重要的作 用。
（四）自由基与脑缺血损伤
• 自由基或过氧化损伤可能是脑卒中 或其它神经疾病产生脑损伤的重要机理 之一, 由于自由基极不稳定，类别很多， 定量和定性研究都有较大难度，但氧自 由基的损害作用已得到证实。对NO和 NO合酶（NOS）的认识正逐步深入， NO作为正常神经递质有着不可替代的生 理作用，但在病理状态下又直接和加重 对神经细胞的损伤。
（一）神经保护药物的作用机制
•
急性缺血导致细胞能量代谢异常，并导致一 系列缺血瀑布反应。在脑组织缺血后的极早期， 局部神经元蛋白合成停止，膜离子转运停止，神 经元发生去极化，钙离子内流导致兴奋性氨基 酸——谷氨酸大量释放，而后者由于加剧钙离子 内流和神经元去极化而进一步加重细胞损害，大 量钙离子通过A/AMPA受体、代谢性谷氨酸受体 和电压依赖性钙通道大量进入细胞内，激活蛋白 酶、脂酶、各种激酶、核酸酶和一氧化氮（NO） 合成酶，导致细胞自身稳定功能失调，细胞骨架、 线粒体和细胞膜破坏；
（三）神经保护剂
• 6 白细胞粘附抑制剂 • 脑损伤时，细胞间粘附分子-1 （ICAM-1）促进白细胞聚集，引起一系列 炎性介质的释放，包括补体C5a、白细胞介 素-1、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子α等。 动物模型证实，抗ICAM-1的抗体能减轻脑 缺血再灌注的神经元损伤。
（三）神经保护剂
• 7 神经节苷脂类药物 • 目前研究较为成熟的有神经节苷脂（GM1），其可稳定生物膜上酶的活性，保护线粒体， 同时又具有拮抗兴奋性神经毒作用和加强神经生 长因子作用。 • 外源性GM-1通过血脑屏障入神经元膜，可 稳定膜上各种酶活性，保护线粒体，加强神经生 长因子（NGF）促生长作用，GM-1还拮抗兴奋 性氨基酸的神经毒性作用，但不影响其正常生理 反应。临床证明改善脑梗死患者神经功能障碍。
（三）神经保护剂
• 受体介导钙通道（RMCC）拮抗剂 • 受体介导钙通道中最具代表是N-甲基-D-门 冬氨酸（NMDA）通道，与此相关的拮抗剂又可 分为以下两类：胞外过量的谷氨酸通过刺激几种 类型受体兴奋突触后神经元，使钙离子内流，后 者又可激活酶类，最终损害细胞。阻断NMDA受 体可降低钙离子内流，从而保护神经元。这些拮 抗剂包括cerestat、selfotel、eliprodil等。分为 非竞争性谷氨酸受体拮抗剂和 竞争性谷氨酸受体 拮抗剂 ，均在临床试验阶段。
（六）“操作级联反应”的概念
• 炎症在神经细胞损伤中的作用也得到 人们的重视，其通常由级联反应产生的大 量细胞成分、自由基、炎性介质诱发开始， 这些物质又可诱导白细胞和内皮细胞粘附 分子表达。白细胞从血中到脑实质激活小 胶质细胞，后者分泌多种细胞因子，如IL1、 IL8、NTF等，对神经元产生直接损害。
（三）神经保护剂
• 1 钙通道阻滞剂（CCB） • 细胞外钙离子主要通过电压敏感钙通道 （VSCC）、受体介导钙通道（RMCC）和非选 择型阳离子通道进入细胞。由于钙离子在细胞生 理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂，如尼莫 地平、尼卡地平、氟桂嗪等已广泛用于临床治疗， 并取得了令人鼓舞的疗效，国内外每年都有大量 相关报道。
（三）神经保护剂
• 尼莫地平是被研究最多的CCB，是临床最广 泛应用的神经保护剂。以往认为能减轻缺血性脑 损伤，对神经元有直接保护作用。许多研究表明， 它是一个有希望的治疗急性缺血性卒中的药物， 能降低病死率，改善脑功能。 • 主要的药理作用是 （1）能增加正常和脑缺 血动物局部脑血流，无盗血现象，一般伴有不同 程度的血压下降；（2）对全脑和局灶性缺血后神 经元有防止其凋亡的保护作用。但近年来，国外 大规模临床实验研究并未显示尼莫地平的有效性。
（三）神经保护剂
• 8 神经营养因子 • 脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达， 产生的神经营养因子（NTF）、神经生长因子 （NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱 性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生 长因子（IGF）、转化生长因子（TGF）等都对 神经元起保护和营养作用。外源性神经营养因子 类药物在细胞培养中效果明显，在动物模型和临 床上效果不佳，可能与局部药物浓度及其他因素 有关。
