头孢菌素类抗生素研究进展

头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸（6-APA），这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶，这是头孢菌素的一大特点。

根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代[1]。

第一代头孢菌素[2,3]较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。

对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。

以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。

它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。

由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。

它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。

对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。

对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。

对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。

代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻(cefalotin)、头孢拉定(cefradine）。

第二代头孢菌素[2,3]除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外，由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定，抗菌谱也较第一代广，所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。

对革兰氏阳性细菌，除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。

它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗菌作用较差。

对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。

对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性，与第一代头孢菌素相近。

代表药物有头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)、氯碳头孢(loracabef)。

第三代头孢菌[4]素对多种β-内酰胺酶稳定，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性。

与第一、二代相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强。

特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。

有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。

它们除对痢疾杆菌、沙门氏杆菌有高度抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、产气杆菌等均有显著的抗菌作用。

其抗菌活性均优于第一、二代头孢菌素。

它们对塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。

第三代头孢菌素对产酶和不产酶金葡菌一般是敏感或中敏。

对金葡菌的抗菌活性虽不及第一、二代头孢菌素为强，但仍属有效范围。

它们对粪链球菌抗菌活性亦差。

对脑膜炎球菌显示了极为突出的抗菌活性。

目前常用品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等[5]。

第四代头孢菌素[6]于上世纪80年代中后期及90年代初被开发，主要特点：对各种β-内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。

它们对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酞胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。

目前临床上应用的品种有：头孢匹罗(cefpirom)、头孢吡肟[7](cefepime)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢噻(cefoselis)、ceftaroline[8]等。

二、头孢菌素的研究近况目前，头孢菌素类药物的研究与开发大多集中在母核7-ACA 的7 位氨基和3 位侧链改造上，以期寻找到抗菌谱更广、作用更强的新化合物。

比如，用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团替代7-ACA 的7 位氨基，在3 位侧链引入不同基团等[9,10]。

Gerd 等[11]报道，在7-ACA的3 位侧链上引入亚胺基取代基的头孢菌素类化合物可在保持对其它细菌敏感的同时，增强抗绿脓杆菌的活性：Tomasz 等[12] 报道，3 位硫直接连有取代五元芳杂环、7位氨基被氯代氨噻肟基替代的头孢菌素类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有一定作用。

由于β- 内酰胺类药物对PBP 2a 的亲和力弱，多年来人们一直认为，所有β- 内酰胺类药物对临床分离的MRSA 都无效。

然而，在ICAAC 会议上介绍的不少头孢菌素类药物因对PBP 2a 具有较高的亲和力，在MICS ≤ 4 μg/mL 就表现出对MRSA 的活性。

最早获得的具有抗MRSA 活性的头孢菌素类药物包括TOC-39、BMS-247243 以及美国Microcide 公司合成的系列化合物如MC-02306 和RWJ-442831 等。

另外，碳头孢烯类药物除显示出相似的抗MRSA 活性外，同时对典型呼吸道病原体也具有活性。

ceftbiprole medocaril 和ceftaroline fosamil 是两个具有抗MRSA 活性的新型头孢菌素类药物。

体内、外研究表明，这两个药物对G+、G- 菌及MRSA 均具有较好的活性，现已在部分国家上市销售。

目前有不少学者将这两个药物描述为第五代头孢菌素类药物。

ceftbiprole medocaril 是由瑞士Basilea 制药公司开发的新型注射用头孢菌素类药物，通过与PBP 2a 和PBP2x 结合而起杀菌作用。

ceftbiprole medocaril 抗菌谱广，对G+ 及G- 菌均有抗菌作用，对MRSA 具杀菌活性，并能耐受多种β- 内酰胺酶，极少引起菌株耐药。

体内试验显示，ceftbiprole medocaril 给药后在血浆中很快裂解转化为ceftbiprole。

ceftbiprole medocaril 在动物感染模型中表现出强效治疗作用，Ⅱ期临床试验显示治疗复杂性皮肤及皮肤组织感染（cSSSI）安全、有效。

Ⅲ期临床试验表明，ceftbiprole medocaril 治疗cSSSI 的疗效不劣于万古霉素；治疗社区获得性肺炎的疗效不劣于对照组（头孢曲松加或不加利奈唑胺），两组的临床治愈率分别是87% 和88% ；治疗医院获得性肺炎的疗效不低于头孢他啶加利奈唑胺，两组的临床治愈率分别为77% 和76%[7]。

