华法林应用

华法林的剂量范围

固定小剂量华法林(1mg/日)单用或者与 阿司匹林合用预防房颤发生脑卒中无效。 对于急性心肌梗死患者，如为外周动脉 或静脉血栓栓塞的高危病人，如前壁心 肌梗死、严重左室功能不全、充血性心 力衰竭、周围动脉或肺动脉血栓栓塞病 史、二维超声发现心室内附壁血栓和房 颤患者，建议采用华法林预防静脉血栓 栓塞，目标INR为2.5(2.0～3.0)。
接受华法林抗凝治疗的病人外科或其它介入 性手术时，如何停用华法林目前尚有疑问。多 数病人在术前4～5天停用华法林，以使手术时 INR降到正常(<1.2)。病人术前2～3天无抗凝 剂保护(华法林空白期)，口服维生素K1 2.5mg， 华法林空白期可减少到2天。
抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理
术前、术后华法林空白期内可给予肝素或低 分子量肝素治疗。瓣膜置换者使用低分子量肝 素的疗效不确切，美国FDA不建议瓣膜置换者 应用低分子量肝素预防血栓。根据血栓危险程 度可选用以下治疗疗法：
抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理
1、栓塞低危病人(如房颤)，可将华法林于术前 4～5天减量，使INR降到正常或接近正常(1.3～ 1.5)。术后重新使用维持剂量的华法林。必要 时可加用小剂量的肝素(5000U)或低分子量肝素 皮下注射。
抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理
2、栓塞中危病人。术前肝素的预防剂量为 5000U(或低分子量肝素3000U)每12小时皮下注 射。术后12小时联合应用预防剂量的肝素或低分 子量肝素和华法林4～5天，直到INR达到目标范 围。如病人术后出血危险性高，可在术后24小时 或更长时间给予肝素或低分子量肝素。
抗凝过度时如何处理
INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出 血危险性增加，>5时危险性急剧增加。以下三 种方法可降低INR：①停用华法林治疗；②使 用维生素K1；③输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩 物，这是降低INR起效最快的措施。目前尚无 比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根 据临床选择治疗方法。停用华法林INR可在几 天后降到正常。
抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理
3、栓塞高危病人。小剂量的肝素和低分子量肝 素对高危病人不能提供有效的保护，应给予肝 素15000U或低分子量肝素100U／kg每12小时 皮下注射。治疗可在家中或医院进行，术前24 小时停用。也可将病人收入院静注足量的肝素 (1300U／h)并于术前5小时停用，术前继续抗凝 治疗是错误的。术后12小时可联合应用预防剂 量的肝素或低分子量肝素和华法林，直到INR达 到目标范围。
2001年美国心胸内科医生协会公布了香豆 素类药物抗凝治疗时，因急性或潜在性出血降 低高INR的建议：①INR<5时，临床上无明显 出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量 或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR 达到目标范围；②INR在5～9之间，病人无出 血及高危出血倾向，可停用华法林1～2次， INR降到目标范围后从小量开始使用；
如何开始华法林抗凝治疗
因此，通常不使用负荷剂量的华法林。 根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后 2～6天出现抗凝疗效。不需要紧急抗凝(如 慢性房颤)时，治疗可在院外进行，剂量为 3～5mg／d。如需快速抗凝，可同时给予肝 素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。
如何开始华法林抗凝治疗
对华法林敏感的病人、老年人和出血高 危病人，起始剂量应<3～5mg／d 。以前应 用过华法林的患者，可以直接应用以前的剂 量。西方人维持量平均4～5mg／d，国人平 均剂量一般在2～4mg／d．
抗凝过度时如何处理
⑥出现威胁生命的出血，可用凝血酶原浓缩 物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1 10mg，必 要时重复使用。高剂量维生素K1能引起华法林抵 抗，因此重新使用华法林时，应同时给予肝素， 直到病人恢复对华法林的敏感性。需要注意的是， 任何逆转INR升高的措施都有可能导致血栓栓塞。
抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理
抗凝过度时如何处理
如果病人出血危险性高，可停用华法林一次 同时口服维生素K1(1～2．5mg)，不能口服者， 可静脉内注射0.5～1mg；③急诊手术和拔牙时 需要快速降低INR，可口服维生素K1 2～5mg， INR将在24小时内降低；④INR>9但临床上无 明显出血，可口服维生素K1 3～5mg，INR将 在24～48小时内降低，必要时可重复使用；
即使INR稳定的患者，测定间期最长也不应 超过4～6周。当患者的健康状况或饮食结构发 生变化或应用新的药物，尤其是不知道该药和 华法林的相互作用时，应加测INR。调整剂量 时需重新监测。如果多次监测INR结果稳定位 于目标范围之外应调整华法林剂量；当连续测 定结果间差异很大时，最好还是维持原剂量。
治疗期间如何监测
华法林简介