（六）“操作级联反应”的概念
• 近年来，人们已逐步从基因分子水平 来观察和认识脑损伤，特别是对脑缺血损 伤机制的认识，提出了“操作级联反应” 的概念。与以往不同，此概念包括兴奋性 神经毒作用、梗死周围去极化、炎症和程 序性细胞死亡（PCO）等机制。它们由缺 血缺氧引起，发生在不同的时间点上，彼 此重叠且相互联系。
（六）“操作级联反应”的概念
• 级联反应以兴奋性毒性开始，主要部 位在梗死中心区。由于能量缺乏，兴奋性 氨基酸从胞内溢出，胞外浓度异常增加激 活了突触后神经元受体，从面引发钙离子 内流增加等系列反应。在损伤中心区，极 联反应连续进行，神经细胞的损伤不可逆 转。
（六）“操作级联反应”的概念
• 然而，半暗区的情况是可逆的；随着损伤继续发展， 梗死中心区可进一步扩展到半暗区，有效的治疗可打断级 联反应，保护神经细胞，缩小损伤的范围。一般认为，半 暗区的神经元功能障碍但结构完好，其功能与代谢状况和 局部血流量有关。实验证实，梗死中心区和半暗区释放的 兴奋性氨基酸、使梗死周围去极化波增强，使损伤由中心 区发展到半暗区。及早应用NMDA受体拮抗剂可有效地抑 制梗死周围去极化，逆转半暗区蛋白质合成的抑制，缩小 梗死体积。
（一）神经保护药物的作用机制
• 随后，自由基的形成和NO合成加剧了 神经元的损害，此外再灌注伴随的炎症反 应，白细胞粘附和浸入、细胞因子作用等 将进一步加强缺血的破坏作用，加剧微循 环障碍。最后，由于激活细胞凋亡基因导 致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最 终与坏死融合。
（一）神经保护药物的作用机制
（三）神经保护剂
• 2 钙通道调节剂 • Elipxodil与谷氨酸受体复合物相关位点结合 而起作用，能减少卒中模型的梗死面积。一个大 样本的III期实验因和安慰剂无统计学差异而终止。 另外，同类药物，如GVI50526A，ACEA1021， ACPC动物实验均显示神经保护作用，目前正在 进行临床I期实验。
（六）“操作级联反应”的概念
• 目前认为，凋亡的发生与氧化应激有 关，细胞内过高的氧自由基通过细胞内信 号转导引发凋亡；但必须指出，氧自由基 并非总对神经细胞生存不利，一方面氧自 由基水平过高导致神经细胞损害，另一方 面，缺乏足够的应激将引起细胞内其他成 分作用增强，也对细胞生存不利。
（六）“操作级联反应”的概念
• 也有学者认为，钙平衡失调与凋亡有 关，大量钙离子内流诱导神经元坏死，少 量钙离子内流引起神经元凋亡；即梗死中 心区为坏死，半暗区为凋亡。但脑损害时 神经元损害更确切的机制尚需进一步研究 阐明。
二 脑缺血的保护性治疗
• 急性缺血性卒中的神经保护剂治疗已成为脑 卒中治疗的研究热点，许多神经保护剂目前正在 临床开发试验中，其作用机制在于通过阻断由缺 血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局 限缺血所引起的脑损害，减少脑组织死亡和促进 功能恢复。由于神经保护剂可减少脑梗死面积， 不引发出血，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症， 用前无需进行详细的病因鉴别诊断，使得早期治 疗成为可能，因而神经保护剂的治疗效果和前景， 是令人鼓舞的。
（二）理想的神经保护剂应具备的 特点：
• 1. 降低各类缺血性卒中病人的死亡率，改 善病人神经功能缺损和预后。 2. 具有良好的利/弊比，尤其应避免心血管、 血液和中枢神经系统方面的副作用。 3. 应避免对脑血管扩张，促进脑代谢和对 脑功能有害的作用。 4. 不应具有抗凝作用 5. 使用方便，口服生物利用度高。
（二）内啡肽与脑缺血损伤
• 70年代已证实中枢神经系统存在阿片受 体，也就是说必然有相应的内源性产物，其中 作用最强的为β-内啡肽。现在人们已注意到， 内阿片肽不仅对痛觉、感知、镇痛、运动和情 感有调节作用，在急性脑缺血病人的血浆和脑 脊液内啡肽释放明显增加，其含量与病灶大小 有关。缺血后内啡肽异常增高，且在病理生理 过程中起重要作用，
（一） 钙超载与脑缺血损伤
• 细胞损伤时，钙超载、膜结构破坏、能量代 谢障碍与自由基的产生和伤害等互相影响，恶性 循环直接的后果是钙依赖性酶，如蛋白酶、磷脂 酶、氧化酶、蛋白激酶C、ATP酶等的激活，导 致所有损伤的进一步加剧。胞内钙对神经元生长、 退变及再生过程具有调节作用，也是兴奋性氨基 酸神经毒作用的介导者而缺血、缺氧时，细胞内 游离Ca+浓度变化起着重要作用；