ceftbiprole medocaril 具有良好的安全性，Ⅲ期临床试验中的最常见不良反应为恶心、味觉障碍、呕吐和头痛。

在治疗cSSSI 的Ⅲ期临床试验中，其不良反应的发生率与万古霉素相似[13,14]。

ceftobiprole medocaril 已于2008 年在加拿大和瑞士先后获得批准，商品名为Zeftera，用于包括MRSA 等引起的cSSSI 和糖尿病足感染。

ceftobiprolemedocaril 也在等待美国FDA 的最终审批结果。

ceftaroline fosamil 是由美国Forest Laboratories 公司开发的新型注射用头孢菌素类药物，也是通过与青霉素结合蛋白PBP 2a 的结合而起作用。

研究表明，该药对G+菌、包括常见耐药菌如MRSA 等具有优良的杀菌活性，对G- 菌的活性与其它头孢菌素类药物相似；体内符合两室药代动力学模型，并具有药动学参数可预测性强等特点[15]。

Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实，ceftaroline fosamil 治疗cSSSI 和社区获得性肺炎的疗效与金标准药物疗效相当，不良反应发生率较低，安全性与其它已上市头孢菌素类药物相似[16,17]。

该药已于2010 年10 月获得美国FDA 批准，商品名为Teflaro，用于MRSA 等引起的成人社区获得性肺炎和急性细菌性皮肤及皮肤组织感染。

需要指出的是，该药对ESBLs 和AmpC 酶不稳定，对一些肠杆菌的青霉素酶也敏感，但这些都可通过与克拉维酸或其它β- 内酰胺酶抑制剂联合使用得以解决[18,19]。

三、头孢菌素类抗菌药物研究成果1硫酸头孢匹罗硫酸头孢匹罗是一种最新型的头孢菌素类抗生素，该药由德国Hoechst(现称Aventis)最早研制成功，并于1992年首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Ceform。

头孢匹罗作为第四代头孢菌素，与以往的第三代头孢菌素相比，抗菌作用更强，抗菌谱更广，并且维持有效血药浓度的时间更长，是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。

2头孢喹诺头孢喹诺(又名头孢喹肟、头孢喹咪)，是德国H0echStRoussel、h动物保健品公司开发与研制的世界上第一个动物专用的第四代头孢菌素类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活性强，对临床分离的各种G+菌、G-菌的MIC50、MIC90值均较小，而且对绿脓杆菌有很强的抗菌活性；其动力学特点优良，吸收快，达峰时间短，生物利用度较高，可以在肺、乳腺等组织达到较高的组织浓度；头孢喹诺毒性低．在动物的可食性组织中残留较少；国外已广泛应用于猪、牛的呼吸系统感染及奶牛乳房炎的临床治疗。

因此，在我国兽医临床上具有广阔的应用前景。

3盐酸头孢吡肟头孢吡肟为最经典的头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特、高效、低毒，最重要的是对革兰氏阳性和阴性菌均具有良好的抑菌结果。

它具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染，皮肤组织感染，外科感染，脑膜炎，阑尾炎以及脓毒症等细菌的感染治疗[20]。

四、头孢菌素的应用与青霉素相似，早期认为唯一的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。

现已证明，β-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(β-内酰胺结合蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。

由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。

头孢菌素抗生素为广谱抗生素，抗菌谱较青霉素G广，对金葡菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。

临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。

头孢菌素一般不作首选药，因为对敏感细菌其抗菌活性常不及青霉素等。

对于耐青霉素的细菌，由于本类抗生素价格昂贵，常可采用红霉素或氯霉素等代替。

五、结束语近十年来,头孢菌素类抗生素的发展进入稳定时期,发展速度较前二十年减缓.面对临床上日益出现的细菌耐药性问题,药物工作者正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢类抗生素.探索抗菌机理不同的新的化学结构的抗菌药物是目前研究的热点之一,例如,将头孢菌素母核与喹诺酮类抗菌药物进行嫁接[21],以期发现新的抗生素.随着药物化学、生物学和药理学等相关学科的进一步发展,及人们对药物的化学结构、抗菌机理、耐药性和药毒性的深入认识,必将指导人们不断地研究开发头孢类抗生素新品种,以满足临床治疗的需要。