外源性凝血系统的启动是损伤释放的组 织因子(因子III)与 因子VII结合成复合物， 然后激活因子X，活化的因子X(因子Xa) 激活凝血酶原(因子II)变成凝血酶(因子 IIa)。 华法林主要影响外源性凝血系统，因此 口服华法林后主要通过监测凝血酶原时 间(PT)来反映抗凝的效果和调整剂量。
治疗期间如何监测



INR标准模型在1982年被采用， 计算公式为INR=(患者PT／正常人平均PT) ISI ISI为国际敏感指数，代表促凝血酶原激酶的 反应性。 目前INR标准已被广泛应用。INR监测中也存 在不少局限性，在华法林治疗的早期其可信 度较差。
治疗期间如何监测
2 、如何监测 华法林治疗的安全性、有效性取决于是否 将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限 时出血危险性急剧增加，INR低于2．0时栓塞 危险性增加。由于饮食、药物、酒精、顺应 性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出 现很大波动。
抗凝过度时如何处理
1～2.5mg维生素K1不但有效，而且不会矫 枉过正。如果没有维生素K1的片剂，也可以将 维生素K1的注射剂1mg或2mg用饮料稀释后口 服。口服维生素K1可在慢性不需要快速纠正抗 凝治疗时应用，如需紧急纠正，应缓慢静脉输 注维生素K1 5～10mg(不少于30分钟)。
抗凝过度时如何处理
华法林简介


负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其 中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶 对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对 抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵 抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的 VK1只和华法林不敏感的还原酶接触 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成， 限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成 新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已 经形成血栓的清除。
华法林的剂量范围


华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗比较窄。房 颤抗栓治疗研究发现，INR小于2.0，脑卒中明显 增加；如INR小于1.5，则华法林几乎无效。多数 情况下华法林不与其他抗栓药物合用，抗凝强度维 持目标INR于2.5(范围2.0～3.0)。如INR大于3.0， 出血事件增加，大于5.0出血事件急剧增加。 ACCP推荐非瓣膜病性房颤预防发生血栓栓塞，静 脉血栓栓塞的预防和治疗，生物瓣换瓣，主动脉机 械瓣换瓣，目标INR为2.5，范围2.0～3.0。对于二 尖瓣部位的机械瓣，ACCP推荐维持INR 2.5～3.5， 如合并房颤或者仍然发生血栓栓塞者，还要加用阿 司匹林。
INR波动大的患者最容易发生血栓栓塞或出血 并发症，应提醒这些患者注意饮食中维生素K的 摄入量保持稳定，按医嘱服药，并规律的监测 INR。华法林剂量的调整要根据INR偏离目标范 围的大小和患者以前对华法林剂量调整的反应。 多数情况下华法林增减的剂量在5％～20％，变 化过大，如超过原剂量的1／3，INR可能会矫枉 过正。
华法林简介
如何开始华法林抗凝治疗
华法林剂量分为起始量和维持量。对于一 个从来没有用过华法林的患者，达到稳定的国 际标准化比值(INR)个体差异很大。西方人起 始剂量一般为5mg，国人建议用3mg。华法林 服用后15～24小时，大多数患者的INR没有明 显变化，
如何开始华法林抗凝治疗



