干细胞研究方向的演变

干细胞研究方向的演变

发表时间：2011-12-20T10:19:29.063Z 来源：《中外健康文摘》2011年第36期供稿作者：张金梅陈静高逢喜[导读] 在病理情况下的细胞组织发生的结构功能的变化就是转分化现象。

张金梅陈静高逢喜（华中科技大学同济医学院附属荆州医院药剂科 434020）【中图分类号】R329.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）36-0010-02 【摘要】干细胞是能自我更新和有分化潜能的细胞，其可塑性在再生医学上具有极大的应用价值。本文列举了干细胞研究历史上的几次重大策略上的变化，先后大致经历了胚胎干细胞、诱导多功能干细胞和直接转分化三个阶段，为干细胞领域的研究发展提供一点线索。【关键词】干细胞胚胎干细胞 iPS 直接转分化【Abstract】 Stem cell which plasticity has great applications significance in regenerative medicine is peculiar by its self-renewal and differentiation potential. This paper demonstrates three development periods of stem cell research in history,including embryonic stem cells、iPS and direct conversion and throws light on field of stem cell research. 【Key words】stem cell ESC iPS direct conversion

当人类在癌症面前束手无策时，干细胞无疑成了最后一根救命稻草，使人欣喜。干细胞分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。全能干细胞一般指胚胎干细胞（embryonic stem cells,ESC）,来源于胚胎，有自我更新、无限分化的潜能，即可发育成各种细胞和组织[1,2]。多能干细胞是指具有多向分化潜能的细胞，能发育成多种组织和器官。单能干细胞只能分化发育成特定的一种体细胞。

1 ESC 阶段

在漫长的发展史上，一直是以胚胎干细胞为研究对象，尽管其合法性曾倍备受争议，屡遭禁止。因此很容易想当然地认为胚胎干细胞就是干细胞的代名词，尽管其间各种成体干细胞被不断发现，对其功能的认识也在更新。 ESC是万能的，能实现人类返老还童的梦想，具有极其广阔的应用前景。在医学上可由于器官移植，组织替换和细胞治疗；在药学上可用于新药筛选、药理、毒理实验等，在动物和人体实验前的细胞系实验，实验成功方可用于后续实验，最大限度地减少对动物的伤害，也降低成本，实在是一件功德无量的事情；在基础研究上有助于了解早期胚胎发育的细节，揭示动物发育的机制。

然而，姑且摒弃伦理法律问题不谈，要想获得足够的ESC用于治疗，也是一个难题，这成了限制ESC应用于临床的一个瓶颈。

2 iPS细胞

克隆羊多莉的问世使全世界震惊，美国总统为之动容，就是采用细胞融合的方法，将乳腺细胞与无核的卵细胞在电脉冲的作用下融合生成新的全能型细胞，进而发育成胚胎。这说明了体细胞也具备在一定条件下转变为全能型细胞的潜能。

但彻底打破这个传统的是2007年，美日科学家首次以成体干细胞为研究材料，成功地将皮肤干细胞改造成了全能的干细胞，这种干细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，体外培养可分化成各种组织和器官，被称之为诱导多功能干细胞（induced Pluripotent Stem cell ，iPS cell）[3,4]。这种干细胞的最大优点就是不涉及到生殖细胞和胚胎，未触及法律禁区和伦理道德，人们易于接受，也因此备受科学家的青睐。至此，干细胞领域的发展开始突飞猛进，近几年来取得了多项研究成果，人和鼠的皮肤细胞诱导产生的iPS细胞相继被培养成血细胞和心肌细胞。

为了获得神奇的iPS 细胞，人们尝试各种途径——细胞融合、共孵育、引入特定基因等诱导体细胞重新编程，使其恢复到原始状态[5-7]。细胞重编程的机制是细胞在特殊环境中，通过DNA甲基化、组蛋白乙酰化等表观遗传修饰，使细胞内染色质重塑到为未分化状态[8,9]。然而，这种细胞毕竟与ESC有所不同，其细微区别还有待进一步探索，已有证据表明二者在表观遗传学上有很大差异。

对于iPS 细胞的研究，目前存在的问题主要是:1诱导效率低下，费时费力。科学家采用纳米材料或三维立体支架培养，模拟体内细胞的生长条件，以提高干细胞的诱导率，有了许多重要的发现，但又可能会导致某些异常的发生。2实验过程中要用病毒做载体,如此获得的iPS细胞若用之于临床，恐怕存在安全隐患。3引起免疫排斥反应。

3 直接转分化

直接转分化即横向分化，是细胞在新的环境中，发育成形态和功能完全不同的细胞。直接转分化不需要回复到全能干细胞状态，将已部分分化的成体干细胞直接转变成其它的细胞。直接转分化理论上更简单，省略了复杂的中间阶段，即不必先去分化到原始起点，也规避了回复到iPS细胞过程中可能带来的成瘤性等风险，是干细胞研究策略上的重大变革。

在病理情况下的细胞组织发生的结构功能的变化就是转分化现象。在特定培养环境中，造血干细胞也可分化为肌细胞和骨细胞等。近年来出现了仅用几个基因就使皮肤细胞变成神经细胞和血细胞的奇迹。颇具挑战性和鼓舞人心的是跨谱系转分化，2011年已在线虫上取得成功，能将肠细胞转变成神经细胞。

直接转分化是基于细胞的可塑性，改变细胞生存的微环境，跨越表观遗传的障碍，使其分化为另一种细胞[10,11]。若一切操作皆能在体内进行，则将迎来再生医学的鼎盛时期。由于各种成体干细胞都有其不同的分化程度，又处于不同的生存环境中。研究找出人体内各种干细胞的特点，分析其所处的环境，因地制宜，具体情况具体分析，采用不同的诱导方法或人造微环境，使干细胞朝着既定的方向分化，产生需要的细胞、组织或器官，达到细胞治疗的目的。

干细胞的研究方向从专注于ESC、iPS到直接转分化，思路更清晰、明朗，操作上也更简单、实用。越过了重重障碍，有政策上的、理论上的，也有思路上的，干细胞的研究领域将会迅猛发展，期望在最短的时间内能造福全人类。

参考文献

[1]Ying,Q.L.et al.2008.The ground state of embryonic stem cell self-renewal.Nature 453,519–523.

[2]Efroni S,Duttagupta R,Cheng J,Dehghani H, Hoeppner DJ,Dash C,David P.Bazett-Jones DP,Grice SL,McKay RDG,Buetow KH.2008.Global transcription in pluripotent embryonic stem cells.Cell Stem Cell 2:437 447.

[3]Fujita J,Crane AM,Souza MK,Dejosez M, Kyba M,Flavell RA,Thomson JA,Zwaka TP. 2008.Caspase activity mediates the differentiation of embryonic stem Cells.Cell Stem Cell 2:595–601.