我们可以将华法林首剂应用后INR的改变作 为一个测试剂量，以便发现对华法林非常敏 感的患者。 不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C 活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致 血栓合并症 研究表明与初始剂量10mg相比，初始剂量 5mg的患者更容易在治疗3～5天后达到目标 INR，INR过高的情况很少发生。
抗凝过度时如何处理
静脉、皮下或口服维生素K1后INR将在24小 时内降到正常。高剂量的维生素K1（如10mg） 可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。 静脉输注维生素K1起效快，但可能发生过敏反 应。维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起 效延迟。与之相比口服给药具有方便、安全、 疗效确切的优点。
华法林的临床应用
华法林简介


华法林(warfarin)的化学 结构为3-(a-苯基丙酮)-4羟基香豆素，是消旋异 构体R和S的混合物，分 子式为C19H15NaO4。 结晶华法林钠为白色无 臭的结晶粉末，遇光变 色，易溶于水，溶于酒 精，微溶于氯仿和乙醚
华法林简介



肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才 能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、 分子氧和二氧化碳。 华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧 化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为 有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK 依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子 无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到 抗凝的目的 与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过 羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的 可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。
华法林的剂量范围

对于DVT的一级预防，固定小剂量的华法林 (1mg/日)对于中高危患者无效；低危患者如预防 留置导管血栓形成，固定小剂量华发林的效果有 争议或者不肯定。对于DVT的二级预防，近来有 研究显示，常规抗凝(INR2.0～3.0)6个月以后接 着使用较低剂量（目标INR 1.5～2.0）的华法林， 与安慰剂比较对于DVT的长期预防有效。但另外 一项研究显示，INR1.5～2.0对于DVT的二级预防 效果不如INR 2.0～3.0。
治疗期间如何监测
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3 、自我监测、自我管理 自我监测PT为简化病人在诊所和家中的抗凝治疗提供 了可能。自我监测仪测定凝血激酶介导的凝血时间并通 过微处理器转化为血浆PT当量，用PT或INR表示。至 2000年美国FDA批准了三种自我监测仪，每一种仪器都 各有其局限性。研究自我监测可靠性和准确性的两个小 型实验结果令人鼓舞。Beyth和Landefeld将新接受治疗 的325名老年人随机分为根据静脉血调整剂量的内科医 生传统治疗，和根据自我监测调整剂量的研究中心治疗， 6个月后传统治疗组出血率为12％，自我监测组为5.7％。
治疗期间如何监测
1、监侧指标 凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗最常用的监 测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子 (II、VII、X)的减少。由于用PT监测华法林治 疗非常不精确，这就促进了用国际标准化比 值（ international normalized ratio，INR） 替代PT进行监测。
治疗期间如何监测
华法林治疗开始阶段应每天监测INR，美国 病理学会推荐在开始应用华法林的第一周至少 要测定4次INR，直到获得一个稳定的剂量-反应 关系。INR稳定后监测次数可逐渐减少，每周 监测2～3次共1～2周，开始华法林治疗的6～ 12周出血并发症的发生率最高，最好每周测定 一次INR。
治疗期间如何监测
抗凝过度时如何处理
⑤有严重出血或华法林过量(INR>20)时，可 根据情况应用维生素K1 10 mg，新鲜血浆和凝 血酶原浓缩物缓慢静脉输注，大约需要800ml 新鲜冷冻血浆才能将INR降至治疗水平。由于 新鲜冷冻血浆的效果在24小时内基本消失，所 以必须继续严密监测INR，必要时还需要补充 新鲜血浆。每12小时可重复给予维生素K1；